BIBN4096与其它抗偏头痛药物 组合对治疗偏头痛的用途 【发明领域】
偏头痛是最常见神经症病之一，其包含周期性头痛及恶心以及其它症状。虽然已有相当进展，但偏头痛的病理生理学仍不清楚。然而，几项观察都指向与降钙素基因相关的肽(CGRP)有关。偏头痛包含三叉神经系统的活化及脑血管的扩张。CGRP位于三叉神经节的神经元，而在偏头痛时CGRP量会增加，推测造成所观察到的血管扩张。因此，可理解抑制CGRP-引起的脑血管扩张可提供偏头痛的新颖疗法。
广泛使用的抗偏头痛药物称为“曲坦(Triptans)”，如舒马曲坦(sumatriptan)及佐米曲坦(zolmitriptan)。这些化合物通过其血管收缩特性，和可能抑制神经肽降钙素基因相关的肽(CGRP)的释放引发其抗偏头痛效用(Ferrari，M.D.，Saxena，P.R.(1995)的“在偏头痛中5-HT1受体的病理生理学及治疗”，Eur.J.Neurology，2，5-21；Johnson，K.W.，Phebus，L.A.，Cohen，M.L.(1998)的“在偏头痛中的5-羟色胺：理论，动物模型及引起的治疗”，Progress in Drug Research，Vol.51，220-224)，偏头痛发作时假设其量增加(Edvinsson，L.，Goadsby，P.J.(1994)：“在偏头痛和成簇性头痛的神经肽”，Cephalgia，14(5)，320-327)。完全新颖治疗偏头痛方法为使用CGRP拮抗剂(Doods，H.，Hallermayer，G.，Wu，D.，Entzeroth，M.，Rudolf，K.，Engel，W.，Eberlein，W.(2000)BIBN4096BS的“药理学分布，第一选择性小分子CGRP拮抗剂”，Br.J.Pharmacol.，129，420-423)。
【发明背景】
WO 98/11128公开具有CGRP-拮抗特性的改性氨基酸，其用途及制备方法以及其用于制造和纯化抗体的用途，和在RIA与ELISA试验方法中作为标记化合物，并在神经传递物质研究中作为诊断或分析辅助剂。由于其药理特性，改性氨基酸因此适于急性及预防治疗头痛，特别是偏头痛及成簇性头痛。
发明概要
意外地，在一种预测两种具有完全不同作用模式的药物，即5-HT1B/1D激动剂或一种麦角碱与WO 98/11128 A1中揭示的CGRP拮抗剂，即A＝1[N2-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-羰基]-D-酪氨酰基]-L-赖氨基]-4-(4-吡啶基)-哌嗪[BIBN4096BS]，
的组合药物地抗偏头痛效用的模型中，发现与单一药物的效用相比较，具有非常显著的较佳效用。
发明详细说明
本发明第一方面提供一种治疗或预防选自头痛，偏头痛及成簇性头痛中的症状的方法，该方法包含对需要这种疗法的人并用有疗效量的BIBN4096BS或其生理上可接受盐及有疗效量的另一活性抗偏头痛药物(A)。
为此，药物(A)可选自止吐剂，prokinetics(胃肠道蠕动促进剂)，神精安定剂，抗忧郁剂，神经激素-拮抗剂，抗惊厥剂，组胺-H1-受体拮抗剂，抗毒剂，β-阻断剂，α-激动剂及α-拮抗剂，麦角碱，温和镇痛剂，非类固醇消炎剂，皮质类固醇，钙-拮抗剂及5-HT1B/1D激动剂。
非类固醇消炎剂可选自acclofenac，醋炎痛，乙酰水杨酸，硫唑嘌呤，celecobix，双氯芬酸钠，双氟尼酸，芬布芬，菲诺洛芬，氟比洛芬，布洛芬，吲哚美辛，酮基布洛芬，来氟米特，氯诺喜康，甲灭酸，美洛喜康，萘普生，苯基保泰松，炎痛喜康，柳氮磺吡啶，苯酰吡酸钠酸或其药物上可接受盐中。
可作为5-HT1B/1D激动剂使用的为，例如，阿莫曲坦，阿维曲坦，依利曲坦，夫罗曲坦，那拉曲坦，利札曲坦，舒马曲坦或佐米曲坦或其药物上可接受盐，而适当麦角碱为，例如，麦角胺及二氢麦角胺。
可作为上文提及的作为药物(A)组合物的添加活性物质包含，例如，甲氧氯普胺，多潘立酮，苯海拉明，赛克利辛，异丙嗪，氯丙嗪，地塞米松，氟桂嗪，右旋丙氧芬，哌替啶，普奈洛尔，纳多洛尔，阿替洛尔，可乐定，吲哚拉明，卡马西平，苯妥英，丙戊酸盐，阿米替林，利多卡因，地尔硫卓。
作为本发明方法的优选具体实施例，药物(A)是选自麦角碱及5-HT1B/1D激动剂中，以二氢麦角胺，舒马曲坦及佐米曲坦尤佳，而以舒马曲坦或其生理上可接受盐最佳。
作为本发明方法的另一优选具体实施例，药物(A)是选自非类固醇消炎剂中，以美洛喜康或其生理上可接受盐尤佳。
组合的偏头痛药物(A)的剂量为通常建议最低剂量的约1/50至通常建议剂量的1/1，以1/50至1/6为佳，而以1/20至1/10更佳，通过经口，经鼻，皮下或静脉内途径。组合偏头痛药物(A)通常建议剂量应理解为在RoteListe Win2001/I，Editio Cantor Verlag Aulendorf中所公开的剂量。
根据本发明，BIBN4096BS或其生理上可接受盐可以0.0001至3毫克/公斤体重的剂量由静脉内或皮下途径给药，或可以0.1至10毫克/公斤体重的剂量每日一次，两次或三次的剂量经口，经鼻，或吸入途径施用，与可通过口途径以0.03至1.43毫克/公斤体重每日一次，二次或三次的剂量，或可由静脉内或皮下途径以0.002至0.09毫克/公斤体重每日一次或二次的剂量，或可通过直肠途径以0.007至0.36毫克/公斤体重每日一次或二次的剂量，或可通过鼻途径以0.006至0.29毫克/公斤体重每日一次或两次的剂量给药的舒马曲坦或其生理上可接受的盐相组合，或与可通过口途径以0.0007至0.036毫克/公斤体重每日一次或二次的剂量施用的佐米曲坦或其生理上可接受盐相结合，或与可通过口途径以0.001至0.07毫克/公斤体重每日一次或二次的剂量施用的二氢麦角胺或其生理上可接受盐相结合，或与可通过口途径以0.004至0.21毫克/公斤体重每日一次的剂量施用的美洛喜康或其生理上可接受盐相结合。
在本发明优选实施方案中，BIBN4096BS或其生理上可接受盐可通过静脉内或皮下途径，以0.0001至3毫克/公斤体重的剂量，或可通过经口，经鼻，或吸入途径，以0.1至10毫克/公斤体重的剂量每日一次，两次或三次的剂量施用，与可通过经口途径以0.03至0.24毫克/公斤体重每日一次，二次或三次的剂量，或可由静脉内或皮下途径以0.002至0.01 5毫克/公斤体重每日一次或二次的剂量，或可通过经直肠途径以0.007至0.06毫克/公斤体重每日一次或二次的剂量，或可通过经鼻途径以0.006至0.048毫克/公斤体重每日一次或两次的剂量施用的舒马曲坦或其生理上可接受盐相结合，或与可通过经口途径以0.0007至0.006毫克/公斤体重每日一次或二次的剂量施用的佐米曲坦或其生理上可接受盐相结合，或与可通过经口途径以0.001至0.01毫克/公斤体重每日一次或二次的剂量施用的二氢麦角胺或其生理上可接受盐相结合，或与可通过经口途径以0.004至0.036毫克/公斤体重每日一次的剂量施用的美洛喜康或其生理上可接受盐相结合。
在本发明更优选实施方案中，BIBN4096BS或其生理上可接受盐可静脉内或皮下途径，以0.0001至3毫克/公斤体重的剂量，或可通过经口，经鼻，或吸入途径，以0.1至10毫克/公斤体重的剂量每日一次，两次或三次的剂量施用，与可通过经口途径以0.075至0.143毫克/公斤体重每日一次，二次或三次的剂量，或可通过静脉内或皮下途径以0.005至0.009毫克/公斤体重每日一次或二次的剂量，或可通过经直肠途径以0.0175至0.036毫克/公斤体重每日一次或二次的剂量，或可通过经鼻途径以0.015至0.029毫克/公斤体重每日一次或两次的剂量施用的舒马曲坦或其生理上可接受盐相结合，或与可通过经口途径以0.00175至0.0036毫克/公斤体重每日一次或二次的剂量施用的佐米曲坦或其生理上可接受盐相结合，
或与可通过经口途径以0.0025至0.007毫克/公斤体重每日一次或二次的剂量施用的二氢麦角胺或其生理上可接受盐相结合，
或与可通过经口途径以0.01至0.02毫克/公斤体重每日一次的剂量施用的美洛喜康或其生理上可接受盐相结合。
本发明提供用于治疗或预防头痛，偏头痛或成簇性头痛的药物组合物的第二方法，其包含有疗效量的BIBN4096BS或其生理上可接受盐及选自舒马曲坦，佐米曲坦及二氢麦角胺或其生理上可接受盐中的抗偏头痛药物(A)作为同时或相继施用的组合制剂。
根据本发明的药物组合物可包含单剂量0.1至10毫克的BIBN4096BS及
单剂量1至100毫克的舒马曲坦或
单剂量0.1至2.5毫克的佐米曲坦或
单剂量0.1至5毫克的二氢麦角胺或
单剂量7.5至15毫克的美洛喜康。
所有上文提及活性化合物的生理上可接受盐的剂量或剂量单位应理解为活性化合物本身的剂量或剂量单位。
此外，本发明的药物组合物可以是用于治疗或预防头痛，偏头痛或成簇性头痛的成分套合，其中套合包含
(a)第一部分，包括含有疗效量的BIBN4096BS或其生理上可接受盐及一种或多种药物上可接受稀释剂和/或载体的药物组合物；和
(b)第二部分，包括含舒马曲坦，佐米曲坦或二氢麦角胺或其生理上可接受盐及一种或多种药物上可接受稀释剂和/或载体的药物组合物。
优选的成分套合在第二部分中包含舒马曲坦。
本发明第三方面是BIBN4096BS或其生理上可接受盐与另一活性抗偏头痛药物(A)结合用于制备治疗或预防头痛，偏头痛或成簇性头痛的药物组合物。药物(A)及其优选实施方案以及药物组合物于上文本发明第一及第二方面中已提及。关于本发明的所有方面中，最佳的为BIBN4096BS与舒马曲坦或其生理上可接受盐的组合。
上文提及的数种药物(A)组成已上市，如，舒马曲坦以imigran的商品名出售，佐米曲坦以ascotop的商品名出售而二氢麦角胺及其药物上可接受盐以agit的商品名出售。
BIBN4096BS可以使用如WO 98/11128所揭示的药物制剂或使用以下一种药物制剂进行给药：
用于粉末吸入的含1毫克活性物质的胶囊，
用于喷雾器的含1毫克活性物质的可吸入溶液，
含1毫克活性物质的推进气工作的计量气溶胶(propellant gas-operatedmetering aerosol)，
含1毫克活性物质的鼻喷雾剂，
含20毫克活性物质的片剂，
含20毫克活性物质的胶囊，
用于鼻内施用的含10毫克活性物质的水溶液，
用于鼻内施用的含5毫克活性物质的水溶液，或
用于鼻内施用的含20毫克活性物质的悬浮液。
实施例1
进行下列实验以检测本发明组合物的药理活性：
脸部皮肤血流测量
以Escott等人描述的改性方法测量脸部皮肤血流(Escott，K.J.，Beattie，D.T.，Connor，H.E.，Brain，S.D.(1995)，“在大鼠中三叉神经节刺激增加脸部皮肤的血流：一种用于降钙素基因相关肽的重要作用”，Brain Research，669(1)，93-99)。以戊巴比妥钠麻醉禁食雄性Wistar大鼠(品种CHbb：THOM，280-320克)。(开始时以60毫克/公斤i.p.并使用10毫克/毫升溶液通过23G针腹膜内注入30毫克/公斤/小时并保持在整个实验过程)。剃去脸部双颊区域皮肤的毛并以商用脱毛剂除毛(Pilca，Schwarzkopf & Henkel，40551 Dusseldorf，Germany)。对气管插管，并以补氧的空气对动物施以人工呼吸(80次/分钟)。以自动加热垫将体温维持于37℃。对左股动脉及左股静脉插管以分别进行连续测量动脉血压及静脉内施用试验化合物。通过静脉内施用泮库溴铵(1毫克/公斤/0.5毫升，每次电刺激的5分钟前)造成神经肌阻塞。心率由血压讯号得到。实验过程持续监测血压及心率以确认麻醉程度，并监测本研究中使用的药物对心血管的影响。
将动物置于立体架中，并于头皮上切一纵向切口。于颅骨(左边或右边)内钻一个小孔并以微操作器将一双极电极(由David Kopf Instruments，Tujunga，91042 California，U.S.A提供的Rhodes SNEX-100)下降至三叉神经节中(对前囱背面0.32公分处，由中线侧向±0.30公分，硬膜表面下0.95公分)。电极于三叉神经节中的位置在每次实验结束时移除脑部后以目视检验。以Hugo Sachs Elektronik(79232 March-Hugstetten，Germany)提供的刺激器以10赫，1毫安培，1毫秒刺激三叉神经节30秒。以激光多普勒流量计与环流激光都普勒系统(PeriFLUX 4001，波长780奈米；时间恒定3秒，PerimedAB，Jarfalla，S-17526，Sweden)测量脸部皮肤的微血管血流改变。将标准激光都普勒探针置于脸部两侧的眼球中心下方约0.5cm处，其为三叉神经上颌分支(V2)神经支配的区域。根据Escott等人(1995)所述，血流改变以任意单位流量测量并以流量曲线下的面积表示(mm2)。
实施方案
在平衡30分钟后，动物经受三个期间的电刺激，其间间隔30分钟。第一次刺激作为后续电刺激的对照。生理盐水，单一化合物或组合物在第二次电刺激的前5分钟经静脉施用。
结果示于下表1中。其表示5-HT1B/1D激动剂或其他一般抗偏头痛药物与CGRP拮抗剂结合的增进效用可使效力更高，可使较低剂量的各个化合物产生较少副作用的相似效力而两种机制的加成可使头痛复发减少。
表1：BIBN4096BS与其他抗偏头痛药物结合对鼠三叉神经的电刺激所引发的脸部皮肤血管舒张的效用。 处置三叉神经刺激的％ n相对于对照值的抑制％ 生理盐水(对照组) 82.7±4.4 11 BIBN4096BS(0.03毫克/公 斤) 60.3±5.1 8 27.1 舒马曲坦(1.0毫克/公斤) 68.8±6.8 7 16.8 BIBN4096BS+舒马曲坦 26.6±5.4a 6 67.8 (0.03毫克+1.0毫克)/公斤 佐米曲坦(0.1毫克/公斤) 55.6±4.8 6 32.8 BIBN4096BS+佐米曲坦 27.3±6.0b 6 67.0 (0.03毫克+1.0毫克)/公斤 DHE(0.1毫克/公斤) 60.4±4.1 6 27.0 BIBN4096BS+DHE 20.9±3.1c 6 74.7 (0.03毫克+0.1毫克)/公斤
DHE＝二氢麦角胺
a显著，p＜0.001，与舒马曲坦相比
b显著，P＜0.01，与佐米曲坦相比
c显著，p＜0.001，与DHE相比
下列实例说明包含BIBN4096BS或其药物上可接受盐作为活性物质的
药物制剂：
实施例2
包含1毫克活性物质的用于粉末吸入的胶囊
组成：
每一个用于粉末吸入的胶囊含有：
活性物质 1.0毫克
乳糖 20.0毫克
硬明胶胶囊 50.0毫克
71.0毫克
制备方法：
将活性物质研磨至吸入所需的颗粒大小。将研磨的活性物质与乳糖均匀混合。将混合物填入硬明胶胶囊中。
实施例3
包含1毫克活性物质的用于Respimat的可吸入溶液
组成：
1次喷雾含：
活性物质 1.0毫克
氯苄烷铵 0.002毫克
乙二胺四乙酸二钠 0.0075毫克
纯水加至 15.0μl
制备方法：
将活性物质及氯苄烷铵溶于水中并填入Respimat盒中。
实施例4
包含1毫克活性物质的用于喷雾器的可吸入溶液
组成：
1瓶药水含：
活性物质 0.1克
氯化钠 0.18克
氯苄烷铵 0.002克
纯水加至 20.0毫升
制备方法：
将活性物质，氯化钠及氯苄烷铵溶于水中。
实施例5
包含1毫克活性物质的由推进气体运行的计量气溶胶
组成：
1次喷雾含：
活性物质 1.0毫克
卵磷脂 0.1％
推进气体加至 50.0μl
制备方法：
将微粉化的活性物质均匀悬浮在卵磷脂及推进气体的混合物中。将悬
浮液转移至具有计量阀的加压容器中。
实施例6
含1毫克活性物质的鼻腔喷雾
组成：
喷剂1次喷出含有
活性物质 1.0毫克
甘露醇 5.0毫克
乙二胺四乙酸二钠 0.05毫克
抗坏血酸 1.0毫克
纯水加至 0.1毫升
制备方法：
将活性物质及赋形剂溶于水中并转移至适当容器中。
实施例7
每5毫升包含5毫克活性物质的可注射溶液
组成：
碱式活性物质 5毫克
形成中性盐所需量的酸/盐形成剂量 适量
葡萄糖 250毫克
人类血清蛋白 10毫克
醣糠醛 250毫克
注射用水加至 5毫升
制备：
将醣糠醛及葡萄糖溶于注射用水(Wf1)中；加入人的血清蛋白；加入盐形成剂；加热溶解活性物质；以Wf1加至规定体积；在氮气下转移至安瓿中。
实施例8
每1毫升包含5毫克活性物质的用于皮下施用的可注射溶液
组成：
活性物质 5毫克
葡萄糖 50毫克
多乙氧基醚80＝Tween80 2毫克
注射用水加至 1毫升
制备：
将葡萄糖及多乙氧基醚溶于注射用水中；加热或以超音波溶解活性物质；以Wf1加至规定体积；在惰性气体下转移至安瓿中。
实施例9
每10毫升包含100毫克活性物质的可注射溶液
组成：
活性物质 100毫克
磷酸二氢钾＝KH2PO4 12毫克
磷酸氢二钠＝Na2HPO4·2H2O 2毫克
氯化钠 180毫克
人的血清蛋白 50毫克
聚乙氧基醚80 20毫克
注射用水加至 10毫升
制备：
将聚乙氧基醚80，氯化钠，磷酸二氯钾及磷酸氢二钠溶于注射用水(Wf1)中；加入人的血清蛋白；加热溶解活性物质；以Wf1加至规定体积；转移至安瓿中。
实施例10
包含10毫克活性物质的冻干物
组成：
碱式的活性物质 10毫克
形成中性盐所需量的酸/盐形成剂 适量
甘露醇 300毫克
注射用水至 2毫升
制备：
将甘露醇溶于注射用水(Wf1)中；加入盐形成剂；加热以溶解活性物质；以Wf1加至规定体积；转移至药水瓶；冻干。
冻干物用的溶剂：
聚乙氧基醚80＝Tween80 20毫克
甘露醇 200毫克
注射用水至 10毫升
制备：
将聚乙氧基醚80及甘露醇溶于注射用水(Wf1)中；转移至安瓿中。
实施例11
包含5毫克活性物质的冻干物
组成：
碱式的活性物质 5毫克
极性或非极性溶剂
(可以通过冻干而移除)加至 1毫升
制备：
将活性物质溶于适当溶剂中；转移至小瓶中；冻干。
冻干物的溶剂：
聚乙氧基醚80＝Tween80 5毫克
甘露醇 100毫克
注射用水加至 2毫升
制备：
将聚乙氧基醚80及甘露醇溶于注射用水(Wf1)中；转移至安瓿中。
实施例12
包含20毫克活性物质的片剂
组成：
活性物质 20毫克
乳糖 120毫克
玉米淀粉 40毫克
硬脂酸镁 2毫克
聚乙烯吡咯酮K25 18毫克
制备：
将活性物质，乳糖及玉米淀粉均匀混合；以聚乙烯吡咯酮水溶液制粒；与硬脂酸镁混合，于压片剂机中压制；片剂重量200毫克。
实施例13
包含20毫克活性物质的胶囊
组成：
活性物质 20毫克
玉米淀粉 80毫克
高度分散的硅胶 5毫克
硬脂酸镁 2.5毫克
制备：
将活性物质，玉米淀粉及硅胶均匀混合；与硬脂酸镁混合；将混合物于胶囊充填机中转移至3号硬质明胶胶囊中。
实施例14
包含50毫克活性物质的栓剂
组成：
活性物质 50毫克
硬脂肪(Adeps solidus)适量加至 1700毫克
制备：
于约38℃熔化硬脂肪；于熔化的硬脂肪中均匀分散研磨活性物质；冷却至约35℃后，注入冷冻铸模中。
实施例15
包含10毫克活性物质的用于经鼻施用的水溶液
组成：
活性物质 10.0毫克
形成中性盐所需的盐酸适量
对羟基苯甲酸甲酯(PHB) 0.01毫克
对羟基苯甲酸丙酯(PHB) 0.005毫克
纯水加至 1.0毫升
制备：
将活性物质溶于纯水中；加入盐酸至溶液澄清；加入甲基及丙基PHB；以纯水将溶液加至规定体积；无菌过滤溶液并转移至适当容器中。
实施例16
包含5毫克活性物质的用于经鼻施用的水溶液
组成：
活性物质 5毫克
1，2-丙二醇 300毫克
羟乙基纤维素 5毫克
山梨酸 1毫克
纯水加至 1毫升
制备：
将活性物质溶于1，2-丙二醇中；制备于含山梨酸的纯水中的羟乙基-纤维素溶液然后将其加入活性物质溶液中；无菌过滤溶液，转移至适当容器中。
实施例17
包含5毫克活性物质的用于静脉内施用的水溶液
组成：
活性物质 5毫克
1，2-丙二醇 300毫克
甘露醇 50毫克
注射用水(Wf1)加至 1毫升
制备：
将活性物质溶于1，2-丙二醇中；以Wf1将溶液加至约规定体积；加入甘露醇并以Wf1将溶液加至约规定体积；无菌过滤溶液，转移至单一容器中并高压灭菌。
实施例18
包含7.5毫克活性物质的用于静脉内注射的脂质制剂配方
组成：
活性物质 7.5毫克
卵磷脂，例如Lipoid E80 100.0毫克
胆固醇 50.0毫克
甘油 50.0毫克
注射用水加至 1.0毫升
制备：
将活性物质溶于卵磷脂与胆固醇的混合物中；将该溶液加至甘油及Wf1的混合物中，并经高压均匀(homogenisation)或微流化剂法(Microfluidizer technique)进行均质化；将所得脂质制剂在无菌条件下转移至适当容器中。
实施例19
包含20毫克活性物质的用于经鼻施用的悬浮液
组成：
活性物质 20.0毫克
羧甲基纤维素(CMC) 20.0毫克
磷酸氢二钠/磷酸二氢钠缓冲液pH6.8 适量
氯化钠 8.0毫克
对羟基苯甲酸甲酯 0.01毫克
对羟基苯甲酸丙酯 0.003毫克
纯水加至 1.0毫升
制备：
将活性物质悬浮于水性CMC溶液中；将其他成份依次加入悬浮液中，然后以纯水将悬浮液加至规定体积。
实施例20
包含10毫克活性物质的用于皮下施用的水溶液
组成：
活性物质 10.0毫克
磷酸氢二钠/磷酸二氢钠缓冲液适量至pH 7.0
氯化钠 4.0毫克
注射用水加至 0.5毫升
制备：
将活性物质溶于磷酸缓冲液中，在加入一般盐类后以水补足溶液到规定体积。无菌过滤溶液，转移至适当容器及高压灭菌。
实施例21
包含5毫克活性物质的用于皮下施用的水性悬浮液
组成：
活性物质 5.0毫克
聚乙氧基醚80 0.5毫克
注射用水 0.5毫升
制备：
将活性物质悬浮于聚乙氧基醚80溶液中并使用适当分散技术(如，湿式研磨，高压均匀化，微流化等)将其粉碎至颗粒大小约1μm。将悬浮液于无菌状态下转移至对应容器中。