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用于治疗II型糖尿病、包含二甲双胍和格列本脲的药物组合物
    【发明领域】

    本发明涉及包含格列本脲和二甲双胍、有效治疗II型糖尿病的新药物组合物，其中的两种活性成分尽管处于同一组合物内，但保持相互分隔。

    背景技术

    非胰岛素依赖型II型糖尿病是以高血糖症为特征的代谢性疾病，与胰岛素缺乏、外周组织对胰岛素本身的抵抗、肝脏生成葡萄糖增加、葡萄糖耐受性降低有关。

    存在两种主要类型的抗糖尿病药物：磺酰脲类，其中我们提及格列本脲、氯磺丙脲、格列齐特、妥拉磺脲、格列喹酮、格列吡嗪、甲苯磺丁脲；以及双胍类，其中我们提及苯乙双胍和二甲双胍。磺酰脲类通过刺激胰腺产生胰岛素起作用，所以该器官的残余活性对这类药物起效是必需的，而双胍类通过增加葡萄糖利用、降低胰岛素抵抗和肝糖原生成起作用。因此，为使这类药物产生任何效果，胰腺β细胞的残余胰岛素产生不是必需的。

    已知II型糖尿病的初始治疗可以单纯基于饮食控制和体育锻炼，但是这些生活方式的改变对于血糖的最优控制常常是不够的，以至于必须使用所述口服抗糖尿病药。

    用口服抗糖尿病药的单一疗法治疗II型糖尿病可以长期有效，但对于大部分患者而言，有效性逐年下降。

    一直以来，在II型糖尿病患者中已经更频繁地证明了胰岛素产生不足和外周胰岛素抵抗之间存在一致性，所以磺酰脲类和双胍类具有互补的作用方式，显然目前由所述两类药物联用组成的治疗已得到了加强。此外，为了提高患者的依从性，已经制备了含有已联合的两种药物的片剂。

    因此，磺酰脲类和双胍类的组合治疗在II型糖尿病治疗中担当着重要作用，因为它在单独的双胍类或磺酰脲类随时间进行显示无效的这些患者中可使代谢控制得到改善。

    在两种类型的所述药物即双胍类和磺酰脲类中，那些最常用于治疗II型糖尿病的药物分别是二甲双胍和格列本脲。

    相对于分别施用两种活性成分，二甲双胍和格列本脲联用显示了突出的优势，因为其可显著提高“依从性”，此外特别是在老年患者和/或接受其它药物多种治疗的患者中，其可降低施用错误的风险。

    目前，市场上存在不同剂量的格列本脲和二甲双胍地单一片剂形式的五种组合，具体地为：

    1)剂量为1.25mg的格列本脲和剂量为250mg的盐酸二甲双胍(格列本脲/二甲双胍重量比为1∶200)；

    2)剂量为2.5mg的格列本脲和剂量为500mg的盐酸二甲双胍(格列本脲/二甲双胍重量比为1∶200)；

    3)剂量为5mg的格列本脲和剂量为1000mg的盐酸二甲双胍(格列本脲/二甲双胍重量比为1∶200)；

    4)剂量为2.5mg的格列本脲和剂量为400mg的盐酸二甲双胍(格列本脲/二甲双胍重量比为1∶160)；

    5)剂量为5mg的格列本脲和剂量为500mg的盐酸二甲双胍(格列本脲/二甲双胍重量比为1∶100)。

    由文献中的最近资料显示：对于最严重和控制不佳的患者，格列本脲的最大推荐日剂量是20mg，一次或多次施用。为了获得最优的治疗效果，可将该剂量与日剂量为1000至2000mg的二甲双胍组合。二甲双胍在尿中以原形排泄；事实上，其不经肝脏代谢(事实上在人中未发现代谢物)，也不经胆汁排泄。在(基于肌酸酐清除率的)肾功能减退的对象中，二甲双胍的血浆半衰期延长，肾清除率的降低与肌酸酐清除率的降低成比例。

    考虑到不同的最优剂量，显然相互联用的二甲双胍和格列本脲的比例必须维持在约100∶1或更大的比例，因此我们通常将大剂量的二甲双胍和相对中等剂量的格列本脲联用。

    两种活性成分在水中的溶解度也有显著差异，二甲双胍极溶于水，而格列本脲的溶解度较差。

    联用两种活性成分的最简单的方式是将它们与适宜的赋形剂一起紧密混合。

    Vigneri等人(Diabete & Metabolisme，1991，17，232-234)已提出以1500mg二甲双胍和15mg格列本脲的日剂量联用两种化合物。

    在WO9717975中，要求保护比例为100∶1的两种成分的联合在具有更高比例的二甲双胍的组合失败的情况下用于治疗II型糖尿病的用途。

    在WO0003742中，LIPHA SA的发明人已经清楚地证明：通过将曲线下面积(AUC)与共同施用相同剂量的相同活性成分可获得的AUC相比可见，将比例为100∶1的二甲双胍和格列本脲与某些赋形剂简单混合，导致格列本脲的生物利用度严重降低。本发明人通过在将格列本脲加入混合物之前将其微粉化，已经成功地避免了这一问题。

    Bristol-Myers Squibb也将微粉化技术用于制备商标名为Glucovance的市售组合，其中通过使用平均尺寸较WO0003742中所述更小的格列本脲微粒，当与二甲双胍共同施用时，他们设法获得的AUC甚至优于、即使是略微优于以商标名Micronase销售的非微粉化格列本脲的AUC(从2000年7月31日开始，Bristol-Myers Squibb通过其互联网站发布的作为销售支持的“Glucovance产品特征概述”)。

    由于联合施用二甲双胍和格列本脲或其盐的优势现在已很明显，所以倍感需要解决格列本脲与二甲双胍混合时生物利用度降低的问题。

    发明概述

    申请人现已令人惊讶地发现：制备包含二甲双胍和格列本脲或其盐作为活性成分的药物组合物，以使两种活性成分保持相互分隔，不存在联用具有高二甲双胍/格列本脲比例的这些活性成分的后果，即格列本脲的生物利用度没有严重降低。

    在制备片剂、例如多层片(双层或多层，每层中只有两种药物中的一种)或以格列本脲均匀包衣的二甲双胍片中，申请人已经发现了保持两种活性成分分隔的有效方法。

    另外，通过选择适宜的可药用赋形剂，已经进一步改进了本发明制剂的优势特征。

    因此，本发明的主题是可口服施用的片剂形式的药物制剂，其包含格列本脲和二甲双胍或其可药用盐作为活性成分，其特征在于如下事实：所述活性成分被包含在相互分隔的层中。

    本发明药物组合物的特征和优势将在随后的详述中阐述。

    发明详述

    如果不考虑吸收的不同部位或不同方法，制备两种药物组合的最简单方法当然是将它们紧密混合在一起，但如上所述，对于格列本脲和二甲双胍，令人费解的是，格列本脲的吸收被大量存在的二甲双胍所阻滞。

    对吸收进行评价总是相当复杂，但是首选近似的是，我们可以将含有活性成分的片剂的分解百分比视为我们可预计的吸收指征(J.Pharm.Pharmacol.2000，52，831-838；Drug Development and Industrial Pharmacy，1993，19(20)，2713-2741)。

    本领域人员可以由国际专利申请No.WO0003742所提出的方案和Bristol Myers Squibb所述的方案推断出的格列本脲的微粉化似乎并不总是令人满意。对于我们而言，根据我们所采用的条件对格列本脲进行微粉化，即使与以上提及的两种方法中所用的条件不同，也尚不足以使含有格列本脲和二甲双胍混合物的片剂的溶出方式与包含相互分隔的格列本脲和二甲双胍的片剂的溶出方式相当。

    通过保持两种活性成分相互分隔但又处于同一药物制剂中，已经令人惊讶地使解决该问题成为可能，即使得格列本脲的溶出方式与以两种完全分开的制剂施用两种活性成分所获得的溶出方式相当或较之更高。将两种活性成分保持在单一制剂中确保了患者更好的“依从性”，同时可以确保获得与使用分别的两种活性成分相当的治疗，而且(在从两种分开的药物治疗到混合在一起的两种药物治疗的转变中)没有格列本脲剂量不足的风险。

    获得其中两种活性成分保持相互分隔的制剂在技术上较将它们简单混合略微更加复杂，但是已令人惊讶地发现的优势使本发明的制剂受到了很大关注。

    并非所有其中两种活性成分保持分隔的制剂都能构成同样令人满意的本发明的方案。事实上幸运的是含有格列本脲的部分在介质中迅速溶出。达到该溶出速度的一种方法是具有大的溶蚀表面并随时间延长保持该表面尽可能地大，直至实现完全溶出。

    根据本发明，存在两种优选的药物形式：

    1)多层片，优选选自：

    a)双层片，其中格列本脲被压制成二甲双胍片上的较薄层，和

    b)三层片，其中格列本脲被压制成位于二甲双胍中心层之上和之下的两层，

    2)包衣片，优选选自：

     a’)以含有格列本脲的薄层均匀包衣的二甲双胍片，该薄层被压制在二甲双胍片周围，和

    b’)外部涂有格列本脲溶液的二甲双胍片，该格列本脲溶液在二甲双胍片上成层。

    在本药物制剂的实施方案中，可以任选使用微粉化形式或其它形式的格列本脲。

    通过观察以下举例示意图我们可以更好地理解以上所述。

    A和B代表两种圆柱形片的横断面：A代表双层片，其中黑色部分是含格列本脲层，B代表仅含格列本脲的片剂，但与A含有格列本脲的部分具有相同的总体积。

    目前市售的或通常可以由本领域任何技术人员实施的B所示的片剂含有1.25至5mg格列本脲(包括赋形剂的总重为100-150mg、最多200mg)，其提供的暴露于侵蚀的表面小于或至多相当于A中所示的压制于二甲双胍支持物上的格列本脲层所提供的表面。但是更重要的是B的溶蚀表面在溶出过程中迅速减少，而在A的情况下，在该过程开始时表面的减少是可忽略的，且只有在溶出的后期阶段才可以辨别。因此，A中格列本脲的溶出动力学要比B中的快得多，且随着A和B可溶蚀表面之间差异的增加，两种片剂的溶出差异将随时间增大。

    第1点和第2点中所述的其它方案也表现出类似于图A中双层片所述的这些动力学优势。

    基于上述原因，多层片、更优选1型双层片和三层片对于本发明的目的特别有效，因此可视为本发明特别优选的方案。

    如前所述，与二甲双胍联用的格列本脲的生物利用度具有复杂的表现，除了受与二甲双胍混合的影响外，其还可以受其它因素影响：事实上，选择适宜的赋形剂和/或添加剂用于增加含格列本脲部分的溶出度从而增加其生物利用度是本发明的又一目的。

    此外，保持两种活性成分分隔的基本选择使得可以仅向含格列本脲层配入获得所需格列本脲生物利用度所必需的赋形剂和/或添加剂，从而将它们的使用降低至严格必需的程度，避免了对二甲双胍的潜在问题。

    根据本发明可实施的片剂适用每片中格列本脲的量为1至20mg、优选2.5至5mg；和每片中二甲双胍的量为200至1000mg、优选500至850mg。

    片剂形式的本制剂可以根据药学技术中常规使用的方法制备。本发明的双层片例如可以按照以下方法制备：分别制备含二甲双胍层的组合物和含格列本脲层的组合物；前者可如下获得：将预先过筛的二甲双胍粉末与适宜的可药用赋形剂混合，然后将所述混合物与一种或多种分散剂一起制粒，干燥如此获得的颗粒，之后进行整粒并加入一种或多种润滑剂；而格列本脲层的组合物可如下制备：直接将所述活性成分和适宜的可药用赋形剂混合，之后将混合后的粉末过筛。然后，用适合制备双层片的压片机完成上述组合物的压制。

    本发明的包衣片可通过以下方法实施：压制上述组合物制备二甲双胍核，然后通过压制上述含有格列本脲的组合物或通过用格列本脲溶液喷涂，将所述核以含有格列本脲的薄层均匀包衣。

    本发明片剂形式中含格列本脲部分的优选赋形剂是表面活性剂和水溶性分散剂。

    对于表面活性剂，在每片含有格列本脲的部分中的用量可以为0.1至10mg、优选0.5至2mg；本发明优选的表面活性剂选自十二烷基硫酸的碱金属盐或碱土金属盐以及聚山梨酯80。特别优选的表面活性剂是十二烷基硫酸钠。

    对于水溶性分散剂，在每片含有格列本脲的部分中的用量可以为20至100mg、优选45至55mg；优选的水溶性分散剂选自聚乙二醇，其中特别优选聚乙二醇6000。

    当使用固体表面活性剂如十二烷基硫酸盐时，用其制粒之前可将湿表面活性剂分散在润滑剂(例如硬脂酸镁)中，以增强表面活性剂本身的润湿作用。

    当使用水溶性分散剂时，任选地，可优选将分散剂(例如聚乙二醇6000)熔化，然后将格列本脲分散于其中，使其重新固化，将如此获得的固体粉碎并将其用于之后的颗粒制备中。

    为了对本发明进行非限制性地阐述，报道以下实施例。

    实施例1(对比)

    5mg格列本脲片剂的制备

    每片的组成，以mg计：

    格列本脲                       5

    预胶化玉米淀粉                 58.3

    水合胶态二氧化硅               0.5

    乳糖单水合物                   96.2

    十二烷基硫酸钠                 1

    滑石粉                         0.5

    硬脂酸镁                       0.5

    制备：

    将活性成分和赋形剂的混合物制粒并将制得的颗粒干燥，然后进行压制直至获得片剂，每片含5mg格列本脲并具有以上报道的组成。

    实施例2(对比)

    400mg二甲双胍片剂的制备

    每片的组成，以mg计：

    盐酸二甲双胍                   400

    微晶纤维素                     65

    玉米淀粉                       60

    无水胶态二氧化硅               20

    明胶                           40

    甘油                           17.5

    滑石粉                         17.5

    硬脂酸镁                       7.5

    醋酸纤维素酞酸酯               2

    将活性成分和赋形剂的混合物制粒并将制得的颗粒干燥，然后进行压制以获得片剂，每片含400mg二甲双胍并具有以上报道的组成。

    实施例3(对比)

    含有格列本脲+二甲双胍(5+400mg)混合物的片剂的制备

    每片的组成，以mg计：

    盐酸二甲双胍                   400

    格列本脲                       5

    微晶纤维素                     65

    玉米淀粉                      55

    预胶化玉米淀粉                58.3

    无水胶态二氧化硅              20

    水合胶态二氧化硅              0.5

    乳糖单水合物                  96.2

    明胶                          40

    甘油                          17.5

    滑石粉                        18

    硬脂酸镁                      8

    醋酸纤维素酞酸酯              2

    十二烷基硫酸钠                1

    邻苯二甲酸二乙酯              0.5

    将两种活性成分和赋形剂一起制粒。将如此获得的颗粒干燥，并于干燥完成随即进行整粒。向经整粒的颗粒中加入硬脂酸镁并混合。将获得的混合物进行精细制粒以获得片剂，每片具有以上报道的组成。

    实施例4(对比)

    分别的5mg格列本脲片剂和400mg二甲双胍片剂的制备

    二甲双胍片

    盐酸二甲双胍                   500

    聚乙二醇4000                   24.7

    无水胶态二氧化硅-Aerosil200 5

    聚乙烯吡咯烷酮K25              20

    硬脂酸镁                       5.9

    格列本脲片

    格列本脲                       5

    乳糖单水合物-颗粒              128

    玉米淀粉                       40

    微晶纤维素-AvicelPH 102              15

    HPMC-5                                  4.8

    交联羧甲基纤维素钠                      13

    无水胶态二氧化硅-Aerosil200          0.7

    聚山梨酯80                              0.5

    硬脂酸镁                                1

    氧化铁黄                                1

    氧化铁红                                1

    如以上实施例1和2中所述制备分别的片剂。

    实施例5(对比)

    含有格列本脲+二甲双胍(5+400mg)混合物的片剂的制备(分别制粒)

    每片的组成，以mg计：

    盐酸二甲双胍                               500

    聚乙二醇4000                               24.7

    无水胶态二氧化硅-Aerosil200             5

    聚乙烯吡咯烷酮K25                          20

    硬脂酸镁                                   5.9

    格列本脲                                   5

    乳糖单水合物-颗粒200                       128

    玉米淀粉                                   40 

    HPMC-5                                     4.8

    交联羧甲基纤维素钠                         13

    无水胶态二氧化硅-Aerosil200             0.7

    聚山梨酯80                                 0.5

    硬脂酸镁                                   1

    氧化铁黄                                   1

    氧化铁红                                   1

    将两种活性成分和它们各自的赋形剂分别制粒(类似于实施例4)，但是之后混合在一起并压制以形成片剂，每片含有以上报道的组成。

    实施例6(对比)

    含有格列本脲+二甲双胍(5+500mg)混合物的片剂的制备

    每片的组成，以mg计：

    盐酸二甲双胍                              500

    聚乙二醇4000                              24.7

    聚乙烯吡咯烷酮K25                         20

    格列本脲                                  5

    乳糖单水合物-颗粒                         40

    微晶纤维素-AvicelPH 102                15

    HPMC-5                                    4.8

    交联羧甲基纤维素钠                        13

    无水胶态二氧化硅-Aerosil200            5.7

    聚山梨酯80                                0.5

    硬脂酸镁                                  6.9

    氧化铁黄                                  1

    氧化铁红                                  1

    制备方法类似于以上实施例3所报道的方法。

    实施例7

    格列本脲+二甲双胍(5+500mg)双层片的制备

    每片中二甲双胍层的组成，以mg计：

    盐酸二甲双胍                              500

    聚乙二醇4000                              24.7

    聚乙烯吡咯烷酮                            20

    无水胶态二氧化硅                          5

    每片中格列本脲层的组成，以mg计：

    格列本脲                        5

    乳糖单水合物                    50.75

    十二烷基硫酸钠                  0.75

    微晶纤维素                      100

    交联羧甲基纤维素钠              5.5

    无水胶态二氧化硅                0.5

    硬脂酸镁                        3.4

    氧化铁黄颜料E 172               1

    氧化铁红颜料E 172               1

    制备：

    二甲双胍层

    -制粒溶液：搅拌下溶解聚乙二醇4000。

    -制粒：将二甲双胍、聚乙烯吡咯烷酮和无水胶态二氧化硅过筛。

    -将过筛后的粉末混合，然后用以上制备的制粒溶液制粒。将如此获得的颗粒干燥，干燥步骤完成随即进行整粒。

    -末次混合：向整粒后的颗粒中加入硬脂酸镁并混合。

    格列本脲层

    -混合物制备：将无水胶态二氧化硅、格列本脲、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠、氧化铁黄颜料、氧化铁红颜料和约20％的乳糖单水合物混合。将混合后的粉末、微晶纤维素和剩余的乳糖单水合物过筛。混合，加入硬脂酸镁，再次混合。

    双层片

    用适合制备双层片的压片机压制双层片。

    如此制得的片剂在崩解试验中具有以下数值：

    格列本脲层：在不到1分钟内(平均30秒)完全崩解二甲双胍层：平均在10分钟内完全崩解。

    实施例8

    格列本脲+二甲双胍(5+500mg)双层片的制备

    每片中二甲双胍层的组成，以mg计：

    盐酸二甲双胍                     500

    聚乙二醇4000                     24.7

    无水胶态二氧化硅-Aerosil200   5

    聚乙烯吡咯烷酮K 25               20

    硬脂酸镁                         5.9

    每片中格列本脲层的组成，以mg计：

    格列本脲                         5

    聚乙二醇6000                     50

    乳糖单水合物S.D.                 34

    微晶纤维素-AvicelPH 102       70

    交联羧甲基纤维素钠               5

    无水胶态二氧化硅-Aerosii200   0.5

    硬脂酸镁                         0.5

    制备方法类似于以上实施例7所报道的方法。

    实施例9

    格列本脲+二甲双胍(5+500mg)双层片的制备

    每片中二甲双胍层的组成，以mg计：

    盐酸二甲双胍                    500

    聚乙二醇4000                    24.7

    无水胶态二氧化硅-Aerosil200  5

    聚乙烯吡咯烷酮K 25              20

    硬脂酸镁                        5.9

    每片中格列本脲层的组成，以mg计：

    格列本脲                        5

    微晶纤维素-AvicelPH 102      100

    交联羧甲基纤维素钠               5.25

    无水胶态二氧化硅-Aerosil200   0.5

    十二烷基硫酸钠                   0.5

    硬脂酸镁                         0.5

    氧化铁黄                         1

    氧化铁红                         0.75

    制备方法类似于以上实施例7所报道的方法。

    实施例10

    格列本脲+二甲双胍(5+400mg)双层片的制备

    每片中二甲双胍层的组成，以mg计：

    盐酸二甲双胍                     400

    微晶纤维素                       65

    玉米淀粉                         60

    无水胶态二氧化硅                 20

    明胶                             40

    甘油                             17.5

    滑石粉                           17.5

    硬脂酸镁                         7.5

    醋酸纤维素酞酸酯                 2

    邻苯二甲酸二乙酯                 0.5

    每片中格列本脲层的组成，以mg计：

    格列本脲                         5

    预胶化玉米淀粉                   58.3

    水合胶态二氧化硅                 0.5

    乳糖单水合物                     96.2

    十二烷基硫酸钠                   1

    滑石粉                           0.5

    硬脂酸镁                    0.5

    制备方法类似于以上实施例7中所报道的方法。

    实施例11

    格列本脲+二甲双胍(5+500mg)双层片的制备

    每片中二甲双胍层的组成，以mg计：

    盐酸二甲双胍                     500

    聚乙二醇4000                     24.7

    无水胶态二氧化硅-Aerosil200   5

    聚乙烯吡咯烷酮K 25               20

    硬脂酸镁                         5.9

    每片中格列本脲层的组成，以mg计：

    格列本脲                         5

    乳糖单水合物-颗粒                128

    玉米淀粉                         40

    微晶纤维素-AvicelPH 102       15

    HPMC-5                           4.8

    交联羧甲基纤维素钠               13

    无水胶态二氧化硅-Aerosil200   0.7

    聚山梨酯80                       0.5

    硬脂酸镁                         1

    氧化铁黄                         1

    氧化铁红                         1

    制备方法类似于以上实施例7所报道的方法。

    实施例12

    格列本脲+二甲双胍(2.5+500mg)双层片的制备

    每片中二甲双胍层的组成，以mg计：

    盐酸二甲双胍                 500

    聚乙二醇4000                 24.7

    无水胶态二氧化硅             8.2

    聚乙烯吡咯烷酮               20

    硬脂酸镁                     5.9

    每片中格列本脲层的组成，以mg计：

    格列本脲                     2.5

    乳糖单水合物                 89

    十二烷基硫酸钠               0.750

    微晶纤维素                   150

    交联羧甲基纤维素钠           5.500

    无水胶态二氧化硅             0.750

    硬脂酸镁                     0.750

    氧化铁黄E 172               0.750

    制备方法如实施例7中所述。

    可以用药学领域所熟知的物质将片剂包衣。

    实施例13

    格列本脲+二甲双胍(5+500mg)双层片的制备

    每片中二甲双胍层的组成，以mg计：

    盐酸二甲双胍                     500

    聚乙二醇4000                     24.7

    无水胶态二氧化硅                 8.2

    聚乙烯吡咯烷酮                   20

    硬脂酸镁                         5.9

    每片中格列本脲层的组成，以mg计：

    格列本脲                         5

    乳糖单水合物                     86.75

    十二烷基硫酸钠                0.750

    微晶纤维素                    150

    交联羧甲基纤维素钠            5.500

    无水胶态二氧化硅              0.750

    硬脂酸镁                      0.750

    氧化铁黄E 172                 0.125

    氧化铁红E 172                 0.375

    制备方法如实施例7中所述。

    可以用药学领域所熟知的物质将片剂包衣。

    实施例14

    格列本脲+二甲双胍(2.5+850mg)双层片的制备

    每片中二甲双胍层的组成，以mg计：

    盐酸二甲双胍                  850

    聚乙二醇4000                  42

    无水胶态二氧化硅              14

    聚乙烯吡咯烷酮                34

    硬脂酸镁                      10

    每片中格列本脲层的组成，以mg计：

    格列本脲                      2.5

    乳糖单水合物                  89

    十二烷基硫酸钠                0.750

    微晶纤维素                    150

    交联羧甲基纤维素钠            5.500

    无水胶态二氧化硅              0.750

    硬脂酸镁                      0.750

    氧化铁黄E 172                 0.750

    制备方法如实施例7中所述。

    可以用药学领域所熟知的物质将片剂包衣。

    实施例15

    格列本脲+二甲双胍(5+850mg)双层片的制备

    每片中二甲双胍层的组成，以mg计：

    盐酸二甲双胍                   850

    聚乙二醇4000                   42

    无水胶态二氧化硅               14

    聚乙烯吡咯烷酮                 34

    硬脂酸镁                       10

    每片中格列本脲层的组成，以mg计：

    格列本脲                       5

    乳糖单水合物                   86.75

    十二烷基硫酸钠                 0.750

    微晶纤维素                     150

    交联羧甲基纤维素钠             5.500

    无水胶态二氧化硅               0.750

    硬脂酸镁                       0.750

    氧化铁黄E 172                  0.125

    氧化铁红E 172                  0.375

    制备方法如实施例7中所述。

    可以用药学领域所熟知的物质将片剂包衣。

    溶出度试验

    研究各种制剂中格列本脲的生物利用度可能是徒劳复杂的，因此对于各种制剂的研究而言，溶出度试验已被视作为首选近似，即在给定时间内较大的溶出度对应于较高的生物利用度(J.Pharm.Pharmacol.，2000，52，831-838；Drug Development and Industrial Pharmacy，1993，19(20)，2713-2741)。

    将供试片加入含有0.05M磷酸盐缓冲剂、pH7.4、37℃的水溶液(900ml)中，并用浆法以35rpm溶出。除非另外说明，45分钟后采集溶液样品，并用HPLC(内标法)测定格列本脲剂量。对于同一批片剂溶出度试验重复至少六次，取均值。

    实验l)市售化合物的溶出度

    a)

    -格列本脲5mg                  37％

    (DAONIL)

    -格列本脲5mg+二甲双胍500mg    42％

    (DAONIL+GLUCOPHAGE)

    -格列本脲5mg+二甲双胍500mg    39％

    (EUGLUCON+GLUCOPHAGE)

    由以上报道的结果可见，在二甲双胍500mg市售片(Glucophage)存在下，市售格列本脲片(Daonil或Euglucon)的溶出度与单独的格列本脲片的溶出度似乎没有差异。

    b)

    -格列本脲5mg                         58％

    (GLIBORAL)

    -格列本脲5mg+二甲双胍500mg           52％

    (GLIBORAL+SIOFOR)

    -格列本脲+二甲双胍(5+500mg)混合物    26％

    (GLIBOMET)

    单独的市售格列本脲片(Gliboral)或其在二甲双胍500mg市售片(Siofor)存在下的溶出度相当，而处于单一市售片(Glibomet)中与二甲双胍混合的格列本脲的溶出度严重降低。市售产品的选择是基于它们在组成和所用赋形剂种类上的相似性，以便将其影响最小化。

    实验2)

    -格列本脲5mg(实施例1)                    88％

    -格列本脲5mg+二甲双胍400mg(实施例1+2)    92％

    -格列本脲+二甲双胍5+400mg(实施例3)       15％

    -格列本脲+二甲双胍5+400mg(实施例10)       89％

    片剂具有具体所指的实施例中所述的组成。组成格列本脲片(实施例1)的赋形剂与组成双层片(实施例10)中格列本脲层的这些赋形剂在用量和性质上是相同的。类似地，组成二甲双胍片(实施例2)的赋形剂与组成双层片中二甲双胍层的这些赋形剂在用量和性质上是相同的。格列本脲/二甲双胍混合物片(实施例3)的赋形剂在性质上/用量上等于二甲双胍片和格列本脲片(实施例1和2)的赋形剂的总和。以这种方式试图将赋形剂本身对一种片剂或另一种片剂的溶出度的影响最小化。

    与两种化合物保持在分别的组合物中相比，当格列本脲与二甲双胍混合时其溶出百分比显著降低(如已经在实验1b中用市售片所观察到的那样)。令人惊讶的是，使用双层片消除了该问题，格列本脲的溶出百分比与两种分别的产品相当。

    实验3)

    组成                               5分钟    15分钟    45分钟

    -格列本脲5+二甲双胍500(实施例4)    54％     65％      66％

    -格列本脲+二甲双胍5+500(实施例5)   11％     44％      64％

    -格列本脲+二甲双胍5+500(实施例6)   27％     53％      53％

    -格列本脲+二甲双胍5+500(实施例11)  52％     86％      103％

    在实验3)中，在三个不同时间，即在5、15和45分钟测定溶出度值。与上述实验2类似，本实验中所用的制剂具有相当的赋形剂含量以便在所检查的具体组内消除它们的影响。

    通过比较用实施例5和6的混合物和用实施例3或用市售例子所获得的溶出度，我们可以明显地注意到赋形剂在溶出中可发挥重要的作用。通过使用适宜的赋形剂，可能在达到最终时间45分钟时对于格列本脲+二甲双胍混合物也获得与分别给出的格列本脲+二甲双胍相当的溶出度值。可以将分析值作为时间的函数，以显示在短时间内(5分钟后)混合物的溶出度仍然较分别的片剂的溶出度低得多(11％和27％对54％)，但这在15分钟后还很明显(44％和53％对65％)。这些数据不可能提供等同的体内生物利用度情况，从而得到不同的表现和药效学。这样一种意义还源自混合物的制备方法，事实上，当对已制备好的混合物进行制粒(实施例6)而不是将两种活性成分分别制粒然后再混合(实施例5)时，格列本脲在短时间内的溶出更为迅速。

    但是，相应的双层片的优越性非常明显(实施例11)，其在5分钟时的溶出百分比几乎相当于两种分别的片剂的溶出百分比，并且在所有其它情况下其溶出百分比总是更高。

    实验4)双层片

    -实施例7      66％

    -实施例8      86％

    -实施例9      53％

    -实施例10     89％

    -实施例11    103％

    双层片中格列本脲的溶出度似乎总是非常好，总是相当或优于用分别的片剂所获得的溶出度。