一种血塞通口腔崩解片及其制备方法.pdf

本发明公开了一种血塞通口腔崩解片；它是由三七总皂苷和药用辅料组成，并公开了其制备方法。本发明还公开了一种口腔崩解片所使用的复合崩解剂，它由30％－70％赤藓糖醇和甲壳素或目前常用的崩解剂组成。实验证明，用本发明的制备方法制得的口腔崩解片和现有口服剂型相比，崩解时间更短，稳定性更好，药理作用更强；与现有注射制剂相比有着相同的药理作用，但本发明服用更方便，携带更容易、使患者可愉快接受。

1.  一种血塞通口腔崩解片，其特征在于它是由三七总皂苷和药用辅料组成；各成分的重量配比为：三七总皂苷5份、崩解剂2-6份、填充剂8-15份、矫味剂0.1-1份、润滑剂0.01-1份；其中所用的崩解剂为含赤藓糖醇的复合崩解剂。

2.  根据权利要求1所述的口腔崩解片，其中的复合崩解剂是由赤藓糖醇和甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成。

3.  根据权利要求1所述的口腔崩解片，其制备方法包括以下步骤：
(1)原料药组成为：三七总皂苷细粉5重量份；
(2)制剂处方配比为：三七总皂苷5重量份，崩解剂2-6重量份，填充剂8-15重量份，矫味剂0.1-1重量份，润滑剂0.05-1重量份；
(3)将三七总皂苷与药用辅料混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到口腔崩解片。

4.  根据权利要求1或2所述的口腔崩解片，其中的复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。

5.  根据权利要求1或3所述的口腔崩解片，其中填充剂为微晶纤维素或纳米微晶纤维素中的一种。

6.  根据权利要求1或3所述的口腔崩解片，其中矫味剂为甘露醇或甜菊苷中的一种。

7.  根据权利要求1或3所述的口腔崩解片，其中润滑剂为硬脂酸镁或滑石粉或十二烷基硫酸镁中的一种。

一种血塞通口腔崩解片及其制备方法
技术领域
本发明属于中药技术领域，具体涉及一种血塞通口腔崩解片及其制备方法。
技术背景
口腔崩解片是一种新的药物制剂，它可以经舌下粘膜吸收，直接进入血液，有效地避免了首过效应，因此服用剂量小，安全性好，作用迅速。虽然是口服制剂，却能达到注射制剂的效果。因此正逐步成为医药企业和研发领域关注的热点。该剂型主要是选择合适的快速崩解剂，由其制成的片剂既有一定的硬度，又有一定的疏松度。服用时可不需用水辅助吞咽，能在口腔中迅速崩解成细颗粒，仅几个吞咽动作即可完成服药过程。它较普通固体口服制剂吸收快，生物利用度高，且服用方便。
制备口腔崩解片要考虑以下几个关键方面的问题：1、口腔崩解片的优点就在于迅速崩解，释放药物快，达到起效快的效果，寻找合适的崩解剂，以确保口崩片在口腔内能够迅速崩解；2、寻找相对廉价的药用辅料，以降低生产的成本；3、由于崩解片只需极少量的水便会完全崩解，因此必须考虑在贮藏的过程中相对较高的湿度环境口崩片的稳定性、延长货架期和保质期，对医药生产企业具有重要意义。
口腔崩解片辅料中崩解剂常用的有低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲淀粉钠(CCMS-Na)等[贺建昌，等。新型口服固体速释制剂—口腔速崩片。药学实践杂志，2000，18(3)：151]。这些辅料都不溶于水，但都有一个共同的特点，就是具有吸湿性[上海医药工业研究院药物制剂部，药物制剂国家工程研究中心。药用辅料应用技术(第二版)，中国医药科技出版社，2002，73～75]。在湿度较高的环境中，口腔崩解片特别容易吸潮，并有碎裂的趋势。所以用这些辅料制成的口腔崩解片在生产、贮藏和运输过程中对环境的要求比较苛刻，必须采用特别的包装、密封盖、干燥剂袋等，均会对生产成本产生较大影响。而且上述崩解剂均是经过化学过程合成的，价格较高，对于辅料含量相对较多的口腔崩解片来说，会导致生产成本增加，并进而会增加患者的经济负担。因此，寻找性能良好、价格适宜的崩解剂，使得口腔崩解片的崩解时间更短、价格更便宜、稳定性更好成为开发口腔崩解片的技术关键之一。
申请号为99802175的专利申请文献报道，在单独使用等量的赤藓糖醇或低取代羟丙基纤维素(L-HPC)作为崩解剂时，制成口腔崩解片的硬度和崩解时间是相同的。赤藓糖醇甜味纯正，食用后有凉爽的口感特性，亦可作矫味剂使用，降低口腔崩解片的重量。赤藓糖醇不会影响正常的糖代谢，适合糖尿病人食用；并且为低热量甜味料，适于肥胖患者食用，同时对预防龋齿也有积极作用。
甲壳素是一种价格相对较低的天然药用辅料，它又名甲壳质、几丁质，是一种生物多糖高分子物质，广泛存在于低等生物中的甲壳中。该物质可被溶酶降解，具有良好的生物相容性，无毒性，化学性质相当稳定。
三七总皂苷是三七芦头按一定工艺提制的总皂苷[许海琴，等。常用天然提取物质量标准参考手册。化学工业出版社(现代生物技术与医药科技出版中心)，2003，109]。三七芦头中的总皂苷含量高于主根和支根(习称“筋条”)[陈寿高。三七主根支根茎基中三七总皂甙含量比较。时珍国医国药，1999，10(4)：249]。三七总皂苷具有活血祛瘀、通脉活络的功能，具有扩张血管，抑制血小板聚集的作用。用于治疗心脑血管系统疾病，脑血管病后遗症等。
以三七总皂苷为有效成分的制剂有血塞通片(WS₃-B-3207-98)、血塞通颗粒(WS₃-B-3209-98)、血塞通胶囊(WS₃-B-3208-98)和血塞通软胶囊(商品名：理洫王)；注射制剂有血塞通注射液(WS₃-B-3590-98)和血塞通粉针(商品名：络泰)。口服制剂中的有效成分三七总皂苷在消化道吸收慢而且少，生物利用度低。因此对心脑血管疾病的治疗没有达到理想的效果。注射液虽然比起口服制剂有较高的生物利用度，但在临床上使用不如口服制剂方便，安全性不如口服制剂，因而使用受到很大的限制。
在专利检索中未发现有关血塞通口腔崩解片的任何报道。
发明内容
在口腔崩解片中崩解剂使用的选择过程中，我们研究发现赤藓糖醇和目前常用的崩解剂按一定比例混合，形成一种复合崩解剂具有更好的性能，用它制成的口腔崩解片与单纯使用赤藓糖醇或目前常用崩解剂制成的口腔崩解片比较，既可以使口腔崩解片的崩解时间缩短，而且因为赤藓糖醇具有很小的吸湿性，使得制成的口腔崩解片的稳定性显著提高。复合崩解剂中，赤藓糖醇在30％-70％的用量范围内，随着含量的增加，口腔崩解片的崩解时间缩短，稳定性增强。
我们在实验中发现，甲壳素在崩解效果方面与目前常用的崩解剂效果相当，甚至优于常用崩解剂。
我们在实验中，研究了复合崩解剂，选择使用赤藓糖醇与甲壳素、常用崩解剂的混合物，是基于多方面考虑。用单一的赤藓糖醇作崩解剂时，虽然赤藓糖醇具有很小的吸湿性，制成的片剂稳定性好，但单一赤藓糖醇吸水后的膨胀度较小，影响口腔崩解片地崩解性能，使崩解时间延长。加入一定量的常用崩解剂，利用它们吸湿后迅速膨胀的性质，既不影响口腔崩解片的稳定性，还保持了其迅速崩解的特性，达到了比较好的效果。
本发明的目的是为了克服上述现有技术存在的不足，提供一种服用方便、对适应症起效快、达峰早、疗效明显、制剂稳定的血塞通口腔崩解片制剂。
本发明通过以下技术方案实现：
一、工艺制法
(1)原料药组成为：三七总皂苷细粉5重量份；
(2)制剂处方配比为：三七总皂苷5重量份，崩解剂2-6重量份，填充剂8-15重量份，矫味剂0.1-1重量份，润滑剂0.05-1重量份；
(3)将三七总皂苷与药用辅料混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到口腔崩解片。
二、崩解剂性能考察实验
实验原料：赤藓糖醇、甲壳素、低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮，均由市场购得。
实验方法：
(1)溶解度实验：在37℃制备样品的饱和水溶液，利用膜滤器进行过滤，得到滤液，准确称重预定体积的滤液，利用冷冻干燥法干燥，从而得到水的含量，再由此得到的水含量基础上计算水溶解性，结果见表1。
(2)粘度实验：在37℃制备不同崩解剂的饱和水溶液，利用膜滤器进行过滤，得到滤液，利用粘度计得到滤液在37℃的粘度，结果见表1。
(3)吸湿度的测量：精密称取上述崩解剂，干燥完全，称重，放到25℃和75％的湿度条件下1周，称取重量，计算吸湿度，结果见表1。
(4)体积增加百分数：吸湿前后测量崩解剂的体积，计算崩解剂的体积增加的百分数，见表1。
                     表1崩解剂性能考察比较
                     溶解度W/V 粘度mpa.s   吸湿度  体积增加
         崩解剂
                       (37℃)    (37℃)     (％)     (％)
        赤藓糖醇        45        3.5       0.03     0.02
             甲壳素               -    -    11.29    16.57
      低取代羟丙甲基纤维素        -    -    14.09    20.36
          羧甲基淀粉钠            -    -    21.07    22.89
        交联羧甲基淀粉钠          -    -    22.18    28.14
    不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮      -    -    22.64    27.62
结论：通过上述性能考察实验及口腔崩解片的特点，我们可以分析到，赤藓糖醇作为崩解剂在吸湿度具有很大的优势，但因为其吸湿性能很小，体积增加度也很小，因此，在崩解过程中体积膨胀慢，不能达到口腔崩解片迅速崩解的要求；赤藓糖醇同时又是很好的矫味剂，如果选取适当的重量既可以作为崩解剂又可以作为矫味剂，能显著减少药用辅料的用量、制剂制备过程中的工序及制剂的成本；其他崩解剂吸湿性太大，造成口腔崩解片在稳定性方面很差；通过分析，将赤藓糖醇与其它崩解剂进行适当比例的混合，作为口腔崩解片的复合崩解剂，具有很好的优势。
三、复合崩解剂的选择
实验原料：选取交联羧甲基淀粉钠与赤藓糖醇进行不同比例混合，混合比例分别为赤藓糖醇∶交联羧甲基淀粉钠＝1∶9或2∶8或3∶7或4∶6或5∶5或6∶4或7∶3或8∶2或9∶1，共9组，分别为实验组1-9，将实验组1-9与同样填充剂(微晶纤维素、纳米微晶纤维素中的一种)和润滑剂(硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁中的一种)，进行压片；将上述崩解剂换成同重量的甲壳素，与同样的填充剂、润滑剂混合，为实验组10，进行压片；将上述崩解剂换成同重量的交联羧甲基淀粉钠，与同样的填充剂、润滑剂混合，实验组11，进行压片。
实验方法：
(1)测定片剂的硬度：利用片剂硬度测试仪测定片剂的硬度，结果见表2。
(2)稳定性实验：将片剂放到25℃和75％的湿度条件下12周，观察片剂损坏率，结果见表2。
(3)崩解实验：按照《中国药典》中规定的片剂崩解测试法，利用崩解测试仪进行测定，结果见表2。
(4)口腔中崩解测试，对三位健康成人测试了实验组的崩解时间、沙砾感、口味，结果见表2。
                      表2实验组崩解剂的选择
            硬度    损坏率  崩解时间  口腔崩解时间
  实验组                                          沙砾感  口味
            (kg)     (％)      (s)         (s)
    1        4.1     22.1     42.1        51.2      有    不好
    2        3.9     21.6     43.6        52.9      有    一般
    3        2.1     9.3.     26.3        32.9     很少    好
    4        2.2     8.6      25.2        28.3     很少    好
    5        2.2     8.1      26.1        26.7     很少    好
    6        2.1     8.6      26.9        27.4     很少    好
    7        2.0     9.3      26.8        27.3     很少    好
    8        1.9     9.6      35.9        38.6     很少    好
    9        1.8     10.2     35.6        39.1     很少    好
    10       4.6     33.9     54.1        62.9    有很多  很差
    11       4.8     36.5     55.6        62.8    有很多  很差
将上述的甲壳素、交联羧甲基淀粉钠换成低取代羟丙甲基纤维素、交联羧甲基淀粉钠、交联不溶性聚乙烯吡咯烷酮，进行实验，实验结果与表2的结果相近。
实验结果表明，赤藓糖醇与其它崩解剂进行混合制备成混合崩解剂，具有很好的效果，同时由于赤藓糖醇具有甜味，故可以减少或代替矫味剂使用，通过实验赤藓糖醇∶其它崩解剂的适合比例为3-7∶7-3。
四、制剂崩解时限测定
为了充分说明本发明血塞通口腔崩解片所使用的复合崩解剂比单一的崩解剂有崩解迅速的特点，我们进行了以下的实验：按表3的设计选用崩解剂，与有效成分在相同的压力下压片使成口腔崩解片，置于盛有5ml 37℃水的10ml的烧杯中，以30转/分的速度搅拌，测定含不同崩解剂的口腔崩解片的崩解时限。
                       表3  制剂崩解时限测定
                          崩解剂                           崩解时限
    实验号
                           组成                用量(g∶g)     (s)
      1                   甲壳素                    -         31.4
      2              赤藓糖醇∶甲壳素             3∶7        18.7
      3            低取代羟丙甲基纤维素             -         29.3
      4      赤藓糖醇∶低取代羟丙甲基纤维素       4∶6        18.2
      5                羧甲基淀粉钠                 -         39.1
      6           赤藓糖醇∶羧甲基淀粉钠          5∶5        16.8
      7              交联羧甲基淀粉钠               -         41.7
      8         赤藓糖醇∶交联羧甲基淀粉钠        6∶4        16.2
      9          不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮           -         34.6
      10    赤藓糖醇∶不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮    7∶3        14.9
结果：使用复合崩解剂的口腔崩解片在14.9-18.7秒内全部崩解并通过2号筛；使用单一崩解剂的口腔崩解片在29.3-41.7秒内全部崩解并通过2号筛。说明本发明的复合崩解剂确实具有崩解迅速的特点。
五、药理实施例
1.对大鼠血栓形成的影响
体重300-400g的大白鼠40只，随机分成四组，既对照组、血塞通胶囊组、血塞通注射液组、血塞通口腔崩解片组。每组10只。将大白鼠麻醉(戊巴比妥钠30-40mg/kg，ip)，仰卧位固定，分离气管，插入一塑料套管，并分离右颈总动脉及左颈外静脉，在聚乙烯管的中段放入一根长6厘米的丝线，以肝素生理盐水溶液，充满聚乙烯管，当聚乙烯管的一端插入左颈外静脉后，由聚乙烯管准确的注入肝素抗凝，然后再将聚乙烯管的另一端插入右颈总动脉，打开动脉夹，血液从右颈总动脉流至聚乙烯管，返回左颈外静脉，开放血流15分钟后断血流，迅速取出丝线称重，总重量减去丝线重量即得血栓重量。将空白组和另外三组给药组的动物血栓湿重进行记录，进行计算，结果如表4所示：
              表4  血塞通制剂对血栓形成的影响(X)
                 组别      鼠只(只)      血栓湿重(mg)
              空白对照组                  10            1.89
             血塞通胶囊组                 10            1.26#
             血塞通注射液                 10            1.01^*
          血塞通口腔崩解片组              10            0.97^*
          注：与对照组比较：#P＜0.05；^*P＜0.01
结论：本发明血塞通口腔崩解片、血塞通注射液与空白组比较都有极显著差异(P＜0.01)；本发明血塞通口腔崩解片与血塞通注射液比较，无差异；血塞通胶囊与空白组比较有差异(P＜0.05)；说明本发明血塞通口腔崩解片抑制血栓形成的作用与血塞通注射液是相当的。
2.对小鼠缺氧耐力的影响实验
取健康昆明种小鼠40只，体重20～24g。随机分成对照组，血塞通胶囊组、血塞通注射液组、血塞通口腔崩解片组。每组10只，雌雄各半，分笼饲养。以人常规治疗剂量折算为小鼠的剂量。折算公式为：待测动物试用剂量＝已知动物给药量×待测动物的体表面积比值/已知动物的体表面积比值。对照组给生理盐水，1次/d，连续13d。于末次给药后1h，将小鼠分别置于体积为150ml磨口瓶中，内放15g钠石灰，密闭观察其存活时间。结果见表5。
                表5对小鼠常压缺氧的影响(X±SD)
       组别                       鼠数(只)    平均存活时间(min)
      对照组                         10         15.12±1.77
   血塞通胶囊组                      10         19.68±1.65#
  血塞通注射液组                     10         24.57±1.83^*
血塞通口腔崩解片组                   10         24.83±1.76^*
注：与对照组比较：#P＜0.05；^*P＜0.01
本发明血塞通口腔崩解片和血塞通注射剂均能提高小鼠常压缺氧耐力，平均存活时间比对照组显著延长(P＜0.01)；但本发明血塞通口腔崩解片和血塞通注射液相比无差异。血塞通胶囊和对照组相比，平均存活时间也有差异(P＜0.05)。说明：本发明血塞通口腔崩解片和血塞通注射剂都能显著提高小鼠常压缺氧耐力。
3.对小鼠心肌缺氧的保护作用实验
取健康昆明种小鼠40只，体重18～22g，随机分成3组，对照组，血塞通胶囊组、血塞通注射液组、血塞通口腔崩解片组。每组雌雄各半，分笼饲养。以人常规治疗剂量折算为小鼠的剂量。折算公式为：待测动物试用剂量＝已知动物给药量×待测动物的体表面积比值/已知动物的体表面积比值。对照组给生理盐水。给药方法：1次/d，连续6d。于末次给药后1h用乌拉坦1.2g/kg腹腔注射麻醉，背部固定，分离气管，以动脉夹夹闭气管，用心电仪观察心电，并用秒表记下小鼠夹闭气管后至心电消失的时间。结果见表6。
               表6  对小鼠心肌缺氧的影响(X±SD)
       组别                鼠数(只)      平均存活时间(min)
      对照组                  10             5.88±0.82
   血塞通胶囊组               10             7.26±0.93#
  血塞通注射剂组              10            11.93±0.76^*
血塞通口腔崩解片组            10            11.88±0.68^*
注：与对照组比较：#P＜0.05；^*P＜0.01
本发明血塞通口腔崩解片和血塞通注射液均能对小鼠心肌缺氧起保护作用，平均存活时间比对照组显著延长(P＜0.01)；但血塞通口腔崩解片和血塞通注射液相比两者无差异；血塞通胶囊和对照组比较，平均存活时间也有差异(P＜0.05)。说明：本发明血塞通口腔崩解片和血塞通注射液均能对小鼠心肌缺氧起保护作用。
以上药理实验说明，本发明血塞通口腔崩解片和血塞通注射液相比，有着相同的生物利用度和治疗效果。但本发明血塞通口腔崩解片病人服用时无需任何痛苦，可愉快接受。对于长期服用的患者更为合适。
六、制备实施例
实施例1
(1)原料药：三七总皂苷细粉50g；
(2)制剂处方为：
               三七总皂苷             50g
               纳米微晶纤维素        109g
               赤藓糖醇               10g
               低取代羟丙甲基纤维素   27g
               硬脂酸镁                4g
(3)将三七总皂苷与药用辅料混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到口腔崩解片1000片。
实施例2
(1)原料药：三七总皂苷细粉50g；
(2)制剂处方为：
               三七总皂苷             50g
               微晶纤维素             87g
               赤藓糖醇               24g
               羧甲基淀粉钠           35g
               滑石粉                  3g
(3)将三七总皂苷与药用辅料混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到口腔崩解片1000片。
实施例3
(1)原料药：三七总皂苷细粉50g；
(2)制剂处方为：
               三七总皂苷             50g
               纳米微晶纤维素        101g
               赤藓糖醇               13g
               交联羧甲基淀粉钠       29g
               甜菊苷                  5g
               十二烷基硫酸镁          2g
(3)将三七总皂苷与药用辅料混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到口腔崩解片1000片。
实施例4
(1)原料药：三七总皂苷细粉50g；
(2)制剂处方为：
            三七总皂苷                50g
            微晶纤维素               113g
            赤藓糖醇                  13g
            交联聚乙烯吡咯烷酮        19g
            甜菊苷                     3g
            硬脂酸镁                   2g
(3)将三七总皂苷与药用辅料混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到口腔崩解片1000片。
本发明血塞通口腔崩解片规格为50mg/片，一次1-2片，一日3次。