预防/治疗皮腔内冠状动脉成形术后再狭窄的药物涂层支架 【技术领域】
本发明涉及一种用于药物支架，具体涉及一种预防/治疗皮腔内冠状动脉成形术后再狭窄的一种支架。
背景技术
动脉粥样硬化引起管腔狭窄或阻塞是造成缺血性心脏病(冠心病)的主要原因，每年导致500,000-600,000人死亡。经皮腔内冠状动脉成形术(简称PTCA，下同)采用球囊充盈将闭塞或狭窄的血管扩开，使供血恢复正常，目前已被广泛地接受并应用于治疗冠心病。虽然PTCA治疗冠心病临床效果令人满意，但其急性血管闭塞及术后血管再狭窄却在一定程度上限制了PTCA的发展。据报道10％病人在PTCA时，可发生急性或亚急性冠状动脉阻塞；而PTCA后被扩张的冠状动脉发生再狭窄的几率则高达30～50％(参见Popma，J.J.et al.，Circulation，84，1426-1436(1991)；and Gruentzig，A.R.et al.，N Engl J Med，316，1127-1132(1987))。
急性或亚急性冠状动脉阻塞主要是由于血管的弹性回缩和/或血小板在病变处沉积进而形成血栓导致的；而再狭窄是局部血管损伤后的一种修复反应，其形成机理主要为动脉内皮及平滑肌细胞(SMC)损伤后在血小板附壁、生长因子刺激等多种生物因素作用下引起的SMC增殖及向内膜移行的结果。
血管内支架能有效地控制PTCA弹性回缩所导致的再狭窄，可显著降低介入治疗时急性或亚急性缺血并发症，但是支架地置入并不能改善由于PTCA和释放支架过程给局部血管内膜造成的损伤，反而刺激血管内膜组织增生及平滑肌细胞的增生而导致再狭窄。目前支架内再狭窄发生率为20％左右，严重危及人们的生命健康。因此，支架内再狭窄已成为影响PTCA疗效的主要问题和致命弱点。
使用药物涂层支架是近来备受关注的预防和治疗PTCA术后再狭窄的方法。药物涂层支架是通过支架负载药物在病变部位缓慢释放来预防及降低再狭窄。目前常见的预防再狭窄的药物涂层支架主要是含有Rapamycin(雷帕霉素)的药物涂层支架。
HMG-CoA(β-羟[基]-β-甲[基]戊二酸单酰辅酶A)还原酶是胆固醇合成的关键酶，他汀类药物(例如Simvastatin(辛伐他汀，又名舒降脂)、Merastatin(美伐他汀，又名美瓦停)、Lovastatin(洛伐他汀，又名美降脂)、Pravastatine(普伐他汀，又名帕降脂)等)是该酶的强力抑制剂，可以阻止细胞内胆固醇的合成，降低血浆胆固醇浓度。但近年来的研究表明他汀类药物除具有降血脂功能外，还具有抑制新生血管内膜生长因子(包括血小板源生长因子和转移生长因子)活性以及抑制动脉壁SMC增殖与向内膜移行的作用，从而也具有预防再狭窄的作用(参见Yasuko Kureishi et al.Nature Medicine6，2000(9)：1004～1010；周漪等.Chin Med J，2001，114(9)：976～982)。
【发明内容】
本发明需要解决的技术问题是公开一种预防/治疗皮腔内冠状动脉成形术后再狭窄的药物涂层支架，以克服现有技术存在的上述缺陷。
本发明的技术构思是这样的：本发明的支架涂层中含有具有抑制新内膜增生以及抑制平滑肌细胞(SMC)增殖与移行作用的他汀类药物(如Lovastatin，Simvastatin，Pravastatin，Fluvastatin，Atorvastatin，Zinostatin，或Neocarzinostatin等)，通过缓慢释放药物于血管病变部位，达到防止再狭窄的目的。
本发明的支架包括支架与涂覆在支架表面的含有治疗有效量的药物的聚合物，其特征在于，所说的药物包括一种或几种他汀类药物，这类药物包括但不局限于Lovastatin、Simvastatin、Pravastatin、Fluvastatin、Atorvastatin、Zinostatin、或Neocarzinostatin等中的一种，所述及的药物能够局部释放于血管病变部位，分别作用于引起再狭窄过程的不同阶段，以更加有效地防止/治疗再狭窄。
所述及的药物在聚合物中的含量以药物涂层的总重量计为10～60％；
所述及的支架为冠脉支架、颅内支架或颈动脉支架等，包括球囊扩张支架或自扩张支架。
所述及的聚合物包括丙交酯、乙交酯、ε-己内酯的均聚物和两者之间或三者的共聚物、纤维素类、聚乙烯吡咯酮、聚乙烯醇、阿拉伯胶、西黄蓍胶、海藻酸钠、白明胶、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙稀酸丁酯、乙烯-乙烯醇共聚物、乙烯-醋酸乙烯共聚物以及上述聚合物的混合物。
为防止药物涂层与支架之间的粘连，可以在支架表面与药物涂层之间设置一层聚对二甲苯(Parylene)或其衍生物，其厚度控制在0.01-10微米之间。
所述及的药物具有抑制内膜增生及抑制SMC增殖与移行作用的他汀类药物，具有抗凝血作用的药物，具有优良血液相容性和组织相容性的聚合物，具有缓慢释放药物能力的聚合物以及生物相容性良好的不锈钢支架。本发明的关键是采用具有抑制内膜增生及抑制SMC增殖与移行作用的他汀类药物(如Simvastatin，Lovastatin等)；
本发明的药物涂层中还可含有抗血小板类药物(如：Cilostazol等)或/和抗炎症反应药物(如：Triptolide等)。
所述及的Cilostazol可以选择性阻断环腺苷酸(PDE)家族中的35环核苷酸磷酸二酯酶(PDE-)，使得cAMP浓度上升，从而具有以下作用：1)抑制血小板聚集，对聚集了的血小板有解离作用，因此具有很强的抗血栓形成作用；2)能够使血管扩张，并增加末梢动脉的血流量；3)阻滞VSMC增殖进而有效地抑制内皮增生和新生。参与了多种抑制再狭窄作用机制。
所述及的Triptolide是一种抗炎症反应药物，还具有强的抗排异反应作用，能够抑制平滑肌细胞、淋巴细胞的增殖。
由上述公开的技术方案可见，置入载有上述具有多种抗再狭窄作用机理药物的支架具有以下的优点：1)抑制平滑肌细胞的增生；2)防止血小板聚集，抑制血栓的形成，减少了对平滑肌细胞的刺激，进一步防止了支架后再狭窄；3)减少组织排异反应，抑制了炎症反应；4)可以显著降低手术并发症。
本发明的支架能够降低血管支架成形术后的再狭窄的发生率，可大幅度减少病人的并发症发生，提高病人的存活率及生活质量；从经济角度来看，由于再狭窄发生率的降低，减少了病人再狭窄的再治疗费用。
本发明的药物涂层支架的制备方法包括如下步骤：
将含有上述药物的聚合物溶解于溶剂中，涂覆于支架表面，然后在20-50℃干燥0.5-72小时固化；支架可多次重复上述过程或重复涂覆不同组成的分散液。
为防止药物涂层与球囊之间的粘连，可以先在支架表面通过气相沉积的方法涂上一层聚对二甲苯(Parylene)或其衍生物，其厚度控制在0.01-10微米之间。
所述及的气相沉积的方法在US6,299,604 B1专利中已经有公开的报道，本发明不再赘述。
【具体实施方式】
实施例1
0.20g聚甲基丙烯酸丁酯和0.20g乙烯-醋酸乙烯共聚物加入到10ml三氯乙烷中，混合分散均匀，再加入0.10g Simvastatin(辛伐他汀)，室温条件下分散均匀，然后喷涂于支架表面。空气中固化30min。重复上述操作直到载药量达到要求(约50-300μg/cm2)。再将支架置于真空烘箱中干燥0.5小时。
实施例2
0.20g聚甲基丙烯酸丁酯和0.20g乙烯-醋酸乙烯共聚物加入到10ml三氯乙烷中，混合分散均匀，再加入0.10g Zinostatin，室温条件下分散均匀，然后喷涂于支架表面。空气中固化30min。重复上述操作直到载药量达到要求(约50-300μg/cm2)。再将支架置于真空烘箱中干燥10小时。
实施例3
0.20g聚甲基丙烯酸丁酯和0.20g乙烯-醋酸乙烯共聚物加入到10ml三氯乙烷中，混合分散均匀，再加入0.075g Cilostazol和0.10gSimvastatin，室温条件下分散均匀，然后喷涂于支架表面。空气中固化30min。重复上述操作直到载药层重量达到要求(约150-200μg/cm2)。再将支架置于30℃真空烘箱中，抽真空24小时。为防止药物涂层与球囊之间的粘连，可以在支架表面通过气相沉积的方法涂上一层Parylene或其衍生物，其厚度控制在0.01-10微米之间。
实施例4
0.10g聚甲基丙烯酸丁酯和0.10g乙烯-醋酸乙烯共聚物加入到10ml四氢呋喃中，混合分散均匀，再加入0.05g Triptolide和0.10gSimvastatin，室温条件下分散均匀，然后喷涂于支架表面。空气中固化30min。重复上述操作直到载药层重量达到要求(约150-200μg/cm2)。再将支架置于30℃真空烘箱中，抽真空72小时。
实施例5
在不锈钢支架上喷涂一层例1所示的分散液，药物含量约20μg/cm2，然后再喷上一层如下所示的分散液，约150μg/cm2。
乙烯-醋酸乙烯共聚物 15mg/ml
聚甲基丙烯酸丁酯 15mg/ml
Simvastatin 7.5mg/ml
Neocarzinostatin 7.5mg/ml
THF 10ml
实施例6
在不锈钢支架上喷涂一层例1所示的分散液，药物含量约50g/cm2，然后再喷上一层如下所示的分散液，约100μg/cm2。
聚乳酸(PLA) 15mg/ml
聚己内酯(PCL) 15mg/ml
Cilostazol 7.5mg/ml
Simvastatin 7.5mg/ml
Triptolide 7.5mg/ml
三氯乙烷 10ml
实施例7
在不锈钢支架上喷涂一层例1所示的分散液，药物含量约80g/cm2，然后再喷上一层如下所示的分散液，约100μg/cm2。
聚乳酸(PLA) 15mg/ml
聚氧乙烯 20mg/ml
Cilostazol 10mg/ml
Lovastatin 10mg/ml
丙酮 10ml
本实例提供了药物支架有效性研究方法。
本发明即含有他汀类药物的药物涂层支架的有效性研究是在猪的过度拉伤冠状动脉模型上进行的。研究的主要终点是由组织形态测得新内膜面积控制的改变。
在猪冠状动脉模型中，与无药物涂层的支架相比，含组合药物(Cilostazol/Simvastatin)涂层支架在支架置入后30天新内膜面积明显减少。可见，在猪模型中带有复合药物涂层的支架能够持续降低新生内膜形成，防止再狭窄。
实施例8
本发明药物支架体外释放测定：
将支架置于体外循环装置中，加入一定量(比如220ml)的4％小牛血清白蛋白磷酸盐缓冲液(0.1mol/l PH＝7.4)，保持温度为37±0.5℃。每周更换一次释放介质。
分别在6h、1天、2天、7天、28天、30天取出药物支架，分析药物在涂层支架中的残余量。
将取出的药物支架，用丙酮洗脱，甲醇沉淀聚合物，取上清液，用HPLC测定药物含量，计算释放出的药物占原始载药量的百分率。