一种治疗冠心病心绞痛的药物及其制备方法 技术领域：
本发明涉及一种治疗冠心病心绞痛的药物，尤其是一种以中草药原料制备的口服剂，本发明还涉及该药物的制备方法。
背景技术：
冠心病心绞痛是冠状动脉内膜胆固醇等脂质沉积，形成粥样斑块向血管腔内凸起，并伴有纤维化与钙化，导致冠状动脉硬化、狭窄甚至完全闭塞，中医认为该病属“胸痹”、“心痛”范畴，由气滞血瘀、血脉瘀阻而致不通则痛，六淫寒邪所侵，以致寒凝于脉，拘急收引，饮食不慎，膏梁厚味，变生痰湿，痰湿侵犯，占据清旷之区，或痰热灼络，火性上炎，或气血津液阴阳不足，以致虚而血行缓慢而致病。现有的治疗冠心病心绞痛的中药有心可舒、养心氏、熊胆救心丸、复方丹参滴丸等，但这些药品大多有药味组成量大，活性成分不够明确，服用量大，起效慢等缺点，对气滞血瘀型冠心病心绞痛的治疗效果不甚理想。
发明内容：
本发明的目的之一是提供一种药味组成量小，活性成分明确，服用量小，起效快，从而达到疗效较好，成本低廉，可对冠心病心绞痛起到较好治疗并无任何毒副作用的药物；目的之二是提供一种达到目的之一的工艺简单，易于操作的该药物的制备方法。
本发明的目的之一可通过如下技术措施来实现：
本发明是以下述重量份配比的中草药原料制成的药剂：
麝香0.01～40、延胡索9～600、苏合香0.01～30、红参6～400。
本发明的目地之一还可通过如下技术措施来实现：
所述的延胡索可用川芎或丹参或红花替代，加入量为3～400重量份。
所述的苏合香可用檀香替代，加入量为2～300重量份。
所述的红参可用人参替代，加入量为6～400重量份。
中草药原料更进一步包括有冰片0.015～50重量份。
麝香(Moschus)性味辛、温，归心、脾经。开窍醒神，活血散结，止痛，用于心腹暴痛，痹痛。《药性论》云“除心痛，……镇心安神”。《本草述》云“麝香之用，其要在能通诸窍一语，盖凡病于为壅、为结、为闭者，当责其本以疗之。然不开其壅，散其结，通其闭，则何处着手？”。
延胡索(Rhizoma Corydalis)性味辛、苦，温。归肝、脾经。活血、利气、止痛。用于胸胁、脘腹疼痛，经闭痛经。可助君药芳香温通，通关开窍，行气活血，化瘀止痛，走窜通达，直达病所。
苏合香(Styrax)性味辛、温，归心、脾经。用于中风痰厥，胸腹冷痛，温症。《本草逢原》云“苏合香，聚诸香之气而成，能透诸窍脏，辟一切不正之气。”《本草求真》云“痰积气厥，山岚瘴湿，袭于经络，塞于诸窍者，非此不除。”《本草正》谓其可“止气逆疼痛”。
红参(Radix Ginseng Rubra)性味甘、微苦，温。入脾、肺经。有大补元气，益心安神，生津固脱之功。《神农本草经》谓“主补五脏，安精神，定魂魄，止惊悸，除邪气，明目，开心益智。”用之补气养心，顾护其本。气为血之帅，心气充沛，以推动心血畅行。同时红参可助君臣药以祛邪。
川芎(Rhizoma Chuanxiong)性味辛、温，归肝、胆、心包经。善活血行气，通血脉，止疼痛。《日华子诸家本草》载：“治一切风，一切气，一切劳损，一切血，补五劳，壮筋骨，调众脉，破症结宿血……”。《名医别录》谓其能祛除“诸寒冷气，心腹坚痛。”
丹参(Radix Salviae Miltiorrhizae)性味苦，微寒。归心、肝经。祛瘀止痛，活血通经，清心除烦。用于月经不调，经闭痛经，心绞痛。用其活血通经之功，助君臣药行气活血，舒缓止痛。
红花(Flos Carthami)性温、味辛。归心、肝经。活血通经，消肿止痛，《本草纲目》记载：“活血、润燥、止痛、散肿、通经。”
檀香(Lignum Santali Albi)性味辛、温。归脾、胃、心、肺经。行气温中，开胃止痛。用于寒凝气滞，胸痛，腹痛，胃痛食少。
人参(Radix Ginseng)性味甘、微苦，平。归脾、肺、心经。大补元气，复脉固脱，补脾益肺，生津，安神。用于体虚欲脱，肢冷脉微，脾虚食少，肺虚喘咳，津伤口渴、内热消渴、久病虚赢，惊悸失眠，阳痿宫冷；心力衰竭，心原性休克。
冰片(Borneolum Syntheticum)性味辛、苦，微寒。归心、脾、肺经。开窍醒神，清热止痛。用于热病神昏、痉厥，中风痰厥。《本草经疏》称其：“性善走窜开窍，无往而不达，芳香之气，所辟一切邪恶，……故主心腹邪气。”
麝香为君药活血通经。延胡索为臣药，助君药芳香温通，通关开窍，行气活血，化瘀止痛，走窜通达，直达病所。苏合香为佐药，助君药通窍开痹、豁痰开结。红参为使药，助君臣药以祛邪。
为达到治疗冠心病心绞痛的目的经过优化设计，较好的疗效可在下述药物重量份配比范围内获得：
麝香0.1～40、延胡索10～40、苏合香0.3～30、红参10～40。
各原料的优选重量份配比是：
麝香5、延胡索15、苏合香10、红参15。
所说的药剂是任何一种药剂学上所说的口服剂，所说的口服剂是片剂、胶囊剂、滴丸剂、水丸剂、颗粒剂。
本发明所述中草药原料中的麝香可以用人工麝香代替。
本发明的目的之二可通过如下技术措施来实现：
本发明所述药物的制备方法：
a、将9～600重量份的延胡索或9～600重量份的延胡索和6～400重量份的红参粉碎成粗末，加入4～10倍量40～80％乙醇，提取两次，收集提取液，回收乙醇，再经浓缩干燥，制成细粉；
b、将a工序制备的细粉与0.01～40重量份的麝香、0.01～30重量份的苏合香，共研混匀，加工成口服剂，封装。
本发明所述药物的制备方法中的提取包括药学书中所有的提取方法，如回流、萃取、渗滤法等。
一、药效学研究：
本发明所述药物对ADP钠盐和胶原诱导的血小板聚集具有明显拮抗作用，能显著降低血小板最大聚集率；对家犬冠脉结扎引起的急性心肌缺血具有明显的拮抗作用，可显著降低心外膜电图∑-ST和心肌N-BT染色区；本发明对左心室作功和心肌张力时间指数也具有明显地降低作用；能明显抑制大鼠动静脉旁路血栓的形成，对大鼠血液流变学各指标具有一定的改善。表明本发明所述药物可通过降低心脏后负荷、降低心肌收缩性能及心肌耗氧指数(心室作功和心肌张力时间指数)，降低心肌耗氧量，改善心肌缺血供需平衡，对缺血心肌产生保护作用，减小梗塞范围，同时可通过抗血小板聚集作用，降低血液粘度，改善血液循环，预防血栓形成，在冠心病心绞痛治疗中发挥作用。
二、急性毒性研究：
本发明所述药物小鼠灌胃给药一日内最大耐受量大于50.4g/kg。本发明所述药物拟临床用量为2片/次，3次/日，每片含本发明所述药物0.305g，以成人平均体重60kg计，平均用药剂量约为0.05g/kg，因此以此推算该药最大耐受量约为临床人日用剂量的1000倍。
三、长期毒性研究：
1、本发明药物0.5g/kg/dig以下为大鼠3个月的安全剂量。动物一般行为、体重增长、尿常规检查、血常规、血清生化和病理组织学检查各项指标无异常。
2、5.0g/kg/dig大鼠3个月，动物一般行为、尿常规检查、血常规、血清生化和病理组织学检查等各项指标均未发现与本发明药物有关的异常变化，仅可见给药6周内体重增长减慢，6周后基本恢复正常。本实验所用高、低剂量已达拟临床用药剂量的100倍和10倍，由此表明本发明所述药物临床用药是安全的。
本发明药物气滞血瘀型冠心病的临床观察：
(一)病例选择标准：
1、诊断标准：参照《中药新药试验胸痹(冠心病心绞痛)的临床研究指导原则》制定。
(1)胸痹中医诊断标准：
①胸部闷痛，甚至胸痛彻背；
②轻者仅感胸闷、憋气、呼吸不畅；
③心电图检查有缺血性改变或运动试验阳性。
(2)中医辨证及证候判定标准：
气滞血瘀证：
主证：胸闷，胸痛。
次症：心悸，气短，憋气，两胁胀痛。
舌象、脉象：舌质暗，或紫暗或有瘀斑，苔薄白，脉弦涩。
以上主症必备，次症兼具1项以上，结合舌象、脉象，即可诊断。
(3)西医诊断标准：
参照国际心脏病学会及世界卫生组织临床命名标准化联合专题组报告《缺血性心脏病的命名及诊断标准》制定。
劳累性心绞痛：劳累性心绞痛的特征是由于运动或其他增加心肌需氧量的情况下所诱发的短暂胸痛发作，休息或含服硝酸甘油后，疼痛常可迅速消失。可分为三类：a.初发型劳累性心绞痛：病程在一个月以内。b.稳定型劳累性心绞痛：病程稳定在一个月以上。c.恶化型劳累性心绞痛：同等程度劳累所诱发的次数、严重程度及持续时间突然加重。
自发性心绞痛：自发性心绞痛的特征是胸痛发作与心肌需氧量的增加无明显关系。与劳累性心绞痛相比，这种疼痛一般持续时间较长，程度较重，且不为硝酸甘油缓解。本型未见酶变化，心电图常出现某些暂时性的ST段压低或T波改变。自发性心绞痛可单独发生或与劳累性心绞痛合并存在。
2、胸痹心痛轻重分级标准：
参照1979年中西医结合试验冠心病心绞痛及心律失常座谈会《冠心病心绞痛及心电图疗效评定标准》制定。
(1)轻度：有较典型心绞痛发作，每次持续数分钟，每周至少发作2-3次，或每日发作1-3次，但疼痛不重，有时需服硝酸甘油。心绞痛症状积分≤8分。
(2)中度：每天有多次较典型心绞痛发作，每次持续时间数分钟到10分钟疼痛较重，一般需要含服硝酸甘油。心绞痛症状积分9-16分。
(3)较重度：每天有数次典型心绞痛发作，因而影响日常生活活动(例如大便、穿衣等)，每次发作持续时间较长，需多次含服硝酸甘油。心绞痛症状积分≥17分。
(4)重度：此类病人疼痛发作次数及程度均比较重度为重，不列为本药观察计划。
3、心绞痛症状记分法：
(1)发作次数：
0分：无
2分：每周发作2-6次。
4分：每日发作1-3次。
6分：每日发作4次以上。
(2)持续时间：
0分：无
2分：每次疼痛持续≤5分钟。
4分：每次疼痛持续＞5＜10分钟。
6分：每次疼痛持续≥10分钟。
(3)疼痛程度：
0分：无
2分：发作时经休息即缓解不影响日常生活。
4分：发作时需药物试验，缓解后可继续正常活动。
6分：发作频繁，影响日常生活活动(如穿衣、进食、散步、大便可诱发症状)。
(4)硝酸甘油用量：
0分：无
2分：每周服1-4片。
4分：每周服5-9片。
6分：每周服10片以上。
4、中医症状记分法
胸痛：
0分：无
3分：发作时经休息即缓解不影响日常生活
6分：发作时需药物试验，缓解后可继续正常活动。
9分：发作频繁，影响日常生活活动(如穿衣、进食、散步、大便可诱发症状)。
胸闷：
0分：无
3分：偶感胸闷，可自行缓解
6分：胸闷发作较频繁，但不影响生活和工作。
9分：胸闷持续不解，影响生活和工作。
憋气：
0分：无。
2分：偶感憋气，可自行缓解。
4分：憋气较重，服药后可缓解。
6分：憋气，服药后不能彻底缓解。
气短：
0分：无
2分：活动后气短。
4分：稍动即气短。
6分：平时亦感气短。
两胁胀痛：
0分：无
2分：偶尔发生，可自行缓解。
4分：每于情绪激动时发生。
6分：两胁胀痛持续不解。
心悸：
0分：无
1分：偶发心悸，可自行缓解。
2分：频繁发作，但能坚持工作。
3分：心悸持续不解，影响生活和工作。
舌象：
(-)正常。
(+)舌质暗，或紫暗或有瘀斑，苔薄白。
脉象：
(-)正常。
(+)脉弦涩。
5、中医症状病情分级标准：
根据中医症状积分标准将病情分为三级：
轻度：中医症状积分≤10分。
中度：中医症状积分11-23分。
重度：中医症状积分≥24分。
6、纳入病例标准：
(1)符合冠心病心绞痛诊断，中医辨证为气滞血瘀证受试者
轻度：中医症状积分≤10分。
中度：中医症状积分11-23分。
重度：中医症状积分≥24分。
6、纳入病例标准：
(1)符合冠心病心绞痛诊断，中医辨证为气滞血瘀证受试者。
(2)每周发作心绞痛≥2次的受试者。
(3)心电图检查有缺血性改变或运动试验阳性。
(4)年龄在18-70岁之间。
(5)签署知情同意书。
7、排除病例标准：
(1)经检查证实为冠心病急性心肌梗塞，或有重度心绞痛以及其它心脏疾病、重度神经官能症、更年期症候群、颈椎病所致胸痛者。
(2)合并II级以上高血压、重度心肺功能不全、重度心律失常(快速房颤、房扑、阵发性室速等)受试者。
(3)合并肝、肾、造血系统等严重原发性疾病，精神病受试者。
(4)18岁以下或70岁以上受试者，妊娠或哺乳期妇女，过敏体质者。
(5)参加其他临床试验的受试者。
(二)一般资料：48例受试者全部来自心内科的门诊病人，分为试验组和对照组，病例情况经统计学分析，组间无统计学意义。
(三)治疗方法：
试验组：麝香心痛宁片2片，餐后半小时服用，同时服用对照药片模拟剂4片，每日3次。
对照组：对照药片4片，餐后半小时服用，同时服用麝香心痛宁片模拟剂2片，每日3次。
注：试验期间禁止使用除硝酸甘油外其他治疗冠心病心绞痛的中西药物。
(四)治疗结论：
心绞痛疗效：
麝香心痛宁片试验组显效率为47.82％，总有效率为91.30％；对照组显效率为26.09％，总有效率为73.91％。组间比较，P＜0.01，差异有高度统计学意义。
中医症状疗效：
麝香心痛宁片试验组总有效率91.30％，对照组为69.57％，两组间比较，P＜0.01，差异有高度统计学意义。
心电图疗效：麝香心痛宁片试验组总有效率为65.22％，对照组为47.83％，组间比较，P＞0.05，差异无统计学意义。
具体实施方式：
将9重量份的延胡索加5倍量60％乙醇提取两次，合并提取液，回收乙醇，浓缩干燥，制成细粉；与0.1重量份的麝香，0.3重量份的苏合香，共研混匀，就制备成了本发明药物组合的活性成份。或者
将200重量份的延胡索加8倍量50％乙醇提取两次，合并提取液，回收乙醇，浓缩干燥，制成细粉；10重量份的冰片，制成细粉；与40重量份的麝香，30重量份的檀香共研混匀，就制备成了本发明药物组合的活性成份。或者
将20重量份的延胡索和6重量份的红参加7倍量80％乙醇提取两次，合并提取液，回收乙醇，浓缩干燥，制成细粉；与5重量份的麝香，10重量份的苏合香，共研混匀，就制备成了本发明药物组合的活性成份。或者
将200重量份延胡索和300重量份的人参加9倍量60％乙醇提取两次，合并提取液，回收乙醇，浓缩干燥，制成细粉；与40重量份的麝香，30重量份的苏合香，共研混匀，就制备成了本发明药物组合的活性成份。或者
将600重量份的延胡索、400重量份的红参加9倍量50％乙醇提取两次，合并提取液，回收乙醇，浓缩干燥，制成细粉；50重量份的冰片，制成细粉；与40重量份的麝香，30重量份的檀香，共研混匀，就制备成了本发明药物组合的活性成份。
本发明的活性组份可以根据制备的不同剂型加入不同辅料，如必要的粘合剂、崩解剂、润滑剂、分散剂等按中药制剂常用方法制备成任何一种常用口服剂型，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等，也可以利用代制剂方法，加入明胶或其它赋形剂制成软胶囊、滴丸或其它现代口服剂型。
本发明药物的胶囊剂制备：
将9重量份的延胡索、6重量份的红参和9重量份的延胡索加6倍量60％乙醇提取两次，合并提取液，回收乙醇，浓缩干燥，制成细粉；0.5重量份的冰片，制成细粉；与0.1重量份的麝香，0.3重量份的檀香，共研混匀，装入明胶胶囊制备成硬胶囊。或者
将200重量份的川芎、400重量份的人参和600重量份的延胡索加9倍量75％乙醇提取两次，合并提取液，回收乙醇，浓缩干燥，制成细粉；30重量份的冰片，制成细粉；与40重量份的麝香，30重量份的苏合香，共研混匀，装入明胶胶囊制备成硬胶囊。
本发明药物的片剂制备：
将9重量份的延胡索、6重量份的人参和9重量份的延胡索加8倍量55％乙醇提取两次，合并提取液，回收乙醇，浓缩干燥，制成细粉；0.5重量份的冰片，制成细粉；与0.1重量份的麝香，0.3重量份的苏合香，共研混匀，用一步制粒法或二步制粒法制成颗粒，压制成片。或者
将200重量份的丹参、400重量份的红参和600重量份的延胡索加6倍量65％乙醇提取两次，合并提取液，回收乙醇，浓缩干燥，制成细粉；与40重量份的麝香，30重量份的檀香，共研混匀，用一步制粒法或二步制粒法制成颗粒，压制成片。
制成的片剂可以包糖衣或薄膜衣。
本发明药物软胶囊制备：
将9重量份的红花、6重量份的人参和9重量份的延胡索加5倍量70％乙醇提取两次，合并提取液，回收乙醇，浓缩干燥，制成细粉；5重量份的冰片，制成细粉；与0.1重量份的麝香，0.3重量份的檀香，共研混匀，加入明胶或阿拉伯胶、甘油等压制成软胶囊。或者
将200重量份的川芎、400重量份的红参和600重量份的延胡索加8倍量70％乙醇提取两次，合并提取液，回收乙醇，浓缩干燥，制成细粉；与40重量份的麝香，30重量份的苏合香，共研混匀，加入明胶或阿拉伯胶、甘油等压制成软胶囊。
本发明药物的滴丸剂制备：
将9重量份的延胡索、6重量份的红参和9重量份的延胡索加9倍量60％乙醇提取两次，合并提取液，回收乙醇，浓缩干燥，制成细粉；与0.1重量份的麝香，0.3重量份的苏合香，共研混匀，或加入适宜辅料共融混均，滴制成滴丸。
或者将200重量份的延胡索、400重量份的人参和600重量份的延胡索加40～80％乙醇提取两次，合并提取液，回收乙醇，浓缩干燥，制成细粉；20重量份的冰片，制成细粉；与40重量份的麝香，30重量份的檀香，共研混匀，加入适宜辅料共融混均，滴制成滴丸。
本发明药物的颗粒剂制备
将9重量份的川芎、6重量份的红参和9重量份的延胡索加9倍量70％乙醇提取两次，合并提取液，回收乙醇，浓缩干燥，制成细粉；0.5重量份的冰片，制成细粉；与0.1重量份的麝香，0.3重量份的苏合香，共研混匀，在一步制粒机中制成颗粒。或者
将200重量份的延丹参、400重量份的红参和600重量份的延胡索加8倍量75％乙醇提取两次，合并提取液，回收乙醇，浓缩干燥，制成细粉；与40重量份的麝香，30重量份的檀香，共研混匀，在一步制粒机中制成颗粒。
本发明药物的丸剂制备
将9重量份的延胡索、6重量份的人参和9重量份的延胡索加5倍量65％乙醇提取两次，合并提取液，回收乙醇，浓缩干燥，制成细粉；0.5重量份的冰片，制成细粉；与0.1重量份的麝香，0.3重量份的苏合香，共研混匀，用水泛丸制成水丸。或者
将200重量份的红花、400重量份的红参和600重量份的延胡索加6倍量60％乙醇提取两次，合并提取液，回收乙醇，浓缩干燥，制成细粉；与40重量份的麝香，30重量份的檀香，共研混匀，用水泛丸制成水丸。