脂肪营养不良的治疗 【发明领域】
本发明涉及脂肪营养不良的治疗，尤其针对HIV感染的患者和接受抗逆转录病毒疗法的AIDS患者。
背景技术
随着1996年高活性抗逆转录病毒疗法(HAART)的引入，典型的与AIDS有关的恶病质已有明显下降，但是一种新的代谢病症已经形成，称为“脂肪营养不良综合征”。这种新的代谢综合征影响接受三重HAART的HIV感染患者，仅在最近才被首次描述，被认为是恶病质状态的延伸或者HAART治疗的副作用。
脂肪营养不良综合征的主要临床特征是外周脂肪丧失、中枢脂肪蓄积和代谢异常，引起乳酸中毒。在最近的报道和1999年AIDS大会所提供的摘要中，这些身体上的异常的总体发生率在治疗12-18个月之后是大约50％。流行率在18％至83％之间不等，该差异是由一些令人讨厌的因素引起的，例如抗逆转录病毒治疗的类型与持续时间以及缺乏客观有效的病例定义。
与脂肪营养不良和蛋白酶抑制剂治疗有关的代谢特征包括高甘油三酯血症、高胆固醇血症、胰岛素抗性、II型糖尿病和乳酸中毒。据报道在接受HAART的HIV患者中，有约70％出现集中与心血管疾病增加有关的血脂异常。这些代谢异常在HAART治疗方案包括蛋白酶抑制剂的那些患者中更为深刻。最近，外周脂肪丧失也与低级乳酸血症肝功能障碍有关，但是没有出现脂质或血糖改变。
脂肪营养不良的代谢改变可以具有严重的临床后果。若干报道已经描述了接受蛋白酶抑制剂的患者即使很少有或没有危险因素也出现早期冠状动脉疾病。从可得到的代谢数据估计，这种危险上地增加在每1000名患者/年中是1.4例心脏病。
有人已经提出，与蛋白酶抑制剂有关的脂肪营养不良综合征可能是由脂质及脂肪细胞调节蛋白与这些蛋白酶抑制剂所结合的HIV-1蛋白酶催化位点之间的部分相似性而引起的(Carr et al，Lancet 1998；351：1881-83)。体外研究已经显示，蛋白酶抑制剂能够抑制脂肪生成(Zhang et al，J.Clin.Endocrinol.Metab.1999；84：4274-77；Lenhard et al，Biochem Pharmacol.2000；59：1063-68)。
最近，有人已经提出这种综合征的一些特征代表了核苷酸类似物逆转录酶抑制剂(NRTI)的线粒体毒性。据报道在仅接受NRTI的患者中出现与高乳酸血症有关的外周脂肪萎缩以及脂肪重新分布。这些改变也见于未被HIV感染的线粒体缺陷患者。
从调查HIV-1对代谢与机体组成参数的基础作用的研究结果推断，与HAART有关的脂肪营养不良综合征的代谢异常可能涉及HIV-1感染过程或者与免疫功能障碍有关的因素(Shikuma et al，AIDS 1999；13：1359-65)。另一项针对接受HAART的HIV阳性受试者的研究揭示，脂肪营养不良可能由T细胞蓄积以及受损的细胞程序死亡而引起，这些因素原本是为了TNFα合成的(Ledru et al，Blood 2000；95(10)：3191-8)。蛋白酶抑制剂本身也已显示可损害T细胞程序死亡(Sloandet al，Blood 1999；94(3)：1021-7)。
肾素-血管紧张素系统(RAS)及其组分是已知的，可以被描述如下。简而言之，肾小球旁器细胞产生天冬氨酰蛋白酶肾素，它作用于α2球蛋白血管紧张素原(在肝内合成)，生成血管紧张素I(AI)。这种非加压性十肽通过与肽基二肽酶血管紧张素转化酶(ACE)接触而转化为血管紧张素II(ATII)。ATII刺激醛固酮的释放，也是一种有力的血管收缩剂。肾素-血管紧张素系统因此在血压的维持与控制以及盐与水代谢的调节中都是重要的。在心血管组织中，包括心脏和血管，也鉴别到肾素、血管紧张素原和ACE具有mRNA作为这种系统的组分，例如血管紧张素原。血管紧张素II的受体已经见于血管平滑肌细胞。在组织内，RAS因此可能具有局部旁分泌功能，不同组分的表达可以被病理生理性刺激物所改变，例如钠限制。动力学研究提示，循环中的血管紧张素I和II大部分来自肾和非肾组织。
有很多抑制RAS活性的药物已经上市或者处于研究阶段，它们多数分为两大类：血管紧张素转化酶抑制剂，它们的通用名称一般以“普利(pril)”结尾，或者在活性代谢产物的情况下以“普利拉(prilat)”结尾，和血管紧张素受体(目前更具体为AT1受体)拮抗剂，它们的通用名称一般以“沙坦(sartan)”结尾。也有可能日益重要的是一类称为中性内肽酶抑制剂的药物，它们有些也将具有ACE抑制作用或减少RAS活性的潜力。
WO 99/20268公开了ACE抑制剂能够增强经常锻炼的人的体能，提示了这类化合物的各种治疗应用，包括恶病质的治疗。
【发明内容】
本发明基于对常规的抗逆转录病毒疗法如何可能与脂肪营养不良综合征有关的理解。确切而言，已经发现蛋白酶抑制剂(bestatin)的给药与T细胞ACE活性增加有关。不希望受理论所限，这项发现可能有助于解释抗逆转录病毒疗法导致脂肪营养不良的机理。如果抗逆转录病毒导致ACE的过度表达，那么ACE水平增加可能是脂肪营养不良的原因，这是由于它对代谢的已知效应，如上所述。肾素-血管紧张素系统抑制剂的作用机理能够用于抵消抗逆转录病毒疗法的某些有害后果。
因此，本发明基于这样的认识，肾素-血管紧张素系统抑制剂可以用于治疗接受抗逆转录病毒疗法的AIDS患者的脂肪营养不良。
按照发明的第一方面，将肾素-血管紧张素系统抑制剂用于制备治疗或预防脂肪营养不良综合征的药物。
按照发明的第二方面，将肾素-血管紧张素系统抑制剂用于制备对患者共同给药的药物，该患者已接受蛋白酶抑制剂和/或逆转录酶抑制剂给药，用于治疗或预防与代谢功能疾病有关的病症。
本发明能够提供有效的脂肪营养不良综合征治疗，因此提供常规AIDS疗法的改进，对所治疗的患者具有明显的益处。
优选实施方式的说明
在上文描述了RAS的各种组分之后，显然，该系统能够在各种位置被抑制。原则上，预期任何生物可利用性并且对在任何适合位置抑制RAS系统都有活性的足够无毒性的化合物都能够用在本发明中。本发明涵盖所有这类药物的给药(单独或者彼此和/或与其他类药物联合给药)，以及前体药物的给药，它们体内转化为抑制RAS活性的活性药物。对RAS的抑制不必是完全抑制；更确切地说，当有这种需要时，充分的抑制在本发明中是有益的。实际上，在关于用于实施本发明的现有认识阶段，任何已知的RAS抑制剂无论已经上市还是处于研究中，优选的是它们的抗高血压作用。
在英国，有很多用于人类的肾素-血管紧张素系统抑制剂已经得到批准或者处于研究中，这些化合物在本发明实施中的应用是优选的。它们包括ACE抑制剂喹那普利、卡托普利、赖诺普利、培哚普利、群多普利、依那普利、莫西普利、福辛普利、雷米普利、西拉普利、咪哒普利、螺普利、替莫普利、贝那普利、阿拉普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利拉和莫维普利。适合的血管紧张素II抑制剂包括洛沙坦、缬沙坦、依贝沙坦、坎得沙坦、依普沙坦、他索沙坦和替米沙坦。
按照本发明，所列举的具体化合物可以使用它们的游离形式，例如游离的酸或碱，视情况而定，酌情也可以使用它们的酸加成盐、酯、N-氧化物或其他衍生物。RAS抑制剂的适合的前体药物(无论本身有无活性)的使用和活性代谢产物的使用也属于本发明的范围。例如，阿拉普利是卡托普利的前体药物，依那普利拉是依那普利的活性代谢产物。
尽管ACE抑制剂和血管紧张素II受体拮抗剂是目前开发最为广泛的适合用在本发明中的药物种类，不过本发明决不限于它们的使用。
ACE抑制剂可以通过ATII生成的减少和激肽代谢的减少而发挥作用。其他药物也可以抑制激肽降解，因此具有相似的有益效果。这些药物种类包括中性内肽酶抑制剂，它们有些也有ACE抑制性质。本发明因而涵盖所有激肽酶抑制剂和激肽受体拮抗剂(例如缓激肽)的使用。
用在本发明中的化合物优选地是亲脂性的。不过，本发明涵盖实质上非亲脂性或者仅有适度亲脂性的化合物的使用，该化合物已在被化学或物理手段赋予更多亲脂性，化学手段例如适当的衍生化，物理手段例如用亲脂性载体或释放系统配制。
活性药物的给药可以借助任何适合的途径。至少就ACE抑制剂而言，常规的口服给药可以是优选的，尤其出于达到预防或防止作用的目的。在某些情况下，尤其当需要更直接的作用时，静脉内给药可以是优选的。适合于静脉内给药的制剂对本领域技术人员而言将是显而易见的。
最佳的给药频率和疗程也可以在实验和/或临床中确定。仍然举例而言，口服咪哒普利可以每日给药一次，历时适当的时间阶段。其他用于本发明的化合物的给药频率尤其将因有关化合物的药动学而异。
在优选的实施方式中，抑制剂被一天给药一次以上，目的是避免血浆ACE活性的峰抑制，同时使组织浓度最大化。作为替代选择，口服、皮下或肌内缓释制剂也可以达到相同的效果。
将优选的疗法与抗逆转录病毒疗法对患者共同给药。患者因此最有可能是HIV感染(没有AIDS症状)的或者是患有AIDS的。抗逆转录病毒疗法可以是蛋白酶抑制剂和/或核苷类似物逆转录酶抑制剂。抗逆转录病毒化合物不必与肾素-血管紧张素系统抑制剂同时给药。患者已经接受抗逆转录病毒剂给药即是足够的。也没有必要患者真正患有恶病质伴有脂肪营养不良或脂肪营养不良综合征，因为所要实施的疗法可以具有预防作用。
【具体实施方式】
下列研究用于阐述本发明的实用性。
为了评价发明，进行了多中心的、双盲的、安慰剂对照的、随机的、平行组研究。筛选患者的脂肪营养不良体征，这是由患者和研究人员问卷评估的。采集被视为合格的受试者的禁食血样，用于测量血清甘油三酯和ACE基因型。另外，在口服葡萄糖之后0(至少禁食8小时以后)、15、30、60和120分钟抽取血样，测量葡萄糖、NEFA和胰岛素。
患者被随机分为两组：25名患者接受安慰剂，每日三次，25名患者接受盐酸咪哒普利，每日三次(剂量6.66mg)。
每名患者在研究期间测试七次以上，分别在处置开始后1、2、3、4、8和12周，在最后一次到访的7与14天之间再进行安全性评价。
在所有基线后到访时，抽取禁食血样，用于临床化学和血液学研究。在第12周，再次在口服葡萄糖之后0(8小时禁食以后)、15、30、60和120分钟测量葡萄糖、NEFA和胰岛素水平。
在除第1和3周以外的所有到访时，利用生物阻抗和拟人方法测量体重、瘦体质量(lean body mass)、机体脂肪百分比、腰围、臀围、大腿围、臂围和皮肤皱襞。在每次到访时测量生命体征(血压和心率)和对研究用药的顺应性。在第8和12周，患者和医师需要完成另一份问卷。在第12周，进行另一次全体DEXA扫描(不晚于处置结束后五天)。
在第12周到访之前从研究中撤出的患者完成第12周到访时的所有评估。在终止处置后尽可能快地进行撤出评估，但是在撤出后不超过7天。所有受试者在研究药物中止后1-2周进行安全性评价。
由于咪哒普利是一种抗高血压剂，可以观察到血压的剂量依赖性降低。所有患者接受6.66mg盐酸咪哒普利或相匹配的安慰剂，每日三次。如果盐酸咪哒普利或相匹配的安慰剂的6.66mg剂量水平不被耐受，那么剂量可以降低至3.33mg，每日三次，持续整个研究。如果盐酸咪哒普利或相匹配的安慰剂的3.33mg剂量水平也不被耐受，那么将该患者撤出。