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碘异肽醇制备中的一种中间体的纯化方法
    本发明涉及根据路线1，从5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酸二氯化物起始来合成式(III)(S)-N，N′-双[(2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-5-[(2-羟基-1-氧丙基)氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的新方法，其以(S)-5-[(2-(乙酰氧基)-1-氧丙基)氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酸二氯化物树脂层析纯化的新步骤为特征，该步骤使式(III)化合物的直接转化成为可能，而无须进行预备性分离。

    式(III)化合物(S)-N，N′-双[(2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-5-[(2-羟基-1-氧丙基)氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，其著名的名称为碘异肽醇，它是在X-射线造影剂领域中全球最广泛销售的产品之一，其合成见GB 1472050中所述。

    路线1

    该合成已知步骤已在路线1中描述，其还包括中间体(II)的分离，由于下列原因，必须对中间体(II)进行纯化：-存在反应副产物盐酸，盐酸可在下步中与2-氨基-1，3-丙二醇(serinol)反应；-存在有过量的(S)-(-)-[2-(乙酰氧基)]丙酸氯化物，其也与serinol反应；-酸消除产生的副产物氨基-2，4，6-三碘苯甲酸。

    最近，在专利申请GB2271990中描述了式(II)中间体的另一种制备方法。该专利申请克服了与合成方法有关的一些问题，该方法排除了以二甲基乙酰胺(DMA)作为溶剂，而在路线1的第一步反应中用催化剂量的Lewis酸在非二甲基乙酰胺的有机溶剂中进行反应，具体的溶剂是二氯甲烷，甲苯，1，2-二氯乙烷。在这种情况下，也要对式(II)化合物进行分离，然后，如作者所引用的，按专利GB 1472050所述步骤(在此用路线1说明)继续反应，其需要再次溶解于二甲基乙酰胺中，以便与serinol反应，生成式(III)化合物。

    相反，在本发明的反应中，保留了二甲基乙酰胺作为系列反应中的一种溶剂，在此方式下，无须对其进行消除，因而简化了合成步骤。

    因此，本发明涉及按上述路线1一步制备式(III)(S)-N，N′-双[(2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-5-[(2-羟基-1-氧丙基)氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的方法，其包含下列步骤：a)使式(I)化合物5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酸二氯化物与(S)-(-)-[2-(乙酰氧基)]丙酸二氯化物在二甲基乙酰胺中进行反应，得到式(II)化合物(S)-5-[[2-(乙酰氧基)-1-氧丙基]氨基]2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酸二氯化物的粗溶液，其通过多孔和/或大孔交联的阴离子和阳离子树脂洗脱纯化；b)0-10℃下，向步骤a)生成地溶液中加入固体serinol，此温度保持5-20小时，得到式(III)化合物的二甲基乙酰胺溶液，碱处理，并蒸馏除去大部分溶剂后，用水稀释。

    采用本发明方法，省略了一个合成步骤，其使得式(III)化合物的制备具有较高的产率，从工业化的观点来看，具有更高的效益。事实上，式(II)化合物的分离产率被式(II)化合物96％的化学转化率所取代。

    通过树脂的纯化不产生副反应。

    另外由于避免了分离和干燥步骤以及反应过程中所有的溶剂回收和沉淀，改善了工业化生产所用时间。

    本发明方法步骤a)中所采用的多孔和/或大孔交联树脂选自：带有较好多聚结构的丙烯酸(二乙烯基苯)DVB，苯乙烯-DVB或间丙烯酸DVB的阴离子交联树脂，上述DVB如果是阴离子型，采用其游离碱形式，如果是阳离子型，采用其钠盐形式。

    步骤a)中的树脂可以单独放置，或系列放置，也可以在混合床或浮动床中放置，洗脱可在低或高压下进行。阴离子和阳离子树脂具有下列功能特征，其中R通常为烷基基团，其可根据所选树脂类型来变化，所述树脂有时无法从供应商的目录中找到：而作为实例，下列树脂在Rhom and Hass处有供应：强阴离子 AmberlystA-26，A-29；弱阴离子 AmberlystA-21，AmberliteIRA 35；

      PuroliteA-830；AmberliteIRA 958；

      AmberliteIRA 904；阳离子   AmberlystA-35；AmberlystA-36；AmberlystXN 1010。

    具有同样特性但由其他制造商(例如，Lewatit，Dow等)所供应的树脂也可用于本发明的方法。

    具体优选的是下列树脂(由Rhom and Hass供应)和下列用法(每个床的用量请参照实例部分)：-分离床：含AmberlystA-21的柱；-分离床：含AmberlystA-21的柱；随后用含AmberlystA-26-OH-E的二级柱；-分离床：含AmberlystA-21的柱；随后用含AmberliteIRA 35的二级柱；-混合床AmberlystA-21和A-26-OH；-浮动床AmberlystA-26-OH-E，底部装载溶液；-浮动床AmberliteIRA 35，底部装载溶液；-分离床：含AmberlystA-21的柱；随后用含AmberlystA-26-OH-E的二级柱；随后用含AmberlystA-35钠的再生柱。

    用水水解过量的S-(-)-[2-(乙酰氧基)]丙酰氯，得到相应的酸和盐酸以便副产品保留在层析柱中是很重要的。

    此操作可利用存在于树脂中的残留水份来进行，或通过加入水份触发水解过程，该过程将在树脂中继续进行。

    事实上尽管有阴离子树脂脱盐作用引起的水的生成，在某些情况下，更可取的是在树脂步骤之前触发水解反应。

    用于此反应所需的水量范围为每100克式(II)化合物的最终反应溶液用0-4克水。所需水的摩尔量用加入反应中的S-(-)-[2-(乙酰氧基)]丙酸的过量摩尔数来计算，其中已减去了由树脂保留的残留水份。

    树脂中残留水份的量可通过相同条件下所用的溶剂中的水量来计算。

    防止过量的水份以避免由于阴离子功能基的碱性所引起的式(II)化合物酰氯的水解发生是十分重要的。

    因此，水量可根据所用树脂类型来计算。无论如何层析纯化后所得到的最终溶液必须含有0-2％的水份，以避免由于serinol的碱性，在加入serinol后引发溶剂或部分式(II)化合物发生水解。

    脱水作用可在真空蒸馏下进行，或使溶液保持在已知的水限下。

    另外，本发明方法中所用的树脂特别适用于两极性非质子性有机溶剂的纯化，例如，二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，乙酰胺，二甲基亚砜，乙腈，特别可取的是二甲基乙酰胺或酯衍生物，如乙酸丁酯，乙酸乙酯，乙酸戊酯，乙酸异戊酯。

    事实上，由于使用含丙烯酸，间丙烯酸，苯乙烯多聚结构的多孔/大孔树脂，使得溶剂可由有机或无机碘化杂质中纯化出来。

    该技术特别适用于下列情况，其中溶剂杂质为有机或无机盐以及同种溶剂的水解产物，该技术尤其适用于碘造影剂合成中的溶剂回收，其中溶剂残留副产物可被容易地除去，因而避免了复杂的提取或浓缩及精馏系统，并且溶剂质量极高。

    另外此方法特别适用于任何溶剂中残留物质的最终去除，而无需进行精馏。由于重沸气中最初和末尾冷凝组份的舍弃，精馏将不可避免地降低回收率。

    树脂可以阴离子/阳离子混合床或顺序的分离床形式使用。在这种情况下，阳离子以酸形式使用，而阴离子以游离碱形式使用。

    特别可取的树脂及其用法如下：-混合床AmberlystA-35和A-26-OH-E；-柱AmberlystA-35，柱AmberlystA-29-OH和柱AmberlystA-35。

    在此情况下，可从含有0.1％-4％(w/w)的无机氯化物和其他阴离子杂质的溶剂得到不含有残留物的溶剂。

    该树脂可适用于有机溶剂或水含量为0.5％(w/w)-90％(w/w)的水合有机溶剂。

    在使用过程中，通过采用电导仪测定树脂的活性，可监测溶剂的纯化。

    在此情况下，相对于25℃的电导性为20-25mS/cm至＜2μS/cm之间。

    然后，通过蒸除残留的水份，使所得到的溶剂脱水。

    用下列实例来说明实现本发明的方法时，采用了最佳实验条件。实例1(S)-N，N′-双[(2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-5-[(2-羟基-1-氧丙基)氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺A)制备在DMA中的(S)-5[(2-乙酰氧基)-1-氧丙基)氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酸二氯化物粗溶液

    在室温和搅拌下将700克(S)-(-)-5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酸二氯化物(根据GB 1472050中所述的方法制备)溶解于1kg二甲基乙酰胺中。

    在3-5℃下，4小时内，加入288克(S)-(-)-[2-(乙酰氧基)]丙酰氯(根据GB 1472050中所述的方法制备)，中止反应后，反应温度在6-15℃下保持30-40小时。B))制备(S)-N，N′-双[(2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-5-[(2-羟基-1-氧丙基)氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺粗溶液

    将680克42％(w/w)溶液A)过滤，除去DMA盐酸盐沉淀。然后用310克DMA稀释，装上3.5克去离子水，用以引发(S)-(-)-[2-(乙酰氧基)]丙酰氯的水解，混合物保持搅拌30，将所得溶液经1200毫升阴离子树脂AmberlystA-21渗滤，其交换容量为1.25eq/L，预先脱水。

    树脂用1000ml无水DMA洗涤，彻底除去树脂残留产品。70℃并12mmHg下减压蒸馏DMA从而得到1430克20％(w/w)(S)-5-[[2-(乙酰氧基)-1-氧丙基]氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酸二氯化物溶液。

    加入152.3克固体serinol(商品)，温度保持在5℃。加入完毕后，混合物于10℃下搅拌8小时。95℃并10mbar下蒸除大部分反应溶剂，得到粘稠的残留物，加热下，用去离子水将其稀释。

    将所得的溶液(其中含有大于99％的理论产物)的温度升高至35℃，向其中加入120克30％(w/w)氢氧化钠，搅拌7小时，得到所需产物的乙酸酯的皂化物，即(S)-N，N′-双[(2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-5-[(2-(乙酰基)-1-氧丙基)氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺。然后加入50克34％(w/w)盐酸，使pH保持在6.5，从而终止皂化，采用GB 1472050中所述的方法来处理得到的所需粗产物的溶液。

    从式(I)化合物起始，生成式(III)化合物的收率为75％。实例2实例1的变换

    将680克实例1中的粗溶液A)在0℃下保温1小时，然后在同一温度下过滤，除去沉淀的DMA盐酸盐，加入410克DMA。装上10.0克去离子水，用以引发(S)-(-)-[2-(乙酰氧基)]丙酰氯的水解，混合物继续搅拌30’。

    将所得溶液经800毫升阴离子树脂AmberlystA-21(交换容量为1.25eq/L)和200毫升强阴离子树脂AmberlystA-26-OH-E(交换容量为0.8eq/L)所组成的阴离子弱/强树脂混合床渗滤，再经50毫升阳离子树脂AmberlystA-35(交换容量为1.9eq/L，用钠再生)渗滤，之前要用DMA脱水，得到0.5％残留水份的洗脱液。

    树脂用1500ml无水DMA洗涤，彻底除去树脂残留产品。

    按实例1所述步骤，加入152.3克固体serinol。

    从式(I)化合物起始，生成式(III)化合物的收率为80％。实例3实例1的变换

    将680克实例1中的粗溶液A)在-5℃下保温1小时，然后在同一温度下过滤，除去沉淀的DMA盐酸盐，加入310克DMA。装上2.5克去离子水，用以引发(S)-(-)-[2-(乙酰氧基)]丙酰氯的水解，混合物继续搅拌30’。

    将所得溶液经800毫升阴离子树脂PuroliteA-830渗滤，交换容量为2.7eq/L，之前要用DMA脱水，得到1.5％残留水份的洗脱液。树脂用1000ml无水DMA洗涤，彻底除去树脂残留产品。70℃并12mmHg下减压蒸馏DMA，从而得到1430克20％(w/w)(S)-5-[[2-(乙酰氧基)-1-氧丙基]氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酸二氯化物溶液。

    按实例1所述步骤，加入152.3克固体serinol。

    从式(I)化合物起始，生成式(III)化合物的收率为65％。实例4实例1的变换

    将680克实例1中的粗溶液A)在0℃下保温1小时，然后在同一温度下过滤，除去沉淀的DMA盐酸盐，加入310克DMA。装上15.0克去离子水，用以引发(S)-(-)-[2-(乙酰氧基)]丙酰氯的水解，混合物继续搅拌30’。

    将所得溶液从带有交换容量为2.7eq/L的1500毫升阴离子树脂AmberliteIRA-35的流动床的柱的底部装入，树脂用1500ml无水DMA洗涤，彻底除去树脂残留产品。

    按实例1所述步骤，加入152.3克固体serinol。

    从式(I)化合物起始，生成式(III)化合物的收率为55％。实例5实例1的变换

    将680克实例l中的粗溶液A)在0℃下保温l小时，然后在同一温度下过滤，除去沉淀的DMA盐酸盐，加入310克DMA。

    将所得溶液从柱的底部装入至交换容量为1.2eq/L的1500毫升阴离子树脂AmberliteIRA-958和交换容量为1.25eq/L的300毫升阴离子树脂AmberliteIRA-35中。之前要用DMA脱水，得到0.5％残留水份的洗脱液。树脂用1500ml无水DMA洗涤，彻底除去树脂残留产品。70℃并12mmHg下减压蒸馏DMA，从而得到1430克20％(w/w)(S)-5-[[2-(乙酰氧基)-1-氧丙基]氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酸二氯化物溶液。

    按实例l所述步骤，加入152.3克固体serinol。

    从式(I)化合物起始，生成式(III)化合物的收率为78％。实例6

    用多孔/大孔交联树脂纯化DMA。

    5升DMA溶液具有下列分析特性：氯化物＝3％5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酸和单或二碘化物副产物的混合物＝5％导电性＝24mS/cm水＝65％

    溶液依次用600毫升阳离子树脂AmberlystA-35、1400毫升阴离子树脂AmberlystA-26-OH-E及150毫升树脂AmberlystA-35渗滤。

    得到带有10μS/cm的洗脱液；无氯化物和三碘苯甲酸存在。经减压蒸馏使溶剂脱水，至残渣含量＜0.5％。回收率＞90％。实例7

    用多孔/大孔交联树脂纯化DMA。

    5升DMA溶液具有下列分析特性：氯化物＝2％(S)-5-[[2-(羟基)-1-氧丙基]氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酸＝2％导电性＝14mS/cm水＝5％

    生成的溶液经含有600毫升阳离子树脂AmberlystA-35和1500毫升阴离子树脂AmberlystA-29组成的混合床渗滤。得到带有2.4μS/cm的残渣；无氯化物和碘代苯二甲酸存在。经减压蒸馏使溶剂脱水，至残渣含量＜0.5％。回收率＞90％。