二乙酰氨乙酸乙二胺粉针制剂及其制备方法 技术领域
本发明涉及医药领域，具体来说涉及二乙酰氨乙酸乙二胺粉针制剂及其制备方法。
背景技术
新凝灵(二乙酰氨乙酸乙二胺)为国内开发的止血药，临床上用于预防和治疗各种原因出血。对手术渗血、外科出血、呼吸道出血、五官出血、妇科出血、痔疮出血、泌尿道出血、癌出血、消化道出血、颅脑出血等均有较好疗效。然而，目前，市场只有水针供应，而水针稳定性较差，其储存和运输并不方便。并且只有0.2g/2ml、0.4g/2ml规格(国家药品监督管理局国家药品标准WS-10001-(HD-0011)-2002)，而在临床使用时，静脉滴注，每次600mg，以5％葡萄糖注射液适量稀释后滴注，每次需要用2-3支(国家药品监督管理局国家药品标准WS-10001-(HD-0012)-2002)。这反映二乙酰氨乙酸乙二胺水针的主药的单位剂量偏低。因此，这不仅浪费2倍以上的包装材料，对社会财富也是一个极大的浪费！而且使用极不方便；更重要的这种药品单位剂量不合理的情况，势必导致在临床输液过程中，需要多次折开安瓿，必将增加输液中微粒的数量，大大增加引起危害极大的输液反应几率，严重时可危及患者的生命。
发明内容
本发明的目的在于克服二乙酰氨乙酸乙二胺水针的不足，制成粉针制剂，增大剂量包装的二乙酰氨乙酸乙二胺粉针制剂及其制备方法。
本发明二乙酰氨乙酸乙二胺粉针针剂，其中含有二乙酰氨乙酸乙二胺0.2～1.2g，并至少含有一种药学上可接受的载体，载体包括：赋形剂、pH调节剂、抗氧剂、稳定剂等；并且以在容器中以单位剂量形式提供；或者仅含有单位剂量的二乙酰氨乙酸乙二胺0.2～1.2g，并且以在容器中以单位剂量形式提供。
药学上可接受的赋形剂为右旋糖酐、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、乳糖、一水乳糖、乳糖醇、海藻糖、麦芽糖、木糖、木糖醇、糖类物质、氯化镁、氯化钠、硫酸钠、琥珀酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、乳糖酸钙、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇1000-4000、硫酸镁、肌醇、植酸、咪唑、烟酰胺、枸橼酸、枸橼酸盐、泛酸及其盐，如泛酸钙、泛酸钠，天冬酰胺、甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、蛋氨酸、谷氨酸、组氨酸、组氨酸、等氨基酸及氨基酸盐，胆酸盐、如甘氨胆酸钠、脱氧胆酸钠、牛磺胆酸钠、胆酸钠、熊脱氧胆酸钠等，注射用水、水解明胶、可溶性淀粉、可溶性纤维素类物质，如羟丙基纤维素钠等，环糊精或环糊精衍生物。可含其中的一种或多种，粉针制剂中，药学上可接受的赋形剂含量不超过总量(重量比)94％，优选40％以内。
环糊精或环糊精衍生物，包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精，葡糖基-环糊精(G1-CYD)，包括葡萄糖基-α-环糊精(G1-α-CYD)、葡糖基-β-环糊精(G1-β-CYD)、二葡糖基-β-环糊精(2G1-β-CYD)、麦芽糖基-环糊精(G2-CYD)，麦芽糖基-α-环糊精(G2-α-CYD)、麦芽糖基-β-环糊精(G2-β-CYD)、麦芽糖基-γ-环糊精(G2-γ-CYD)，麦芽三糖基-环糊精(G3-CYD)，麦芽三糖基-α-环糊精(G3-α-CYD)，麦芽三糖基-β-环糊精(G3-β-CYD)，麦芽三糖基-γ-环糊精(G3-γ-CYD)，甲基β-环糊精、乙基β-环糊精、二甲基β-环糊精、2，6二甲基β-环糊精(DM-β-CYD)、2，3，6三甲基β-环糊精(TM-β-CYD)、β-环糊精磺烷基醚(SAE-β-CYD)、羟乙基β-环糊精、羟丙基β-环糊精、2-羟丙基β-环糊精(2-HP-β-CYD)、3-羟丙基β-环糊精(3-HP-β-CYD)、2，3-二羟丙基β-环糊精(DHP-β-CYD)、环糊精聚合物CDPS、CDPS-H、CDPS-L等。
其中赋形剂优选甘露醇、山梨醇、葡萄糖、氯化钠、磷酸氢二钠、乳糖、2-羟丙基β-环糊精、注射用水。
药学上可接受的PH调节剂可以是盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、甲酸、丙酸、醋酸、醋酸钾、醋酸钠、醋酸铵、硼酸、乳酸及其盐，如乳酸钠，枸橼酸及其盐，如枸橼酸二钠、枸橼酸三钠、枸橼酸钠、一水柠檬酸、枸橼酸钾，无水碳酸钠、结晶碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、苏打石灰、氧化钙、注射用水、稀磷酸、磷酸二氢钙、磷酸氢钙、磷酸钙、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二铵、磷酸氢二钾、顺丁烯二酸、琥珀酸及盐、植酸、D-酒石酸，L(+)-酒石酸、酒石酸氢钠、DL-酒石酸、酒石酸氢钾、酒石酸钾钠、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反丁烯二酸、碳酸铵、固体二氧化碳、液体二氧化碳、芳香胺醑、1，2-己二胺、次磷酸、偏磷酸钠、聚偏磷酸钾、偏磷酸钾，三羟甲基氨基甲烷、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、异丙醇胺、二异丙醇胺、2-氨基-2-(羟甲基)1，3-丙二醇胺、1，2-己二胺、N-甲基葡萄胺、二异丙胺以及它们的盐，多羟基羧酸及盐，多羟基羧酸是葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖醛酸、乳糖酸、半乳糖醛酸、苹果酸、苏糖酸、葡庚糖酸、双(羟基甲基)乙酸、三羟基丁酸等，羟基乙酸、二羟基戊酸、二羟基丁酸、二羟基异戊酸、二羟基异丁酸、2，3-二羟基戊二酸、二羟基己二酸、烟酸、浓氨水溶液、稀氨水溶液、二氧化碳、□-葡萄糖酸内酯，甘草酸盐、植酸(肌醇六磷酸)及盐、如肌醇六磷酸钠、肌醇六磷酸钾、苯甲酸及其盐，如苯甲酸钠，甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、乳糖醛酸、甘油酸、甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、蛋氨酸、氨基酸及氨基酸盐的一种或多种。PH调节剂优选葡萄糖酸、盐酸、氢氧化钠、枸橼酸。
其抗氧剂和稳定剂可以是无机硫化合物，亚硫酸、亚硫酸盐化合物(亚硫酸钠、亚硫酸等)、亚硫酸氢盐化合物(亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾等)、焦亚硫酸盐(包括焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾等)、连二亚硫酸盐(钠盐、钾盐等)、硫代硫酸盐(包括钠盐、钾盐等)，有机硫化合物硫脲、谷胱甘肽、巯基乙酸钠、二巯基丙醇、巯基乙酸及盐、如巯基乙酸钠等，甲醛次硫酸钠、硫甘油、硫代乳酸及盐、硫代二丙酸及盐、硫代山梨醇、硫代水杨酸、二硫代草酰胺、8-羟基喹啉、吡多胺及盐、苯酚类化合物，如没食子酸及盐、没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸十二酯、咖啡酸、咖啡酸盐、阿魏酸、阿魏酸盐、二丁基羟基甲苯、叔丁基对羟基茴香醚、二叔丁基对苯酚、去甲二氢愈创木酸(NDGA)、2，5-二羟基苯甲酸、2，5-二羟基苯甲酸盐、葡萄糖酸、植酸(肌醇六磷酸)及盐、苯酚或其衍生物、水杨酸或其金属盐；氨基酸类化合物，包括谷氨酸钠、甘氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-色氨酸、L-赖氨酸、L-蛋氨酸、L-颉氨酸、氨基酸以及其盐；甘草次酸盐、甘草酸盐、烯醇类化合物，如抗坏血酸及抗坏血酸盐(包括抗坏血酸钠等)、抗坏血酸棕榈酯、异抗坏血酸及异抗坏血酸盐、丙酮合抗坏血酸、a-生育酚、L-胱氨酸、L-半胱氨酸盐酸盐、烟酰胺、酒石酸、EDTA及EDTA一钠、EDTA二钠、EDTA四钠、依地酸钙钠、二乙烯基三氨基戊乙酸、二乙基三胺基戊乙酸、N-(2-羟乙基)-乙二胺三乙酸三钠盐、N-二(2-羟乙基)甘氨酸中的一种或多种；优选L-半胱氨酸盐酸盐、亚硫酸氢钠、EDTA二钠、焦亚硫酸钠。抗氧剂或稳定剂加入量(重量比)为总量地0.0001-5％，优选0.001-1％。
二乙酰氨乙酸乙二胺粉针制剂制备方法，有冻干方法，或多组分喷雾干燥、无菌分装的方法，或单一活性组分喷雾干燥、无菌分装的方法。
二乙酰氨乙酸乙二胺冻干粉针制剂制备方法为：
a.在洁净条件下，取二乙酰氨乙酸乙二胺于适量注射用水中，搅拌溶解；取药用辅料：赋形剂、抗氧剂、稳定剂，于适量注射用水中，搅拌溶解；
b.按配制量加0.005％～5％针用活性炭，优选0.05％～0.5％，搅拌10-120min，优选15-3min，5-30μm滤器过滤脱炭，加注射用水，搅匀，用PH调节剂调节pH值到3-6.8之间(优选3.5-5.5)，当含量测定合格后，用0.45-0.8um微孔滤膜过滤、再用0.2um-0.22um微孔滤膜过滤除菌，按剂量灌装；或5-30μm滤棒或板框过滤，两次超滤除菌、去热源，按剂量灌装；
c.将分装好的小瓶，置于冻干机中，冷冻0.5-9个小时，优选为1-4小时，使温度达到-15-68℃，优选-20-50℃。使机内真空度为0.01-200Pa，优选为1-50Pa，使温度达到-15-68℃，低温真空干燥10-60小时，将温度升至不高于60℃，真空干燥1-20小时，优选为3-10小时，使二乙酰氨乙酸乙二胺的单位剂量为0.2～1.2g，加塞、压盖即得。
二乙酰氨乙酸乙二胺粉针制剂制备方法，其多组分喷雾干燥、无菌分装的方法为：
a.在洁净条件下，取二乙酰氨乙酸乙二胺于适量注射用水中，搅拌溶解；取药用辅料：赋形剂、抗氧剂、稳定剂，于适量注射用水中，搅拌溶解；
b.按配制量加0.005％～5％针用活性炭，搅拌10-120min，5-30μm滤器过滤脱炭，加入注射用水，使注射用水的总量(重量比)相当于活性成分的2-200倍，即一份活性成分加2-200份水，优选50-100份水，搅匀，用pH调节剂调节pH值到4-6.8之间，当含量测定合格后，用0.45-0.8um微孔滤膜过滤、再用0.2um-0.22um微孔滤膜过滤除菌，喷雾干燥；或5-30μm滤棒或板框过滤，两次超滤除菌、去热源，喷雾干燥；喷雾条件：进风温度100-160℃，优选115-125℃，出风温度80-99℃，优选90-95℃；每小时喷雾5-50升，按剂量无菌分装，使二乙酰氨乙酸乙二胺的单位剂量为0.2～1.2g，加塞、压盖即得。
二乙酰氨乙酸乙二胺粉针制剂制备方法中，单一活性组分喷雾干燥、无菌分装的方法：仅含有单位剂量的二乙酰氨乙酸乙二胺的无菌粉针可由二乙酰氨乙酸乙二胺1份，加2-200份(重量比)注射用水，优选50-120份水，搅拌下溶解，加活性炭搅拌脱色10-80分钟，优选20-30分钟，板框压滤，用0.45-0.8um微孔滤膜过滤、滤液再用0.2um-0.22um微孔滤膜过滤，喷雾干燥；或经5-30μm滤器初滤后，两次超滤除菌、去热源，喷雾干燥；喷雾条件：进风温度100-220℃，优选115-140℃，出风温度80-99℃，优选90-95℃；每小时喷雾5-50升，按剂量无菌分装，使二乙酰氨乙酸乙二胺的单位剂量为0.2～1.2g，加塞、压盖即得。
超滤方法中，超滤膜可选用平板式、卷式、管式和中空纤维式等，优选中空纤维式超滤膜，采用截留相对分子质量规格为5万至30万的滤膜除去大部分发热性物质和细菌后，再采用截留相对分子质量1000-30000的超滤膜除去剩余热源，优选相对分子质量1000-10000的超滤膜。
控制其其制剂中水份的重量百分比在0.01-8％之间，优选0.01-2.5％，以利于该制剂的稳定。
尽管普通橡胶、安瓿瓶均可为包装材料，但本发明的粉针制剂优选丁基橡胶，氯化丁基橡胶、溴化丁基橡胶胶塞、西林瓶作为包装材料，组成二乙酰氨乙酸乙二胺粉针制剂。
由于二乙酰氨乙酸乙二胺水针的主药的单位剂量偏低，其中二乙酰氨乙酸乙二胺的单位剂量分别为0.2和0.4g。例如，本发明中的高计量的二乙酰氨乙酸乙二胺粉针制剂，将改变二乙酰氨乙酸乙二胺水针的药品单位剂量设计不合理的情况，即药物制剂学上设计不科学的现象，在临床中当需要用到二乙酰氨乙酸乙二胺0.6g时，将节约1倍以上的包装材料，成倍节约运输费用，对社会财富也是一个极大的贡献！而且护士使用方便，不致于在临床输液过程中，需要多次折开安瓿，增加输液中微粒的数量，大大增加引起危及患者的生命的输液反应几率。
本发明克服二乙酰氨乙酸乙二胺水针的不足，有利于药物运输和保存，避免水针在冬天易结冻，影响药物的质量，提高药物的稳定性，延长药物的储存期，提高药物的质量，以便更安全，更有效地用于治疗肿瘤的治疗。同时成倍减少对资源的浪费，将带来良好的社会效益和经济效益。
本发明药物可用于为止血药，可用于预防和治疗人的各种原因出血。对手术渗血、外科出血、呼吸道出血、五官出血、妇科出血、痔疮出血、泌尿道出血、癌出血、消化道出血、颅脑出血等。用量：肌肉注射：每次200mg，每日1-2次；静脉注射；每次400mg，每日1-2次，以25％葡萄糖液20ml稀释后应用；静脉滴注常用量每次600mg(或遵医嘱)，以5％葡萄糖液250-500ml稀释后应用。
具体实施方式
以下通过实施例的方式进一步说明本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1：在洁净条件下，分别取二乙酰氨乙酸乙二胺200g、山梨醇40g、硫酸钠2g、精氨酸25g，2-羟丙基β-环糊精5g、亚硫酸氢钠0.12g于20℃适量注射用水中，搅拌溶解；用葡萄糖酸和氢氧化钠调节酸度为pH＝4.5左右，加0.1g针用活性炭，搅拌20min，10μm钛材滤棒过滤脱炭，pH值及含量测定合格后，用0.45-0.8um微孔滤膜过滤、再用0.2um-0.22um微孔滤膜过滤；除菌、去热源，按剂量分装于西林瓶中，使每小瓶中二乙酰氨乙酸乙二胺单位剂量为0.2g、加胶塞，将分装好的小瓶，置于冻干机中，冷冻2个小时，使温度达到-40℃，使机内真空度为10Pa，低温真空干燥18小时，将温度升18℃，真空干燥5小时，加塞、压盖即得，控制其水份的重量百分比在0.05-2.5％。
实施例2：在洁净条件下，分别取二乙酰氨乙酸乙二胺400g、氯化钠10g、赖氨酸50g，2-羟丙基β-环糊精5g、烟酰胺25g、L-半胱氨酸盐酸盐0.12g于20℃适量注射用水中，搅拌溶解；用葡萄糖醛酸和氢氧化钠调节酸度为pH＝4左右，5μm钛材滤棒过滤，加注射用水，待pH值及含量测定合格后，两次超滤除菌、去热源，按剂量分装于西林瓶中，使每小瓶中二乙酰氨乙酸乙二胺单位剂量为0.4g、加胶塞，将分装好的小瓶，置于冻干机中，冷冻2个小时，使温度达到-40℃，使机内真空度为10Pa，低温真空干燥30小时，将温度升至10℃，真空干燥10小时，加塞、压盖即得，控制其水份的重量百分比在0.01-2.5％以内。
实施例3：在洁净条件下，分别取二乙酰氨乙酸乙二胺600g、葡萄糖10g、磷酸氢二钠10g、精氨酸15g，2-羟丙基β-环糊精5g、烟酰胺20g、焦亚硫酸钠0.12g于20℃适量注射用水中，搅拌溶解；用盐酸和氢氧化钠调节酸度为pH＝4.5左右，10μm钛材滤棒过滤脱炭，加注射用水，搅匀，pH值及含量测定合格后，两次超滤除菌、去热源，按剂量分装于西林瓶中，使每小瓶中二乙酰氨乙酸乙二胺的单位剂量为0.6g，加胶塞，将分装好的小瓶，置于冻干机中，冷冻2个小时，使温度达到-40℃，使机内真空度为10Pa，低温真空干燥30小时，将温度升至10℃，真空干燥10小时，控制其水份的重量百分比在0.01-2.5％，加塞、压盖即得。
实施例4：在洁净条件下，分别取二乙酰氨乙酸乙二胺1200g、赖氨酸6g，甘露醇800g、2-羟丙基β-环糊精5g、烟酰胺10g、EDTA二钠0.1g于20℃适量注射用水中，搅拌溶解；用枸橼酸和氢氧化钠调节酸度为pH＝5左右，搅拌溶解，按配制量加2g针用活性炭，搅拌20min，10μm钛材滤棒过滤，pH值及含量测定合格后，两次超滤除菌、去热源，按剂量分装于西林瓶中，使每小瓶中二乙酰氨乙酸乙二胺的单位剂量为1.2g，加胶塞，将分装好的小瓶，置于冻干机中，冷冻2个小时，使温度达到-40℃，使机内真空度为5Pa，低温真空干燥30小时，将温度升至10℃，真空干燥8小时，控制其水份的重量百分比在在0.01-2.5％，加塞、压盖即得。
实施例5：在洁净条件下，分别取二乙酰氨乙酸乙二胺60kg、赖氨酸3kg，甘露醇200kg、2-羟丙基β-环糊精2kg、EDTA二钠0.1kg于20℃2000升注射用水中，搅拌溶解；用枸橼酸和氢氧化钠调节酸度为pH＝5左右，搅拌溶解，按配制量加2kg针用活性炭，搅拌20min，10μm钛材滤棒过滤，pH值及含量测定合格后，两次超滤除菌、去热源，喷雾干燥；喷雾条件：进风温度110-125℃，出风温度90-95℃；每小时喷雾20-30升，在洁净条件下，按剂量灌装，使每小瓶中二乙酰氨乙酸乙二胺的单位剂量为0.6g，控制其水份的重量百分比在0.01-2.5％，加塞、压盖即得。
实施例6：在洁净条件下，分别取二乙酰氨乙酸乙二胺600g、L-半胱氨酸盐酸盐0.2g于20℃适量注射用水中，搅拌溶解；用盐酸和氢氧化钠调节酸度为pH＝4.5左右，10μm钛材滤棒过滤脱炭，加注射用水，搅匀，pH值及含量测定合格后，两次超滤除菌、去热源，按剂量分装于西林瓶中，使每小瓶中二乙酰氨乙酸乙二胺的单位剂量为0.6g，加胶塞，将分装好的小瓶，置于冻干机中，冷冻2个小时，使温度达到-40℃，使机内真空度为10Pa，低温真空干燥20小时，将温度升至16℃，真空干燥10小时，控制其水份的重量百分比在0.01-2.5％，加塞、压盖即得。
实施例6：仅含有单位剂量的二乙酰氨乙酸乙二胺无菌粉针制剂由二乙酰氨乙酸乙二胺120公斤，加水1000升，搅拌下溶解，加活性炭搅拌脱色10-80分钟，板框压滤，用0.45-0.8um微孔滤膜过滤、滤液再用0.2um-0.22um微孔滤膜过滤，喷雾干燥；或经5-30μm滤器初滤后，两次超滤除菌、去热源，喷雾干燥；喷雾条件：进风温度115-130℃，出风温度90-95℃；每小时喷雾20-30升，在洁净条件下，按剂量灌装，使每小瓶中二乙酰氨乙酸乙二胺的单位剂量为0.6g，控制其水份的重量百分比在0.01-2.5％，加塞、压盖即得。
可以理解，很多细节的变化是可能的，这并不因此限制本发明的范围和精神。