用于治疗疼痛的丙戊酸衍生物 本申请要求2000年8月17日提交的美国临时申请60/225,973和2000年8月17日提交的美国临时申请60/225,977的优先权。
在本申请的上下文中，圆括号内的短引文涉及不同的参考文献。这些参考文献的完整的引述可以在本说明书中最后，权利要求之前的部分中找到。将这些参考文献的全部内容引入本文作为参考以便更完整地描述本发明所涉及的现有技术中的状况。
【发明领域】
本发明公开了使用丙戊酸酰胺类或2-丙戊烯酸酰胺类(2-valproenicacid amides)衍生物治疗或预防疼痛和/或头痛疾病、如偏疼痛的方法。
【发明背景】
认为疼痛在检测组织损害或潜在的损害性生理过程和对其定位中起主要生理作用。已经将疼痛广泛分类为可以找到生理解释的体因性的疼痛或未知生理解释的心因性疼痛(《Merck诊断和疗法手册》(The MerckManual of Diagnosis and Therapy))。
体因性的疼痛的一个实例是神经病性疼痛。一般来说，将神经病性疼痛描述为因中枢神经系统或外周神经系统功能缺陷导致的疼痛(Tremont-Lukats，I.等；Woolf，C.和Mannion，R.)。
疼痛既可以是慢性的也可以是急性的且还可以由有害刺激物引起、也称作痛觉过敏或由非有害地刺激物引起、称作异常性疼痛(Attal，N.)。异常性疼痛和痛觉过敏可以有机械原因(动态或静态的)或热的原因。神经病性疼痛的实例包括：所有的痛性外周神经病且特别是糖尿病性外周神经病；带状疱疹神经痛；和三叉神经痛。例如，三叉神经痛是中老年中最常见的神经痛综合征。最初的药物选择是卡马西平。对诸如带状疱疹神经痛和痛性糖尿病性神经病这样其它类型的疼痛来说，最常使用的是阿米替林。可能带有神经病性因素的其它类型体因性的疼痛包括癌症疼痛、手术后疼痛、下背部疼痛、复杂性局部疼痛综合征、幻痛、HIV疼痛、关节炎(骨关节炎和类风湿性关节炎)疼痛和偏头疼。
疼痛还可以是头痛病的症状。偏头疼构成了四种主要类型原发性头痛之一(International Headache Society；Silberstein，S.D.等)。其它三种类型的原发性头痛是紧张型、丛集型和混合型(International HeadacheSociety；Silberstein，S.D.等)。目前的一种观点是从轻度紧张性头痛到严重偏头疼之间存在一系列头痛的严重性。其它观点认为紧张性头痛和偏头疼是不同的情况。
认为偏头疼是特征在于定期搏动性头痛的家族性疾病。(《神经学机理》(Principles of Neurology))。在约占男性人口的4％和约占女性人口的7％中发现了偏头疼。偏头疼可以在有或没有先兆的情况下发生。先兆就是可以在偏头疼发作前或伴有偏头疼发作的复杂的局部神经症状(Silberstein，S.D.等)。先兆的特征可能在于视觉、感觉或运动现象且还可以包括语言或脑干障碍(Silberstein，S.D.等)。
有关偏头疼的疼痛的主要理论是它来源于无菌的神经原性炎症(Moskowitz，M.A.和Cutrer，F.M.)。神经原性炎症导致血浆蛋白渗漏入硬脑膜，可以通过测定放射性清蛋白的渗漏量来对血浆蛋白进行定量(Suzzi，M.C.和Moskowitz，M.A.)。
用于治疗头痛疾病、如偏头疼的药物来源于广泛的不同药物种类。它们包括：5-羟色胺兴奋剂(5-HT兴奋剂)；双氢麦角胺；麦角胺；止吐药；焦虑缓解药；非甾类消炎药；类固醇；主要的安定剂；麻醉药；β-阻断剂；钙通道阻断剂；抗抑郁药；和抗癫痫药。然而，在这些种类中并非所有的药物均是确实有效的。考虑到所有药物的有效性，所以仍然对更为有效的药物以及具有低副作用的抗偏头疼疗法存在需求。
美国专利US 5,585,358中描述了用于治疗癫痫和其它神经性疾病的丙戊酸酰胺类或2-丙戊烯酸酰胺类(2-valproenic acid amides)的一系列衍生物。然而，美国专利US 5,585,358中没有教导或提示丙戊酸酰胺类或2-丙戊烯酸酰胺类(2-valproenic acid amides)的衍生物在治疗或预防疼痛或头痛疾病中的应用。
发明概括
本发明提供了治疗或预防受治疗者疼痛和/或头痛疾病的方法，该方法包括给予治疗有效量的丙戊酸酰胺或2-丙戊烯酸酰胺(2-valproenicacid amide)的衍生物的步骤，由此治疗或预防疼痛和/或头痛疾病。此外，本发明包含包括这些衍生物的药物组合物。
附图描述
附图1表示给予VGD(丙戊酰基甘氨酸酰胺(valproylglycine amide)或化合物1)相对于MC(甲基纤维素或载体)在神经病性疼痛的Chung氏模型中的作用。
发明详述
本发明提供了患有疼痛的受治疗者的治疗方法，该方法包括对所述的受治疗者定期给予治疗有效量的具有下列结构的化合物的步骤：
或者
其中R1、R2、R3和R4独立地是相同或不同的且为氢、直链或支链C1-C6烷基、芳烷基，或芳基且n是大于或等于0且小于或等于3的整数，由此治疗受治疗者的疼痛。
本发明还提供了预防易患有疼痛的受治疗者的疼痛的方法，该方法包括对所述的受治疗者定期给予预防有效剂量的具有下列结构的化合物的步骤：
或者
其中R1、R2、R3和R4独立地是相同或不同的且为氢、直链或支链C1-C6烷基、芳烷基或芳基，且n是大于或等于0且小于或等于3的整数，由此预防受治疗者的疼痛。
此外，本发明提供了患有头痛病的受治疗者的治疗方法，该方法包括对所述的受治疗者定期给予治疗有效剂量的具有下列结构的化合物的步骤：
或者
其中R1、R2、R3和R4独立地是相同或不同的且为氢、直链或支链C1-C6烷基、芳烷基或芳基，且n是大于或等于0且小于或等于3的整数，由此治疗头痛病。
本发明进一步提供了预防易患有头痛病的受治疗者的头痛病的方法，该方法包括对所述的受治疗者定期给予预防有效剂量的具有下列结构的化合物的步骤：
或者
其中R1、R2、R3和R4独立地是相同或不同的且为氢、直链或支链C1-C6烷基、芳烷基，或芳基，且n是大于或等于0且小于或等于3的整数，由此预防受治疗者的头痛病。
在一个实施方案中，所述的化合物具有下列结构：
或者
在另一个实施方案中，所述的化合物是N-(2-正-丙基戊酰基)-甘氨酰胺且具有如下结构：
在另一个实施方案中，所述的化合物是N-(2-正-丙基戊-2-烯酰基)-甘氨酰胺且具有如下结构：
在一个实施方案中，所述的疼痛是急性疼痛。在另一个实施方案中，所述的疼痛是慢性疼痛。在另一个实施方案中，所述的疼痛是体因性的疼痛。在一个优选的实施方案中，所述的疼痛是神经病性疼痛。
所述的头痛疾病可以是偏头疼。
所述的头痛疾病可以是丛集性头痛(cluster headache)。
所述的头痛疾病可以是紧张型头痛。
所述的头痛疾病可以是混合型头痛。
所述的受治疗者可以是人。
在一个实施方案中，R1、R2、R3或R4中的一个或多个是直链C1-C6烷基。在另一个实施方案中，R1、R2、R3或R4中的一个或多个是支链C1-C6烷基。在另一个实施方案中，R1、R2、R3或R4中的一个或多个是苄基、烷基苄基、羟基苄基、烷氧基羰基苄基、芳氧基羰基苄基、羧基苄基、硝基苄基、氰基苄基或卤代苄基。在另一个实施方案中，R1、R2、R3或R4中的一个或多个是苯基、萘基、蒽基、吡啶基、吲哚基、呋喃基、烷基苯基、羟基苯基、烷氧基羰基苯基、芳氧基羰基苯基、硝基苯基、氰基苯基、卤代苯基、巯基苯基或氨基苯基。
本发明还提供了患有神经病性疼痛的受治疗者的治疗方法，该方法包括对所述的受治疗者给予500mg的N-(2-正-丙基戊酰基)甘氨酰胺、每日6次的步骤，由此治疗受治疗者的神经病性疼痛。
此外，本发明提供了预防易患有神经病性疼痛的受治疗者的神经病性疼痛的方法，该方法包括对所述的受治疗者给予500mg的N-(2-正丙基戊酰基)甘氨酰胺、每日6次的步骤，由此预防受治疗者的神经病性疼痛。
用于本发明的某些化合物具有手性中心。这些化合物可以包括基本上纯的D或L型对映体或外消旋混合物，这是本发明的另一个实施方案。应理解本发明的化合物可以是E-(反式)或Z-(顺式)几何构型或其混合物。
在实施本发明的过程中，混入所述药物组合物中的化合物的用量可以广泛改变。当测定精确的剂量时，所考虑的因素对本领域技术人员而言是众所周知的。这类因素的实例包括但不限于所治疗的受治疗者和特定的药物载体以及给药途径和给药频率。
所述化合物的治疗有效剂量可以包括约10mg-约6,000mg的活性组分。在一个实施方案中，所述的治疗有效剂量包括约10mg-约3,000mg。在另一个实施方案中，所述的治疗有效剂量包括约10-约2,000mg。在一个优选的实施方案中，所述的治疗有效剂量包括约10-约1,000mg的活性组分。在另一个实施方案中，所述的治疗有效剂量包括约50-约500mg。在另一个实施方案中，所述的治疗有效剂量包括约500mg-约4,000mg。在另一个实施方案中，所述的治疗有效剂量包括约1000-约3,000mg。在另一个实施方案中，所述的治疗有效剂量包括约2000-约3,000mg。在一个优选的实施方案中，所述的治疗有效剂量包括约3,000mg。
所述化合物的预防有效剂量可以包括约10mg-约6,000mg的活性组分。在一个实施方案中，所述的预防有效剂量包括约10mg-约3,000mg。在另一个实施方案中，所述的预防有效剂量包括约10-约2,000mg。在一个优选的实施方案中，所述的预防有效剂量包括约10-约1,000mg的活性组分。在另一个实施方案中，所述的预防有效剂量包括约50-约500mg。在另一个实施方案中，所述的预防有效剂量包括约500mg-约4,000mg。在另一个实施方案中，所述的预防有效剂量包括约1000-约3,000mg。在另一个实施方案中，所述的预防有效剂量包括约2000-约3,000mg。在一个优选的实施方案中，所述的预防有效剂量包括约3,000mg。
可以每日将化合物给药1次或每天给药达6次。因此，在一个实施方案中，可以每日将化合物给药2次。在另一个实施方案中，可以每日将化合物给药3次。在另一个实施方案中，可以每日将化合物给药4次。在另一个实施方案中，可以每日将化合物给药5次。在一个附加的实施方案中，可以每日将化合物给药6次。
本发明还提供了治疗患有疼痛的受治疗者的方法，该方法包括对所述的受治疗者定期给予治疗有效剂量的组合物的步骤，该组合物包括具有下列结构的化合物：
或者
其中R1、R2、R3和R4独立地是相同或不同的且为氢、直链或支链C1-C6烷基、芳烷基或芳基，且n是大于或等于0且小于或等于3的整数，由此治疗受治疗者的疼痛。
另外，本发明提供了预防易患有疼痛的受治疗者的疼痛的方法，该方法包括对所述的受治疗者定期给予预防有效剂量的组合物的步骤，该组合物包括具有下列结构的化合物：
或者
其中R1、R2、R3和R4独立地是相同或不同的且为氢、直链或支链C1-C6烷基、芳烷基或芳基且n是大于或等于0且小于或等于3的整数，由此预防受治疗者的疼痛。
本发明还提供了含有丙戊酸部分或2-丙戊烯酸(2-valproenic acid)部分的化合物以及包括这些化合物的药物组合物。
本发明进一步提供了包括所述化合物和药物上可接受的载体的药物组合物。本文所用的术语″药物上可接受的载体″包括任意标准的药物上可接受的载体，如磷酸缓冲盐水溶液；水；混悬液；粉末；乳剂，如油/水乳剂或甘油三酯乳剂；各种类型的湿润剂、片剂、包衣片、可溶解片和胶囊。用于静脉内和腹膜内给予所述化合物的可接受的甘油三酯乳剂的实例是称作Intralipid的商购甘油三酯乳剂。
药物上可接受的载体一般包括诸如淀粉、奶、糖、某些类型的粘土、明胶、硬脂酸、滑石、植物脂肪或油、树胶、乙二醇类这样的赋形剂或其它公知赋形剂。这些载体还可以包括香料和颜色添加剂或其它组分。
在实施本发明的过程中，可以通过任意众所周知的方法来给予所述的药物组合物，这些方法包括但不限于吸入、直肠、口服、静脉内、腹膜内、非肠道、肌内、经皮、皮下、舌下、鼻部、口含、肺部、阴道或局部给药。
可以通过本领域技术人员通常公知的任意方法来进行局部给药。这些方法包括但不限于将所述的药物组合物制成霜剂、凝胶、软膏、经皮贴剂或其它局部用制剂和转运系统。
当将所述化合物口服导入时，可以将其与其它食品混合并作为固体、半固体、混悬液或乳剂形式消耗。可以以喷洒的形式给予所述化合物。在一个实施方案中，可以给口服组合物包肠溶衣。肠溶包衣材料的应用在本领域中是众所周知的。常用的已知肠溶包衣材料包括Eudragit S和Eudragit L(Lehman，K.，1971；Lehman，K.1973；《药物赋形剂手册》(Handbook of Pharmaceutical Excipients)，第2版)。
本发明包括如上文所述的药物组合物，其中所述的载体是固体且该组合物是片剂。本发明还包括如上文所述的药物组合物，其中所述的载体是凝胶且该组合物是栓剂。本发明进一步包括如上文所述的药物组合物，其中所述的载体是液体且该组合物是溶液。
下面列出了实验的具体内容以便帮助理解本发明，而它们并非用来且不应以任何方式用来限定下文权利要求中所列的本发明。
实验的具体内容
I.化合物的合成
化合物1 N-(2-正-丙基戊酰基)甘氨酰胺
如美国专利5,585,358中公开的方法制备化合物1。
化合物2 N-(2-正-丙基戊-2-烯酰基)甘氨酰胺
如美国专利5,585,358中公开的方法制备化合物2。
II.实验例
实施例1
在创伤性神经损伤模型中评价化合物1和2的止痛作用。所述的特定模型是大鼠压缩性损伤模型，它是一种用于评价化合物治疗慢性神经病性疼痛的潜能的通常可接受的模型。终点是化合物是否可以在神经病性损伤后使大鼠的冷异常性疼痛逆转。可以将MC作为对照品。
结果
化合物1和2使神经病性疼痛的慢性压缩损伤模型的冷异常性疼痛逆转，其中ED50值小于500mg/kg。有效剂量低于已经预先发现的半数共计失调剂量(median ataxic dose)(也称作最小神经毒性剂量)。可以将MC用作对照品。
讨论
结果表明化合物1和2可有效地治疗疼痛。因此，所公开的丙戊酸酰胺类和2-丙戊烯酸酰胺类(2-valproenic acid amides)可有效地治疗或预防包括神经病性疼痛在内的疼痛。
实施例2
在Chung氏模型(Kim，S.H.和Chung，J.M.)中研究了化合物1在用作止痛药中的潜能。已知该模型是预测人体疼痛的可靠模型。(Kim，S.H.和Chung，J.M.)。在该模型中，将大鼠的脊神经L5和L6紧密连接并接通以便诱发神经病性疼痛。在整个研究过程中使用重250-275g的雄性Sabra大鼠。在噻拉嗪-氯胺酮的麻醉下紧密连接大鼠一侧的L5和L6脊神经并切断。在使用后爪对用von Frey丝进行机械刺激(触觉异常性疼痛)的退缩潜伏期的所有组中实施手术后测定疼痛性质。通过对正常无害性机械刺激的足退缩反应的发生率来测量足部的机械敏感性。使用0.6-26g范围内的8条不同的von Frey丝。
在手术后7天和14天时使用双盲随机化交叉方式在8只大鼠中评价所述化合物(300mg/kg，per os(口服))的功效(抗异常性疼痛作用)。检测包括对给药后峰值作用时间的评价和对化合物减少触觉异常性疼痛的能力的测定。
结果
与载体(MC-甲基纤维素)相比，所述化合物使Chung氏模型中的触觉异常性疼痛逆转。发现该化合物使触觉异常性疼痛逆转和由此在更高阈值下发生后爪退缩。峰值作用时间为60分钟。给药后60分钟(p＝0.0207)和120分钟(p＝0.0102)，当与载体相比时，该化合物以具有统计学显著性的水平(Mann-Whitney检验)预防触觉异常性疼痛。结果如附图1中所示。
讨论
结果证明化合物1可有效地治疗疼痛。因此，所公开的丙戊酸酰胺类可有效地治疗或预防包括神经病性疼痛在内的疼痛。
实施例3
使用Moskowitz的偏头疼模型评价化合物1和2的止头痛作用(Suzzi，M.C.和Moskowitz，M.A.)。在该模型中，神经原性炎症导致血浆蛋白渗漏入硬脑膜(血浆蛋白外渗)，其可以通过测定放射性清蛋白的渗漏量来进行定量(Suzzi，M.C.和Moskowitz，M.A.)。
结果
使用化合物1和2的实验结果分别显示在表1中。与对照组相比，化合物1和2各自抑制血浆蛋白外渗(表1)。
表1：化合物1和2抑制血浆蛋白外渗对照组化合物1化合物2与对照组相比的外渗百分比100＜100＜100
讨论
Moskowitz模型，被充分接受的偏头疼的模型(Suzzi，M.C.和Moskowitz，M.A.)显示化合物1和2抑制血浆蛋白外渗。因此，所公开的丙戊酸酰胺类和2-丙戊烯酸酰胺类(2-valproenic acid amides)可有效地治疗或预防头痛疾病、如偏头疼。
参考文献
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