樟柳碱衍生物.pdf

本发明涉及樟柳碱盐酸盐或其药物学上可接受的溶剂化物及其在制备治疗抑郁症药物中的应用。

权利要求书
1.  樟柳碱（Ⅰ）盐酸（Ⅱ）盐（Ⅲ）;


2.  权利要求1的化合物在制备治疗抑郁症药物中的应用。

说明书樟柳碱衍生物
发明领域
本发明涉及药物化学领域，具体而言，本发明涉樟柳碱的衍生物 及其制药应用。
背景技术
就目前而言，治疗抑郁症的药物虽然已有很多种，但已有的这些 药物易引起多而重的不良反应，已有的药物的治疗效果仍不够理想。 中国发明专利申请公布号为CN102813649A的专利文献中描述了一些 具有治疗抑郁症药物的活性化合物。
发明内容
本发明公开了某些新的化合物，这些化合物的制备方法，含有这 些化合物的药物组合物以及这些化合物和组合物的制药应用。
这些化合物显示了良好的水溶性稳定性与固体形式稳定性。这些 化合物的某些化合物显示特好的稳定性。这些化合物与相应的游离碱 相比较其在水中具有很高的溶解性。
这些化合物与相应的游离碱相比较因两者之间的协同增效而惊奇 地显示其活性更高。
这些化合物惊人与显著的稳定性、水溶性、生物活性为有效制剂 与大量使用提供了优势。
因此，本发明提供了一种式（Ⅲ）化合物：
｛（Ⅰ）H｝+Ⅱˉ;
其中Ⅰ的化学结构如下：

其中Ⅱ为盐酸；
和/或药物上可接受的溶剂化物，其中：
Ⅱˉ表示抗衡离子。
适宜的抗衡离子Ⅱˉ包括由药物上可接受的酸提供的离子。
优选的抗衡离子是盐酸根离子。
式（Ⅲ）化合物是盐。
适宜的药物上可接受的溶剂化物是水合物。
此外，本发明还提供了式（Ⅲ）和/或药物上可接受的溶剂化物的 制备方法。此方法包括将式（Ⅰ）化合物:

与上述定义的抗衡离子Ⅱˉ源反应，此后如果有需要，再制备其药物 上可接受的溶剂化物。
适宜的抗衡离子Ⅱˉ源是药物上可接受的无机酸。
优选的抗衡离子源是盐酸。
式（Ⅰ）化合物与抗衡离子Ⅱˉ源之间的反应通常是在常规成盐 条件下进行，例如，在溶剂中，通常为C1---C4链烷醇溶剂如乙醇， 在可提供生成所需适宜速率的任意温度下，通常在升高的温度例如溶 剂回流的温度下，较适宜地是以约等的摩尔量但优选用略过量的抗衡 离子Ⅱˉ源的情况下将式（Ⅰ）化合物与抗衡离子Ⅱˉ源混合然后结 晶出所需产物（Ⅲ）。
式（Ⅲ）化合物的药物上可接受的溶剂化物可用常规的化学方法 来制备。
式（Ⅰ）化合物可根据中国发明专利申请公布号为CN102813649A 的专利文献中描述的方法来制备。
适宜的抗衡离子源是公知的经商业途径可易获得。
本发明化合物的稳定性可用常规定量分析方法测定；例如固体化 合物的稳定性可用加速的稳定性试验来测定，例如差示扫描量热法 （DSC），热解重量分析法（TGA）与在升温中的等温线试验。此试验包 括常温贮藏试验。（其中在公知期间内在温度和湿度控制条件下贮藏 试验化合物）。试验化合物的定量分析是在贮藏期之前、贮藏期中或贮 藏期之后。相对于适宜的参考标准测定试验化合物的稳定性。
如上所述，本发明的化合物与相应的游离碱相比较其在水中具有 显著高的溶解性。这样测定本发明化合物在水溶液中的稳定性的常规 方法包括在已知的温度条件和已知的期间内测定由试验化合物的水溶 液中沉淀出母体游离碱的程度，我们发现式（Ⅲ）化合物显示出良好 的水溶液稳定性。特别是其中Ⅱˉ表示的盐酸根的式(Ⅲ)化合物在水 溶液中特别稳定。更惊奇的是其中Ⅱˉ表示的盐酸根的式(Ⅲ)化合物 在水溶液中异常的稳定。
所述试验化合物定量分析试验可以常规方法，通常用色谱法，例 如高压液相色谱法进行。
如上所述，本发明的化合物具有实用的治疗活性。
因此，本发明提供了用作治疗活性物质的式(Ⅲ)化合物和/或药物 上可接受的溶剂化物。
这样，本发明提供了用作治疗抑郁症药物的式(Ⅲ)化合物和/或药 物上可接受的溶剂化物。
式(Ⅲ)化合物和/或药物上可接受的溶剂化物可以其自身的形式 施用，优选的是也可以含有药物上可接受的载体的药物组合物的形式 施用。
因此，本发明还提供了一种含有式(Ⅲ)化合物和/或药物上可接受 的溶剂化物和药物上可接受的载体的药物组合物。
此处所用术语“药物上可接受的”包括对人和兽医两者使用的化 合物、组合物和组分，例如，术语“药物上可接受的盐”包括兽医上 可接受的盐。
适宜的药物组合物是单位剂型的组合物，例如口服液、片剂、胶 囊剂、注射液、喷雾剂。
最适宜的药物组合物是口服液、喷雾剂。
根据常规的药物上的惯例，载体可包括稀释剂、填充剂、崩解剂、 润湿剂、润滑剂、着色剂、调味剂或其它常规添加剂。
最适宜的组合物是配置成单位剂型。
通常，活性成分可以上述药物组合物形式施用。
本发明还提供了一种含有式(Ⅲ)化合物和/或药物上可接受的溶 剂化物在生产治疗抑郁症药物上的应用。
下面给出本发明的实施例用于进一步说明和更详细地描述本发 明。
实施例1
樟柳碱盐酸盐
将化合物樟柳碱0.32克（1mmol）和盐酸1ml溶于沸腾的乙醇10 毫升中。此热溶液经硅藻土过滤，然后在温和搅拌下缓慢冷却，在0 —5℃的温度环境中静置数小时，析出樟柳碱盐酸盐晶体，滤出樟柳碱 盐酸盐晶体，以冷乙醇洗涤并在50℃真空条件下干燥，得0.35克产 物。
实施例2
樟柳碱盐酸盐
将化合物樟柳碱盐酸盐0.32克和盐酸1ml在回流的乙醇10毫升 中搅拌至固体全部溶解。加活性炭，将此热溶液经硅藻土过滤，搅拌 中降温至室温。在0—5℃的温度环境中静置数小时，析出樟柳碱盐酸 盐晶体，滤出樟柳碱盐酸盐晶体，以冷乙醇洗涤并在50℃真空条件下 干燥，得0.34克产物。
本发明可用其他的不违背本发明的精神或主要特征的具体形式来 概述。因此，无论从哪一点来看，本发明的上述实施方案都只能认为 是对本发明的说明而不能限制本发明。