一种吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物及其制备方法和应用技术领域
本发明涉及激酶和调节激酶的化合物及其应用。特别是，用本发明的化合物调节激酶活
性以达到治疗、预期疾病征兆的具体作用。
背景技术
此处提供的信息纯粹是为了帮助读者的理解。所提供的信息和引用的参考资料不能作为
本发明的现有技术。任何在此被应用的参考资料都被全部采纳。
受体蛋白激酶调节关键信号转导的级联，控制或参与控制生理功能过剩，包括细胞生长
和增生、细胞分化、细胞发育、细胞分裂、细胞粘附、应激反应、短程-接触介导的轴突导向
(short-range contact-mediated axonal guidance)、转录调节、有丝分裂紊乱(aberrant
mitogenesis)、血管生成、在血管发育中异常的内皮细胞-细胞或细胞-基质的交互(abnormal
endothelial cell-cell or cell-matrix interactions during vascular development)、炎症、淋巴干细胞
活性(lymphohematopoietic stem cell activity)、抵抗特殊细菌的保护性免疫、变应性气喘、迷
行组织—特别是对INK信号传导途径的激活有反应的迷行组织、细胞转化、记忆、细胞凋亡、
竞争能力—神经肌肉突触的依赖性突触修饰、疾病的免疫调节以及钙调节。如此，蛋白激酶
的迷行再生与不同的特殊疾病状态相联系。因此，在治疗不同的疾病过程中，需要额外的化
合物及其使用方法来调节受体蛋白激酶。
发明内容
本发明涉及活跃于大多数蛋白酶的化合物，包括但不限于B-Raf、c-Raf-1、Fms、Jnk2、
Jnk3和/或Kit以及任何这些激酶的突变，和这些化合物在治疗疾病中的使用以及与其活性调
节有关的条件。尤其，本发明涉及如下通式的化合物。因此，本发明提供一种用于包括蛋白
激酶调节的治疗方法中的新型化合物，以及该化合物在包括蛋白激酶调节的治疗方法中的新
用途。
所述化合物的通式(Ⅰa)如下：
及其所有盐类、前体药物、互变异构体和同分异构体，其中：
Q选自3-7元芳香环或5-7元芳香环，所述芳香环任选地被选自卤素、-OH、-NH2、低
级烷烃、氟取代的低级烷基、低级烷氧基、氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基、氟取代的低
级烷硫基、单烷氨基、二烷氨基、环烷氨基中的一个或多个取代基取代。
所述A选自-O-、-S-、-CRaRb-、-NR1-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-和-S(O)2-；
Ra和Rb分别选自氢、氟、-OH、-NH2、低级烷烃、低级烷氧基、低级烷硫基、单烷氨
基、二烷氨基和-NR8R9，其中，所述低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、单烷氨基或二烷
氨基的烷基链任选地被选自氟基、-OH、-NH2、低级烷氧基、氟取代的低级烷氧基、低级烷
硫基、氟取代的低级烷硫基、单烷氨基、二烷氨基、环烷氨基中的一个或多个取代基取代，
进一步规定，所述烷基链上连接烷氧基中的O、硫代烷基中的S、单烷氨基或二烷氨基中的N
的碳被氟取代；或者，
Ra和Rb合成3-7元单环环烷基或5-7元单环杂环烷基，其中，所述单环环烷基或单环
杂环烷基任选地被选自卤素、-OH、-NH2、低级烷烃、氟取代的低级烷基、低级烷氧基、氟
取代的低级烷氧基、低级烷硫基、氟取代的低级烷硫基、单烷氨基、二烷氨基、环烷氨基中
的一个或多个取代基取代；
Y和R1选自氢、低级烷基、环烷基、杂环烷基、芳香基、杂芳基、-C(O)R7、-C(S)R7、
-S(O)2R7、-C(O)NHR7、-C(S)NHR7和-S(O)2NHR7，其中：
所述低级烷基任选地被选自氟、-OH、-NH2、低级烷氧基、低级烷硫基、单烷氨基、二
烷氨基、-NR8R9中的一个或多个取代基取代，所述低级烷氧基、低级烷硫基、单烷氨基、二
烷氨基的烷基链任选地被选自氟、-OH、-NH2、低级烷氧基、氟取代的低级烷氧基、低级烷
硫基、氟取代的低级烷硫基、单烷氨基、二烷氨基、环烷氨基中的一个或多个取代基取代，
进一步规定，所述烷基链上连接烷氧基的O、硫代烷基的S、单烷氨基或二烷氨基的N的碳
被氟取代，更进一步规定，当R1是低级烷基时，低级烷基中与-NR1-基团的N连接的碳被氟
取代；
所述环烷基、杂环烷基、芳香基、杂芳基任选地被选自卤素、-OH、-NH2、低级烷烃、
氟取代的低级烷基、低级烷氧基、氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基、氟取代的低级烷硫基、
单烷氨基、二烷氨基、环烷氨基中的一个或多个取代基取代；
R7选自低级烷基、环烷基、杂环烷基、芳香基和杂芳基，其中，所述低级烷基任选地被
选自氟、-OH、-NH2、低级烷氧基、低级烷硫基、单烷氨基、二烷氨基、-NR8R9中的一个
或多个取代基取代；进一步规定，所述烷基链上连接-C(O)NHR7、-C(S)NHR7 or-S(O)2NHR7
的碳被氟取代，其中，所述低级烷氧基、低级烷硫基、单烷氨基、二烷氨基的烷基链任选地
被选自氟、-OH、-NH2、低级烷氧基、氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基、氟取代的低级烷
硫基、单烷氨基、二烷氨基、环烷氨基中的一个或多个取代基取代，进一步规定，所述烷基
链上连接烷氧基的O、硫代烷基的S、单烷氨基或二烷氨基的N的碳被氟取代；所述环烷基、
杂环烷基、芳香基和杂芳基任选地被选自卤素、-OH、-NH2、低级烷烃、氟取代的低级烷基、
低级烷氧基、氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基、氟取代的低级烷硫基、单烷氨基、二烷氨
基、环烷氨基中的一个或多个取代基取代；
R4、R5、R6分别选自氢、卤素、被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被
任选取代的低级炔基、被任选取代的环烷基、被任选取代的杂环烷基、被任选取代的芳香基、
被任选取代的杂芳香基、-CN、-NO2。
在一些实施例中，通式(Ⅰ)的化合物具有如下分通式(Ⅰb)结构：
通式(Ⅰb)所有盐类、前体药物、互变异构体和其同分异构体，其中A、Y、R4、R5、
R6、R12、R14、R15、R16和R36如通式(Ⅰa)的定义。
在一些通式(Ⅰb)化合物的实施例中，R4和R5是氢，A是-O-、-CRaRb-、-NR1-、或
-C(O)-，优选-CH2-或-C(O)-，R12、R14、R15和R16分别选自氢、卤素、低级烷基和低级
烷氧基，其中低级烷基或低级烷氧基的烷基链任选地被选自氟、-OH、-NH2、低级烷氧基、
氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基、氟取代的低级烷硫基、单烷氨基、二烷氨基、环烷氨基
中的一个或多个取代基取代，进一步规定，所述烷基链上连接烷氧基的O的碳被氟取代；优
选地，R14、R15是氢，更优选地R12是氟，R16是氢、氟或氯，R14和R15是氢。
在一些通式(Ⅰb)化合物的实施例中，R4和R5是氢，A是-O-、-CRaRb-、-NR1-、或
-C(O)-，优选-CH2-或-C(O)-，R12、R14、R15和R16分别选自氢、卤素、低级烷基和低级
烷氧基，其中低级烷基或低级烷氧基的烷基链任选地被选自氟、-OH、-NH2、低级烷氧基、
氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基、氟取代的低级烷硫基、单烷氨基、二烷氨基、环烷氨基
中的一个或多个取代基取代，进一步规定，所述烷基链上连接烷氧基的O的碳被氟取代；优
选地，R14、R15是氢，更优选地R12是氟，R16是氢、氟或氯，R14和R15是氢，R36选
自C2-6烷基，被任选取代的环烷基，被任选取代的杂环烷基，被任选取代的芳香基、被任选
取代的杂芳基和-NR19R20，其中R19和R20如通式(Ⅰ)的定义，更优选地，R19和R20
中的一个是氢或被任选取代的低级烷基，另一个选自氢、被任选取代的低级烷基、被任选取
代的环烷基，被任选取代的杂环烷基，被任选取代的芳香基、被任选取代的杂芳基。
在一些实施例中，通式(Ⅰ)的化合物具有如下分通式(Ⅰc)结构：
通式(Ⅰc)所有盐类、前体药物、互变异构体和其同分异构体，其中：
R81选自氢、卤素、被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔
基、被任选取代的环烷基，被任选取代的杂环烷基，被任选取代的芳香基、被任选取代的杂
芳基、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C(O)OH、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-NHC(O)NH2、
-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-OR68、-SR68、-NR69R68、-C(O)R68、-C(S)R68、-C(O)OR68、
-C(O)NR69R68、-C(S)NR69R68、-S(O)2NR69R68、-NR69C(O)R68、-NR69C(S)R68、
-NR69S(O)2R68、-NR69C(O)NH2、-NR69C(O)NR69R68、-NR69C(S)NH2、-NR69C(S)NR69R68、
-NR69S(O)2NH2、-NR69S(O)2NR69R68、-S(O)R68、and-S(O)2R68；
R83选自氢、氟、氯；
R112选自被任选取代的C2-6烷基、被任选取代的芳香基、被任选取代的杂芳基和
-NR79R80；
R68选自被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基、被任选
取代的环烷基，被任选取代的杂环烷基，被任选取代的芳香基、被任选取代的杂芳基，进一
步规定，当R68是被任选取代的低级烯基时，其烯烃碳(alkene carbon)不与N、S、O、S(O)、
S(O)2、-OR68的C(O)或C(S)、-SR68、-NR69R68、-C(O)R68、-C(S)R68、-C(O)OR68、
-C(O)NR69R68、-C(S)NR6V8、-S(O)2NR69R68、-NR69C(O)R68、-NR69C(S)R68、
-NR69S(O)2R68、-NR69C(O)NH2、-NR69C(O)NR69R68、-NR69C(S)NH2、-NR69C(S)NR69R68、
-NR69S(O)2NH2、-NR69S(O)2NR69R68、-S(O)R68或-S(O)2R68连接；进一步规定，当R68
是被任选取代的低级炔基时，其炔烃碳(alkyne carbon)不与N、S、O、S(O)、S(O)2、-OR68
的C(O)或C(S)、-SR68、-NR69R68、-C(O)R68、-C(S)R68、-C(O)OR68、-C(O)NR69R68、
-C(S)NR69R68、-S(O)2NR69R68、-NR69C(O)R68、-NR69C(S)R68、-NR69S(O)2R68、
-NR69C(O)NH2、-NR69C(O)NR69R68、-NR69C(S)NH2、-NR69C(S)NR69R68、
-NR69S(O)2NH2、-NR69S(O)2NR69R68、-S(O)R68或-S(O)2R68连接。
R69选自氢和被任选取代的低级烷基；
R79和R80分别是氢或被任选取代的低级烷基，或者R79和R80与氮结合，形成被任
选取代的5-7元杂环烷基(R79 and R80 combine with the nitrogen to which they are attached to
form optionally substituted 5-7 membered heterocycloalkyl)。
在一些通式(Ⅰc)化合物的实施例中，R81选自氢、卤素、被任选取代的低级烷基、被
任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基、被任选取代的环烷基，被任选取代的杂环烷基，
被任选取代的芳香基、被任选取代的杂芳基、-CN、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR68、-SR68、
-NR69R68、-C(O)R68、-C(S)R68、-C(O)NR69R68、-S(O)2NR69R68、-NR69C(O)R68、
-NR69S(O)2R68、-S(O)R68和-S(O)2R68。
参考本发明所述化合物，关于化合物或化合物组的描述包括其药学上可接受盐、前体药
物和所有立体异构体，除非是明确表示反对的。参考通式Ⅲ，这种参考包括其通式的。
在一方面，本发明提供一种受试动物的治疗蛋白激酶介入疾病或病情的方法，所述方法
涉及向受试动物投放有效剂量的通式Ⅰ的化合物。术语“治疗”(treat)、“疗法”(therapy)
以及相似术语是指：物质(如通式Ⅰ的化合物)投药、有效防止、减轻或改善疾病或病情症
状的有效剂量(即适应症)和(或)延长受治疗对象的生存。术语“蛋白激酶介入疾病或病
情”是指：蛋白激酶的生物学功能影响疾病或病情的发展和(或)起因的一种疾病或病情，
和(或)调节蛋白激酶来改变疾病或病情的发展、起因和(或)症状的一种疾病或病情。蛋
白激酶介入疾病或病情包括：蛋白质调节提供了治疗效果的一种疾病或病情，如用蛋白激酶
抑制剂(包括本文描述的化合物)的治疗为受试动物遭受或承受的疾病或病情风险提供了治
疗效果。在一方面，所述方法涉及向受试动物投放有效剂量的通式Ⅲ化合物并结合一个或多
个治疗该疾病或病情的其他疗法。
在一方面，本发明提供治疗一受试动物的Raf蛋白激酶介入疾病或病情的方法，其中所
述治疗方法涉及向受试动物投放有效剂量的通式Ⅲ化合物。所述“Raf蛋白激酶介入疾病或
病情”、“Raf介入疾病或病情”等术语是指：Raf激酶(包括其任何的变异)的生物学功能
影响疾病或病情的发展和(或)起因的一种疾病或病情，和(或)调节Raf激酶来改变疾病
或病情的发展、起因和(或)症状的一种疾病或病情。所述Raf蛋白激酶包括，但不限于，
B-Raf、B-Raf变异、C-Raf-1以及C-Raf-1变异。在一些实施例中，所述Raf蛋白激酶是B-Raf
变异V600E。在另一实施例中，所述疾病或病情是适合用V600E突变B-Raf抑制剂治疗的癌
症。Raf蛋白激酶介入疾病或病情包括：Raf抑制剂提供治疗效果的一种疾病或病情，如用
Raf抑制剂(包括本文描述的化合物)的治疗为受试动物遭受或承受的疾病或病情风险提供
了治疗效果。在一方面，所述方法涉及向受试动物投放有效剂量的通式Ⅰ化合物并结合一个
或多个治疗该疾病或病情的其他疗法。
在一方面，本发明提供治疗一受试动物的Fms蛋白激酶介入疾病或病情的方法，其中所
述治疗方法涉及向受试动物投放有效剂量的通式HI化合物。所述“Fms蛋白激酶介入疾病或
病情”、“Fms介入疾病或病情”等术语是指：Fms激酶(包括其任何的变异)的生物学功能
影响疾病或病情的发展和(或)起因的一种疾病或病情，和(或)调节Fms激酶来改变疾病
或病情的发展、起因和(或)症状的一种疾病或病情。Fms介入疾病或病情包括：Fms抑制
剂提供治疗效果的一种疾病或病情，如用Fms抑制剂(包括本文描述的化合物)的治疗为受
试动物遭受或承受的疾病或病情风险提供了治疗效果。在一方面，所述方法涉及向受试动物
投放有效剂量的通式Ⅲ化合物并结合一个或多个治疗该疾病或病情的其他疗法。
在一方面，本发明提供治疗一受试动物的Kit蛋白激酶介入疾病或病情的方法，其中所
述治疗方法涉及向受试动物投放有效剂量的通式Ⅰ化合物。所述“Kit蛋白激酶介入疾病或病
情”、“Kit介入疾病或病情”等术语是指：Kit激酶(包括其任何的变异)的生物学功能影响
疾病或病情的发展和(或)起因的一种疾病或病情，和(或)调节Kit激酶来改变疾病或病
情的发展、起因和(或)症状的一种疾病或病情。Kit蛋白激酶介入疾病或病情包括：Kit抑
制剂提供治疗效果的一种疾病或病情，如用Kit抑制剂(包括本文描述的化合物)的治疗为
受试动物遭受或承受的疾病或病情风险提供了治疗效果。在一方面，所述方法涉及向受试动
物投放有效剂量的通式Ⅰ化合物并结合一个或多个治疗该疾病或病情的其他疗法。
在一方面，本发明提供治疗一受试动物的Jnk蛋白激酶介入疾病或病情的方法，其中所
述治疗方法涉及向受试动物投放有效剂量的通式Ⅰ化合物。所述“Jnk蛋白激酶介入疾病或病
情”、“Jnk介入疾病或病情”等术语是指：Jnk激酶(如Jnk1、Jnk2、Jnk3或其任何的变异)
的生物学功能影响疾病或病情的发展和(或)起因的一种疾病或病情，和(或)调节Jnk激
酶来改变疾病或病情的发展、起因和(或)症状的一种疾病或病情。Jnk蛋白激酶介入疾病或
病情包括：Jnk抑制剂提供治疗效果的一种疾病或病情，如用Jnk抑制剂(包括本文描述的化
合物)的治疗为受试动物遭受或承受的疾病或病情风险提供了治疗效果。在一方面，所述方
法涉及向受试动物投放有效剂量的通式Ⅰ化合物并结合一个或多个治疗该疾病或病情的其他
疗法。所述Jnk蛋白激酶包括，但不限于，Jnk1、Jnk2或Jnk3。
在一些实施例中，在一通常可接受的激酶活性测试中，本发明的化合物具有小于
500nmol、小于100nmol、小于50nmol、小于20nmol、小于10nmol、小于5nmol或小于1nmol
的半抑制浓度(IC50)。作为在一些实施例中，通式Ⅰ的化合物会有小于500nmol、小于
100nmol、小于50nmol、小于20nmol、小于10nmol、小于5nmol或小于1nmol的半抑制浓度
(IC50)，其中(with respect to)至少一种激酶选自B-Raf、c-Raf-1、Fms、Jrm、Jnk2、Jnk3
和Kit，以及这些激酶的任何变异体。在一些实施例中，通式Ⅰ的化合物会有小于500nmol、
小于100nmol、小于50nmol、小于20nmol、小于10nmol、小于5nmol或小于1nmol的半抑
制浓度(IC50)，其中(with respect to)至少一种激酶选自B-Raf、B-Raf V600E突变、c-Raf-1、
Fms、Jrm、Jnk2、Jnk3和Kit，优选B-Raf、B-Raf V600E突变或c-Raf-1。
在一些实施例中，通式Ⅰ的化合物是Raf激酶抑制剂，并且，在一通常可接受的Raf激
酶活性测试中，具有小于500nmol、小于100nmol、小于50nmol、小于20nmol、小于10nmol、
小于5nmol或小于1nmol的半抑制浓度(IC50)。在一些实施例中，在一些实施例中，通式Ⅰ
的化合物，如B-Raf、c-Raf-1或B-Raf V600E突变，会有小于500nmol、小于100nmol、小于
50nmol、小于20nmol、小于10nmol、小于5nmol或小于1nmol的半抑制浓度(IC50)。在一
些实施例中，相对于其他一种或多种Raf激酶，通式Ⅰ的化合物会选择性地抑制一种Raf激
酶。在一些实施例中，相对于野生型激酶，通式Ⅰ的化合物会选择性地抑制Raf激酶的变异，
例如相对于野生型B-Raf激酶选择性地抑制B-Raf V600E。
在一些实施例中，通式Ⅰ的化合物是Fms激酶抑制剂，并且，在一通常可接受的Fms激
酶活性测试中，具有小于500nmol、小于100nmol、小于50nmol、小于20nmol、小于10nmol、
小于5nmol或小于1nmol的半抑制浓度(IC50)。在一些实施例中，相对于Kit激酶，通式Ⅰ
的化合物会选择性地抑制Fms激酶。
在一些实施例中，通式Ⅰ的化合物是Kit激酶抑制剂，并且，在一通常可接受的Kit激酶
活性测试中，具有小于500nmol、小于100nmol、小于50nmol、小于20nmol、小于10nmol、
小于5nmol或小于1nmol的半抑制浓度(IC50)。
在一些实施例中，通式Ⅰ的化合物是Jnk激酶抑制剂，并且，在一通常可接受的Jnk激
酶活性测试中，具有小于500nmol、小于100nmol、小于50nmol、小于20nmol、小于10nmol、
小于5nmol或小于1nmol的半抑制浓度(IC50)。在一些实施例中，通式Ⅰ的化合物是Jnk1
激酶抑制剂，并且，在一通常可接受的Jnk1激酶活性测试中，具有小于500nmol、小于100nmol、
小于50nmol、小于20nmol、小于10nmol、小于5nmol或小于1nmol的半抑制浓度(IC50)。
在一些实施例中，通式Ⅰ的化合物是Jnk2激酶抑制剂，并且，在一通常可接受的Jnk2激酶
活性测试中，具有小于500nmol、小于100nmol、小于50nmol、小于20nmol、小于10nmol、
小于5nmol或小于1nmol的半抑制浓度(IC50)。在一些实施例中，通式Ⅰ的化合物是Jnk3
激酶抑制剂，并且，在一通常可接受的Jnk3激酶活性测试中，具有小于500nmol、小于100nmol、
小于50nmol、小于20nmol、小于10nmol、小于5nmol或小于1nmol的半抑制浓度(IC50)。
在一些实施例中，相对于其他Jnk激酶，通式Ⅰ的化合物会选择性地抑制一种Jnk激酶，例
如相对于Jnk2和(或)Jnk3而选择抑制Jnk1，相对于Jnk3和(或)Jnk1而选择抑制Jnk2，
或者相对于Jnk1和(或)Jnk2而选择抑制Jnk3。
上述任一实施例的进一步，本发明的化合物会抑制激酶变异的效果，包括，但不限于，
关于疾病状态的激酶变异，例如癌症。例如，B-Raf V600E变异在一些癌症(如黑素瘤)中
是高比例存在的，本发明的化合物会抑制该变异激酶的活性。
上述任一实施例的进一步，相对于其他一种或多种激酶，本发明的化合物会选择性的抑
制一种激酶，优选地，所述抑制选择性是相对于其他任何激酶的，无论是否是在本文中讨论
的激酶或其他激酶。在一些实施例中，相对于野生型激酶，本发明的化合物会选择性地抑制
激酶变异的效果，比如相对于野生型的B-Raf激酶选择性地抑制B-Raf V600E。在一些实施
例中，相对于Kit，本发明的化合物会选择性地抑制Fms。相对于一种激酶而选择性地抑制另
一种可以在一通常可接受的激酶活性测试中，使受抑制的激酶的半抑制浓度(IC50)比其他
任一激酶的半抑制浓度(IC50)减少至少约2倍、5倍、10倍、20倍、50倍或100倍。
在另一方面，本发明提供治疗一受试动物的一种蛋白激酶介入疾病或病情的方法，其中
所述方法涉及向受试动物投放有效剂量的包含通式Ⅰ化合物的混合物。
在一方面，本发明提供通过向受试动物投放有效剂量的包含通式Ⅰ化合物的混合物来治
疗被蛋白激酶介入的疾病或病情的方法，所述蛋白激酶选自B-Raf、c-Raf-1、Fms、Jnk1、Jnk2、
Jnk3和Kit及这些激酶的任何变异。
在一方面，本发明提供通过向受试动物投放有效剂量的包含通式Ⅰ化合物的混合物来治
疗被B-Raf、c-Raf-1或B-Raf V600E介入的疾病或病情的方法。在一方面，本发明提供通过
向受试动物投放有效剂量的包含通式Ⅰ化合物的混合物并结合一种或多种其他合适的疗法，
来治疗被B-Raf、c-Raf-1或B-Raf V600E介入的疾病或病情的方法。在一方面，本发明提供
治疗被B-Raf V600E突变介入的癌症的治疗方法，通过向受试动物投放有效剂量的包含通式
Ⅰ化合物的混合物并结合一种或多种其他合适的疗法(如一种或多种化学治疗药物)。
在另一方面，本发明提供一种治疗或预防哺乳动物的疾病或病情的方法，通过向哺乳动
物投放有效剂量的通式Ⅰ化合物、该化合物的前体药物、或该化合物或其前体药物在药学上
可接受的盐。所述化合物可以单独使用，或作为混合物的一部分。在另一方面，本发明提供
一种治疗或预防哺乳动物的疾病或病情的方法，通过向哺乳动物投放有效剂量的通式Ⅰ化合
物、该化合物的前体药物、或该化合物或其前体药物在药学上可接受的盐并结合一种或多种
其他合适的疗法。
在另一方面，本发明提供包括有效剂量的通式Ⅰ化合物和至少一种药学上可接受的载体、
辅药和(或)稀释剂的混合物。所述混合物可以包括多个不同的药理活性化合物，所述药理
活性化合物可以包括多个通式Ⅰ的化合物。
在一相关方面，本发明还提供试剂盒，所述试剂盒包括本文所述的混合物。在一些实施
例中，所述混合物被包装起来，例如，被装入一个小瓶、瓶子或一烧瓶中，也可能被进一步
包装，如在一盒子、信封或包里；所述混合物是经美国食品和药品管理局(FDA)或类似的
监管机构批准使用在哺乳动物(如人类)上，用于蛋白激酶介入的疾病和病情；本发明的试
剂盒包括使用书面说明和(或)其他说明本混合物是适用于或被批准使用于哺乳动物(如人
类)，用于蛋白激酶介入的疾病和病情；并且，所述混合物是被包装成统一计量或单一计量型，
如单剂量药丸、胶囊或类似的。
在一相关方面，通式Ⅰ的化合物，能够应用于制备治疗B-Raf介入的疾病或病情的药剂，
所述疾病或病情选自：神经疾病(如缺血性发作、多发梗塞性痴呆、颅脑损伤、脊髓损伤、
阿耳茨海默氏病、帕金森病)、肿瘤性疾病(包括但不限于，黑素瘤、神经胶质瘤、肉瘤、癌
(如肺癌、乳癌、胰腺癌、肾癌)、淋巴瘤(如组织细胞性淋巴瘤)和甲状腺、肺(如小细胞
肺癌)、肝、乳房、卵巢和结肠的恶性肿瘤)、多发性神经纤维瘤、骨髓增生异常综合征、白
血病、肿瘤血管发生；神经性疼痛或炎症源头，包括急性痛、慢性痛和偏头痛；心血管疾病，
例如心力衰竭、心脏肥厚、血栓形成(如血栓形成性微血管病症状)、动脉粥样硬化、再灌注
损伤；炎症，包括，但不限于，牛皮癣、多囊性肾病、关节炎和自身免疫的疾病和病情、骨
关节炎、子宫内膜异位、瘢痕形成、血管再狭窄、纤维障碍、类风湿性关节炎、肠炎；免疫
缺陷病、器官移植排斥、移植物抗宿主病；肾或前列腺疾病，包括糖尿病性肾病变、肾硬化、
肾小球肾炎、前列腺增生；代谢性疾病、肥胖；传染病，包括但不限于，幽门螺旋杆菌和流
感病毒、发热、脓毒症；肺部疾病，包括慢性阻塞性肿疾患和急性呼吸窘迫综合征；遗传发
育异常，如努南氏综合征、科斯特洛综合征、faciocutaneoskeletal syndrome、豹斑综合征、CFC
症和神经脊综合征异常引发的心血管、骨骼的、肠、皮肤、头发和内分泌的疾病。
在一相关方面，通式Ⅰ的化合物，能够应用于制备治疗c-Raf-1介入的疾病或病情的药剂，
所述疾病或病情选自：结肠直肠癌、卵巢癌、肺癌、肾细胞癌、急性髓细胞样白血病、骨髓
增生异常综合征、肿瘤血管发生、神经内分泌瘤(如甲状腺髓样癌、类癌瘤(carcinoid)、小
细胞肺癌和嗜铬细胞瘤)。
在一相关方面，通式Ⅰ的化合物，能够应用于制备治疗Fms介入的疾病或病情的药剂，
所述疾病或病情选自：免疫病变(包括类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、韦格纳肉芽肿病
和移植排斥)、炎性病变(inflammatory diseases)(包括慢性阻塞性肺疾患、肺气肿和动脉粥
样硬化)、代谢性疾病(包括胰岛素抵抗力(resistance)、高血糖和脂解作用(lipolysis))、骨
结构(bone structure)或骨钙化疾病(包括骨质疏松、骨折风险增加(increased risk of fracture)、
高钙血(特发性)综合征和骨(新陈)代谢)、肾脏疾病(包括肾炎(如肾小球性肾炎、，间
质性肾炎、狼疮性肾炎)肾小管坏死、糖尿病肾脏并发症(diabetes-associated renal
complications)和肾肥大)和癌症(包括多发性骨髓瘤、急性髓细胞样白血病、慢性髓细胞样
白血病、乳腺癌和卵巢癌)。
在一相关方面，通式(Ⅰa)的化合物，能够应用于制备治疗Jnk介入的疾病或病情的药
剂，所述疾病或病情选自：新陈代谢疾病，包括Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病、代谢综合征(metabolic
syndrome)、肥胖和脂肪肝(hepatic steatosis)；心血管疾病，如动脉粥样硬化、局部缺血
(ischemia)(如脑缺血(cerebrovascular ischemia)、肝缺血(liver ischemia))、再灌注损伤和
心脏肥厚；肾疾病，如慢性肾功能衰竭；肿瘤性疾病及其并发症(neoplastic diseases and
associated complications)，包括化疗引起的缺氧(chemotherapy-induced hypoxia)、前列腺肿
瘤、骨髓性白血病和肝癌、骨癌、皮肤癌、脑肿瘤、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列
腺癌和卵巢癌；移植排斥；神经性或炎性疼痛(pain of neuropathic or inflammatory origin)，
包括急性和慢性疼痛；炎症和自身免疫性疾病，包括与年龄相关的黄斑退行性改变、类风湿
性关节炎、肠炎、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、全身性红斑狼疮、斯耶格伦氏综合征、牛皮
癣、硬皮病、慢性甲状腺炎、突眼性甲状腺肿、重症肌无力和多发性硬化症，以及其他器官
炎症，如中枢神经系统炎症(CNS inflammation)、胰腺炎、肾炎、特应性皮炎和肝炎；气道
炎症疾病(airway inflammatory diseases)，如哮喘、过敏、支气管炎、肺纤维化和慢性阻塞性
肺疾患；神经疾病，如中风、脑缺血(cerebrovascular ischemia)、神经变性疾病(neurodegenerative
diseases)如帕金森氏病、阿耳茨海默氏病、肌萎缩性(脊髓)侧索硬化、痴呆、老年性舞蹈
病、头部和脊髓损伤和杭廷顿氏舞蹈病。
在一相关方面，通式(Ⅰa)的化合物，能够应用于制备治疗Jnk1介入的疾病或病情的
药剂，所述疾病或病情选自：Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病、代谢综合征(metabolic syndrome)、
肥胖和脂肪肝(hepatic steatosis)。
在一相关方面，通式(Ⅰa)的化合物，能够应用于制备治疗Jnk2介入的疾病或病情的
药剂，如动脉粥样硬化。
在一相关方面，通式(Ⅰa)的化合物，能够应用于制备治疗Jnk3介入的疾病或病情的
药剂，所述疾病或病情选自：炎性病变(inflammatory diseases)，包括自身免疫性疾病(如类
风湿性关节炎、炎性肠疾病、克罗恩氏病、全身性红斑狼疮、斯耶格伦氏综合征、牛皮癣和
多发性硬化症)、气道炎症疾病(airway inflammatory diseases)(如哮喘、过敏、肺纤维化和
慢性阻塞性肺疾患)、和其他器官炎症(如中枢神经系统炎症(CNS inflammation)、胰腺炎、
肾炎和肝炎)；神经变性疾病(neurodegenerative diseases)，如帕金森氏病、阿耳茨海默氏病
和杭廷顿氏舞蹈病；以及肿瘤性疾病，如前列腺肿瘤和骨髓性白血病。
在一相关方面，通式(Ⅰa)的化合物，能够应用于制备治疗Kit介入的疾病或病情的药
剂，所述疾病或病情选自：恶性肿瘤，包括肥大细胞瘤、小细胞肺癌、睾丸癌、胃肠道间质
瘤、恶性胶质瘤、星形细胞瘤、成神经细胞瘤、女性生殖道癌(carcinomas of the female genital
tract)、神经外胚层原始肉瘤(sarcomas of neuroectodermal origin)、结肠直肠癌、原位癌、神
经鞘细胞瘤形成与神经纤维瘤病(Schwann cell neoplasia associated with neurofibromatosis)、
急性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、肥大细胞增多症、黑
素瘤和犬肥大细胞瘤(canine mast cell tumors)；以及炎性病变(inflammatory diseases)，包括
哮喘、类风湿性关节炎、过敏性鼻炎、多发性硬化症、炎性肠综合征(inflammatory bowel
syndrome)、移植排斥和嗜伊红细胞增多症。
其他方面和实施方案从下面的实施方式和权利要求中显现。
除非明确说明，否则本文使用下列定义：
“卤素”是指所有所有卤素，即，氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)或碘(I)。
“羟基”(Hydroxyl)或“氢氧基”(hydroxy)是指基团-OH。
“硫氢基”(Thiol)是指基团-SH。
单独或组合的“低级烷基”是指含1-6个碳原子的烷烃衍生基团(alkane-derived radical)
(除非特别定义)，包括直链烷基或支链烷基。所述直链或直链烷基在任何可用点(available
point)上被连接(attached)以形成稳定的化合物。在许多实施例中，所述低级烷基是含1-6、
1-4或1-2个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等。
除非另有说明，“被取代的低级烷基”(substituted lower alkyl)表示低级烷基被一个或多个取
代基单独取代(independently substituted)，所述一个或多个优选1、2、3、4或5个，更优选
(also)1、2或3个，并在任何可用点(available point)上被连接(attached)以形成稳定的
化合物。所述取代基选自-F、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、
-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-OR<0>、-SR<0>、
-OC(O)R<0>、-OC(S)R<0>、-C(O)R<0>、-C(S)R<0>、-C(O)OR<0>、-C(S)OR<0>、-S(O)R<0>、
-S(O)2R<0>、-C(O)NHR<0>、-C(S)NHR<0>、-C(O)NR<0>R<0>、-C(S)NR<0>R<0>、
-S(O)2NHR<0>、-S(O)2NR<0>R<0>、-C(NH)NHR<0>、-C(NH)NR<0>R<0>、-NHC(O)R<0>、
-NHC(S)R<0>、-NR<0>C(O)R<0>、-NR<0>C(S)R<0>、-NHS(O)2R<0>、-NR<0>S(O)2R<0>、
-NHC(O)NHR<0>、-NHC(S)NHR<0>、-NR<0>C(O)NH2、-NR<0>C(S)NH2、
-NR<0>C(O)NHR<0>、-NR<0>C(S)NHR<0>、-NHC(O)NR<0>R<0>、-NHC(S)NR<0>R<0>、
-NR<0>C(O)NR<0>R<0>、-NR<0>C(S)NR<0>R<0>、-NHS(O)2NHR<0>、-NR<0>S(O)2NH2、
-NR<0>S(O)2NHR<0>、-NHS(O)2NR<0>R<0>、-NR<0>S(O)2NR<0>R<0>、-NHR<0>、
-NR<0>R<0>、-R<e>、-R<f>和-R<[epsilon]>(取代基的表示与我国的表示不同)。并且，可
能的取代包括这些取代基的小分子团(subsets)，如此处表示的，例如：在通式Ⅲ的化合物的
描述中，在任何可用点(available point)上被连接(attached)以形成稳定的化合物。例如，
“氟取代的低级烷基”表示低级烷基被一个或多个氟原子取代，如全氟烷基(perfluoroalkyl)；
优选地，所述低级烷基被1、2、3、4或5个氟原子取代；更优选地，所述低级烷基被1、2
或3个氟原子取代。当然，取代发生在任何可用的原子上以形成稳定的化合物，当被任选取
代的烷基(optionally substituted alkyl)是如-OR(如烷氧基)、-SR(如烷硫基)、-NHR(如烷
氨基)、-C(O)NHR等基团中的R基团，烷基R基团的取代反应是这样的：取代反应发生在那
些与基团中任何O、S、或N(不包括杂芳基环上的N原子)连接的烷基碳原子上，并排除
那些会引起使取代基中O、S、或N(不包括杂芳基环上的N原子)连接到基团中与O、S、
或N连接的烷基碳原子的取代反应。所述“C2-6烷基”表示含2-6个碳原子的低级烷基。除
非另有说明，“被取代的甲基”表示被1，2或3个取代基独立取代的甲基，其中所述取代基被
选为(selected as)每个被任选取代的低级烷基。
“C1-3烷撑”(C1-3 alkylene)是指含1-3个碳原子的直链或支链二价烷基衍生基团
(divalent alkane-derived radical)，从同一个碳原子或从不同碳原子上拿走两个氢原子而形成
的基团。“C1-3烷撑”(C1-3 alkylene)包括亚甲基(-CH2-)、乙烯基(ethylene)(-CH2CH2-)、
丙烯基(-CH2CH2CH2-)和异丙基(-CH(CH3)CH2-或-CH2CH(CH3)-)。“C1-3烷撑被一个或
多个取代基取代”表示：C1-3烷撑被一个或多个取代基单独取代，优选地，C1-3烷撑被1、
2、3、4或5个取代基取代，更优选地，C1-3烷撑被1、2或3个取代基取代，并在任何可用
点(available point)上被连接(attached)以形成稳定的化合物。
单独或组合的“低级烯基”是指含2-6个碳原子的直链或支链碳氢化合物(hydrocarbon)
(除非特别定义)，并且至少有1个碳碳双键(carbon to carbon double bond)，优选有1-3个
碳碳双键，更优选有1-2个碳碳双键，最优选有个碳碳双键。碳碳双键可能在直链上也可能
在支链上。“低级烯基”基团的例子包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基等。除非另有说
明，“被取代的低级烯基”表示低级烯基被一个或多个取代基单独取代(independently
substituted)，所述一个或多个优选1、2、3、4或5个，更优选(also)1、2或3个，并在任
何可用点(available point)上被连接(attached)以形成稳定的化合物。其中，所述取代基选
自-F、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、
-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-OR<0>、-SR<0>、-OC(O)R<0>、
-OC(S)R<0>、-C(O)R<0>、-C(S)R<0>、-C(O)OR<0>、-C(S)OR<0>、-S(O)R<0>、-S(O)2R<0>、
-C(O)NHR<0>、-C(S)NHR<0>、-C(O)NR<0>R<0>、-C(S)NR<0>R<0>、-S(O)2NHR<0>、
-S(O)2NR<0>R<0>、-C(NH)NHR<0>、-C(NH)NR<P>R[deg.]、-NHC(O)R<0>、-NHC(S)R<0>、
-NR<0>C(O)R<0>、-NR<0>C(S)R<0>、-NHS(O)2R<0>、-NR<0>S(O)2R<0>、-NHC(O)NHR<0>、
-NHC(S)NHR<0>、-NR<0>C(O)NH2、-NR<0>C(S)NH2、-NR<0>C(O)NHR<0>、
-NR<0>C(S)NHR<0>、-NHC(O)NR<0>R<0>、-NHC(S)NR<0>R<0>、-NR<0>C(O)NR<0>R<0>、
-NR<0>C(S)NR<0>R<0>、-NHS(O)2NHR<0>、-NR<0>S(O)2NH2、-NR<0>S(O)2NHR<0>、
-NHS(O)2NR<0>R<0>、-NR<0>S(O)2NR<0>R<0>、-NHR<0>、-NR<0>R<0>、-R<d>、-R<f>、
and-R<g>。并且，可能的取代包括这些取代基的小分子团(subsets)，如此处表示的，例如：
在通式Ⅲ的化合物的描述中，在任何可用点(available point)上被连接(attached)以形成稳
定的化合物。例如，“氟取代的低级烯基”表示低级烯基被一个或多个氟原子取代；优选地，
所述低级烷基被1、2、3、4或5个氟原子取代；更优选地，所述低级烷基被1、2或3个氟
原子取代。当然，取代发生在任何可用的原子上以形成稳定的化合物，烯基基团的取代反应
是这样的：-F、-C(O)-、-C(S)-、-C(NH)-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-S-或N(不包括杂芳
基环上的N原子)不与烯烃碳原子连接。
并且，当烯基是另一基团(moiety)的取代基或如-OR、-NHR、-C(O)NHR等基团(moiety)
中的R时，基团(moiety)的取代反应是：-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-S-或
N(不包括杂芳基环上的N原子)不与烯基取代基或R基团中的烯烃碳原子(alkene carbon)
连接。并且，当烯基是另一基团(moiety)的取代基或如-OR、-NHR、-C(O)NHR等基团中
的R时，烯基R基团的取代反应是：取代反应发生在那些与基团(moiety)中任何O、S、或
N(不包括杂芳基环上的N原子)连接的烯基碳原子上，并排除那些会引起使取代基中O、S、
或N(不包括杂芳基环上的N原子)连接到基团(moiety)中与O、S、或N连接的烯基碳
原子(alkenyl carbon)的取代反应。“烯基碳原子”指烯基中的任何碳原子，无论其是否饱和
或是否是碳碳双键的一部分。“烯烃碳原子”(alkene carbon)是指烯基中碳碳双键的一部分。
单独或组合的“低级炔基”是指含2-6个碳原子的直链或支链碳氢化合物(hydrocarbon)
(除非特别定义)，并且至少有1个碳碳三键(carbon to carbon double bond)，优选有1-3个
碳碳三键，更优选有1-2个碳碳三键，最优选有个碳碳三键。炔基基团的例子包括乙炔基、
丙炔基、丁炔基等。除非另有说明，“被取代的低级炔基”表示低级炔基，被一个或多个取代
基单独取代(independently substituted)，所述一个或多个优选1、2、3、4或5个，更优选(also)
1、2或3个，并在任何可用点(available point)上被连接(attached)以形成稳定的化合物。
其中，所述取代基选自-F、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、
-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-OR<0>、-SR<0>、
-OC(O)R<0>、-OC(S)R<0>、-C(O)R<0>、-C(S)R<0>、-C(O)OR<0>、-C(S)OR<0>、-S(O)R<0>、
-S(O)2R<0>、-C(O)NHR<0>、-C(S)NHR<0>、-C(O)NR<0>R<0>、-C(S)NR<0>R<0>、
-S(O)2NHR<0>、-S(O)2NR<0>R<0>、-C(NH)NHR<0>、-C(NH)NR<P>R[deg.]、-NHC(O)R<0>、
-NHC(S)R<0>、-NR<0>C(O)R<0>、-NR<0>C(S)R<0>、-NHS(O)2R<0>、-NR<0>S(O)2R<0>、
-NHC(O)NHR<0>、-NHC(S)NHR<0>、-NR<0>C(O)NH2、-NR<0>C(S)NH2、
-NR<0>C(O)NHR<0>、-NR<0>C(S)NHR<0>、-NHC(O)NR<0>R<0>、-NHC(S)NR<0>R<0>、
-NR<0>C(O)NR<0>R<0>、-NR<0>C(S)NR<0>R<0>、-NHS(O)2NHR<0>、-NR<0>S(O)2NH2、
-NR<0>S(O)2NHR<0>、-NHS(O)2NR<0>R<0>、-NR<0>S(O)2NR<0>R<0>、-NHR<0>、
-NR<0>R<0>、-R<d>、-R<e>和-R<E>。并且，可能的取代包括这些取代基的小分子团(subsets)，
如此处表示的，例如：在通式Ⅲ的化合物的描述中，在任何可用点(available point)上被连
接(attached)以形成稳定的化合物。例如，“氟取代的低级炔基”表示低级炔基被一个或多
个氟原子取代；优选地，所述低级炔基被1、2、3、4或5个氟原子取代；更优选地，所述低
级炔基被1、2或3个氟原子取代。当然，取代发生在任何可用的原子上以形成稳定的化合物，
炔基基团的取代反应是这样的：-F、-C(O)-、-C(S)-、-C(NH)-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-S-
或N(不包括杂芳基环上的N原子)不与炔烃碳原子(alkyne carbon)连接。并且，当炔基
是另一基团(moiety)的取代基或如-OR、-NHR、-C(O)NHR等基团(moiety)中的R时，基
团(moiety)的取代反应是：-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-S-或N(不包括杂
芳基环上的N原子)不与炔基取代基或R基团中的炔烃碳原子(alkyne carbon)连接。并且，
当炔基是另一基团(moiety)的取代基或如-OR、-NHR、-C(O)]SlHR等基团中的R时，炔基
R基团的取代反应是：取代反应发生在那些与基团(moiety)中任何O、S、或N(不包括杂
芳基环上的N原子)连接的炔基碳原子上，并排除那些会引起使取代基中O、S、或N(不
包括杂芳基环上的N原子)连接到基团(moiety)中与O、S、或N连接的炔基碳原子(alkynyl
carbon)的取代反应。“炔基碳原子”指炔基中的任何碳原子，无论其是否饱和或是否是碳碳
三键的一部分。“炔烃碳原子”(alkyne carbon)是指炔基中碳碳三键的一部分。
“环烷基”是指饱和或不饱和、非芳香单环、双环或三环碳环系统，每环是3-10元环烷
基，优选3-8元环烷基、更优选3-6元环烷基，例如环丙基、环戊基、环己基、金刚烷基等。
除非另有说明，“被取代的环烷基”是环烷基被一个或多个取代基单独取代(independently
substituted)，所述一个或多个优选1、2、3、4或5个，更优选(also)1、2或3个，并在任
何可用点(available point)上被连接(attached)以形成稳定的化合物。其中，所述取代基选
自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、
-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-OR<0>、-SR<0>、-OC(O)R<0>、
-OC(S)R<0>、-C(O)R<0>、-C(S)R<0>、-C(O)OR<0>、-C(S)OR<0>、-S(O)R<0>、-S(O)2R<0>、
-C(O)NHR<0>、-C(S)NHR<0>、-C(O)NR<0>R<0>、-C(S)NR<0>R<0>、-S(O)2NHR<0>、
-S(O)2NR<0>R<0>、-C(NH)NHR<0>、-C(NH)NR<P>R[deg.]、-NHC(O)R<0>、-NHC(S)R<0>、
-NR<0>C(O)R<0>、-NR<0>C(S)R<0>、-NHS(O)2R<0>、-NR<0>S(O)2R<0>、-NHC(O)NHR<0>、
-NHC(S)NHR<0>、-NR<0>C(O)NH2、-NR<0>C(S)NH2、-NR<0>C(O)NHR<0>、
-NR<0>C(S)NHR<0>、-NHC(O)NR<0>R<0>、-NHC(S)NR<0>R<0>、-NR<0>C(O)NR<0>R<0>、
-NR<0>C(S)NR<0>R<0>、-NHS(O)2NHR<0>、-NR<0>S(O)2NH2、-NR<0>S(O)2NHR<0>、
-NHS(O)2NR<0>R<0>、-NR<0>S(O)2NR<0>R<0>、-NHR<0>、-NR<0>R<0>、-R<d>、-R<e>、
-R<f>、和-R<g>。
“杂环烷基”是指含5-10原子的饱和或不饱和非芳烃环烷基，其中，环中的1-3个碳原
子被杂原子代替，如O、S或N原子，并且可选地与苯并(benzo)或5-6元杂芳基融合(fused)。
杂环烷基还包括氧化S或N，如亚磺酰基(sulfmyl)、磺酰基(sulfonyl)和第三环氮的N-氧
化(N-oxide of a tertiary ring nitrogen)。杂环烷基也包括碳环被氧代(oxo substituted)，即，
所述碳环是羰基(carbonyl group)，例如内酯和内酰胺(lactones and lactams)。杂环烷基的附
着点是碳或氮原子，这样，能保留一个稳定的环。杂环烷基的例子包括，但不限于：吗啉基
(morpholino)、四氢呋喃基(tetrahydrofuranyl(呋喃基))、二氢吡啶基(dihydropyridinyl)、
呱啶基(piperidinyl)、吡咯烷基、吡咯烷酮基(pyrrolidonyl)、哌嗪基(piperazinyl)、二氢氧
茚基(dihydrobenzofuryl)和二氢吲哚基(dihydroindolyl)。除非另有说明，“被取代的杂环烷
基”是指杂化烷基被一个或多个取代基单独取代(independently substituted)，所述一个或多
个优选1、2、3、4或5个，更优选(also)1、2或3个，并在任何可用点(available point)
上被连接(attached)以形成稳定的化合物。其中，取代基选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、
-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、
-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-OR<0>、-SR<0>、-OC(O)R<0>、-OC(S)R<0>、-C(O)R<0>、
-C(S)R<0>、-C(O)OR<0>、-C(S)OR<0>、-S(O)R<0>、-S(O)2R<0>、-C(O)NHR<0>、
-C(S)NHR<0>、-C(O)NR<0>R<0>、-C(S)NR<0>R<0>、-S(O)2NHR<0>、-S(O)2NR<0>R<0>、
-C(NH)NHR<0>、-C(NH)NR<P>R<C>、-NHC(O)R<0>、-NHC(S)R<0>、-NR<0>C(O)R<0>、
-NR<0>C(S)R<0>、-NHS(O)2R<0>、-NR<0>S(O)2R<0>、-NHC(O)NHR<0>、-NHC(S)NHR<0>、
-NR<0>C(O)NH2、-NR<0>C(S)NH2、-NR<0>C(O)NHR<0>、-NR<0>C(S)NHR<0>、
-NHC(O)NR<0>R<0>、-NHC(S)NR<0>R<0>、-NR<0>C(O)NR<0>R<0>、
-NR<0>C(S)NR<0>R<0>、-NHS(O)2NHR<0>、-NR<0>S(O)2NH2、-NR<0>S(O)2NHR<0>、
-NHS(O)2NR<0>R<0>、-NR<0>S(O)2NR<0>R<0>、-NHR<0>、-NR<0>R<0>、-R<d>、-R<e>、
-R<f>、和-R<g>。
单独或组合的“芳基”是指含芳香族烃(如苯基或萘基)的单环或双环系统，所述芳香
族烃可选地与环烷基融合，优选与5-7元环烷基融合，更有选与5-6元环烷基融合。除非另
有说明，“被取代的芳基”是指芳基被一个或多个取代基单独取代(independently substituted)，
所述一个或多个优选1、2、3、4或5个，更优选(also)1、2或3个，并在任何可用点(available
point)上被连接(attached)以形成稳定的化合物。其中，取代基选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、
-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、
-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-OR<0>、-SR<0>、-OC(O)R<0>、-OC(S)R<0>、-C(O)R<0>、
-C(S)R<0>、-C(O)OR<0>、-C(S)OR<0>、-S(O)R<0>、-S(O)2R<0>、-C(O)NHR<0>、
-C(S)NHR<0>、-C(O)NR<0>R<0>、-C(S)NR<0>R<0>、-S(O)2NHR<0>、-S(O)2NR<0>R<0>、
-C(NH)NHR<0>、-C(NH)NR<P>R[deg.]、-NHC(O)R<0>、-NHC(S)R<0>、-NR<0>C(O)R<0>、
-NR<0>C(S)R<0>、-NHS(O)2R<0>、-NR<0>S(O)2R<0>、-NHC(O)NHR<0>、-NHC(S)NHR<0>、
-NR<0>C(O)NH2、-NR<0>C(S)NH2、-NR<0>C(O)NHR<0>、-NR<0>C(S)NHR<0>、
-NHC(O)NR<0>R<0>、-NHC(S)NR<0>R<0>、-NR<0>C(O)NR<0>R<0>、
-NR<0>C(S)NR<0>R<0>、-NHS(O)2NHR<0>、-NR<0>S(O)2NH2、-NR<0>S(O)2NHR<0>、
-NHS(O)2NR<0>R<0>、-NR<0>S(O)2NR<0>R<0>、-NHR<0>、-NR<0>R<0>、-R<d>、-R<e>、
-R<f>、和-R<g>。
单独或组合的“杂芳基”是指含5或6个环原子(ring atoms)的单芳香环结构(monocyclic
aromatic ring structure)，或含8-10个原子的双芳香环结构，包含一个或多个选自O、S或N
的杂原子，优选地包含1-4个杂原子，更有选地包含1-3个杂原子，最优选地包含1-2个杂原
子。杂芳基也包含氧化的S或N，如亚硫酰基、硫酰基和第三环氮的N-氧化(N-oxide of a tertiary
ring nitrogen)。杂芳基环结构的附着点是碳或氮原子，这样，能制备一个稳定的化合物。杂
芳基的例子包括，但不限于，吡啶基(pyridinyl)、哒嗪基、吡嗪基、quinaoxalyl、吲嗪基
(indolizinyl)、苯并[b]噻吩基(benzo[b]thienyl)、喹唑啉基、嘌呤基(purinyl)、吲哚基、喹
啉基(quinolinyl)、嘧啶碱基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻嗯基、异噁唑基、
oxathiadiazolyl、异噻唑基(isothiazolyl)、四唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、苯并呋喃基和
吲哚基。“含氮杂芳基”是指杂芳基中任何杂原子都是N。除非另有说明，“被取代的杂芳基”
是指杂芳基被一个或多个取代基单独取代(independently substituted)，所述一个或多个优选1、
2、3、4或5个，更优选(also)1、2或3个，并在任何可用点(available point)上被连接(attached)
以形成稳定的化合物。其中，取代基选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、
-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、
-OR<0>、-SR<0>、-OC(O)R<0>、-OC(S)R<0>、-C(O)R<0>、-C(S)R<0>、-C(O)OR<0>、
-C(S)OR<0>、-S(O)R<0>、-S(O)2R<0>、-C(O)NHR<0>、-C(S)NHR<0>、-C(O)NR<0>R<0>、
-C(S)NR<0>R<0>、-S(O)2NHR<0>、-S(O)2NR<0>R<0>、-C(NH)NHR<0>、-C(NH)NR<P>R<0>、
-NHC(O)R<0>、-NHC(S)R<0>、-NR<0>C(O)R<0>、-NR<0>C(S)R<0>、-NHS(O)2R<0>、
-NR<0>S(O)2R<0>、-NHC(O)NHR<0>、-NHC(S)NHR<0>、-NR<0>C(O)NH2、-NR<0>C(S)NH2、
-NR<0>C(O)NHR<0>、-NR<0>C(S)NHR<0>、-NHC(O)NR<0>R<0>、-NHC(S)NR<0>R<0>、
-NR<0>C(O)NR<0>R<0>、-NR<0>C(S)NR<0>R<0>、-NHS(O)2NHR<0>、-NR<0>S(O)2NH2、
-NR<0>S(O)2NHR<0>、-NHS(O)2NR<0>R<0>、-NR<0>S(O)2NR<0>R<0>、-NHR<0>、
-NR<0>R<0>、-R<d>、-R<e>、-R<f>、和-R<8>。
在烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基中的可选取代基中提到的变量
(variables)R<0>、R<p>、R<c>、R<d>、R<e>、R<f>和R<g>定义如下：
每个R<0>、R<p>和R[deg.]都分别选自R<d>、R<e>、R<f>和R<g>，或者R<p>和R<c>
与氮结合，形成一5-7元杂环烷基、或一5或7元含氮杂芳基，其中5-7元杂环烷基或一5
或7元含氮杂芳基任选地被选自卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-OR<U>、-SR<U>、-NHR<U>、
-NR<U>R<U>、-R<x>和-R<y>中的一个或多个取代基取代，优选地，被1、2、3、4或5个
取代基取代，更优选地被1、2或3个取代基取代。
每个R<d>分别是低级烷基，其中所述低级烷基任选地被选自氟、-OH、-NH2、-NO2、
-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、
-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-0R<k>、-SR<k>、-0C(0)R<k>、-OC(S)R<k>、-C(0)R<k>、
-C(S)R<k>、-C(0)0R/-C(S)OR<k>、-S(O)R<k>、-S(O)2R″、-C(0)NHR<k>、-C(S)NHR<k>、
-C(0)NR<k>R<k>、-C(S)NR<k>R<k>、-S(0)2NHR<k>、-S(0)2NR<k>R<k>、-C(NH)NHR<k>、
-C(NH)NR<m>R<n>、-NHC(O)R<k>、-NHC(S)R<k>、-NR<k>C(0)R<k>、-NR<k>C(S)R<k>、
-NHS(0)2R<k>、-NR<k>S(0)2R<k>、-NHC(0)NHR<k>、-NHC(S)NHR<k>、-NR<k>C(0)NH2、
-NR<k>C(S)NH2、-NR<k>C(0)NHR<k>、-NR<k>C(S)NHR<k>、-NHC(0)NR<k>R<k>、
-NHC(S)NR<k>R<k>、-NR<k>C(O)NR<k>R<k>、-NR<k>C(S)NR<k>R<k>、-NHS(0)2NHR<k>、
-NR<k>S(O)2NH2、-NR<k>S(0)2NHR<k>、-NHS(O)2NR<k>R<k>、-NR<k>S(0)2NR<k>R<k>、
-NHR<k>、-NR<k>R<k>、-R<1>和-R<j>中的一个或多个取代基取代，优选地，被1、2、3、
4或5个取代基取代，更优选地被1、2或3个取代基取代。
每个R<e>分别是低级烯基，其中所述低级烯基任选地被选自氟、-OH、-NH2、-NO2、-CN、
-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、
-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-0R<k>、-SR<k>、-0C(0)R<k>、-OC(S)R<k>、-C(O)R<k>、
-C(S)R<k>、-C(0)0R/-C(S)OR<k>、-S(O)R<k>、-S(O)2R<k>、-C(0)NHR<k>、-C(S)NHR<k>、
-C(0)NR<k>R<k>、-C(S)NR<k>R<k>、-S(0)2NHR<k>、-S(0)2NR<k>R<k>、-C(NH)NHR<k>、
-C(NH)NR<m>R<n>、-NHC(0)R<k>、-NHC(S)R<k>、-NR<k>C(0)R<k>、-NR<k>C(S)R<k>、
-NHS(0)2R<k>、-NR<k>S(O)，R<k>、-NHC(0)NHR<k>、-NHC(S)NHR<k>、-NR<k>C(0)NH2、
-NR<k>C(S)NH2、-NR<k>C(O)NHR<k>、-NR<k>C(S)NHR<k>、-NHC(O)NR<k>R<k>、
-NHC(S)NR<k>R<k>、-NR<k>C(O)NR<k>R<k>、-NR<k>C(S)NR<k>R<k>、
-NHS(O)2NHR<k>、-NR<k>S(O)2NH2、-NR<k>S(O)2NHR<k>、-NHS(O)2NR<k>R<k>、
-NR<k>S(O)2NR<k>R<k>、-NHR<k>、-NR<k>R<k>、-R<h>和-R<j>中的一个或多个取代基
取代，优选地，被1、2、3、4或5个取代基取代，更优选地被1、2或3个取代基取代。
每个R<f>分别是低级炔基，其中所述炔基任选地被选自氟、-OH、-NH2、-NO2、-CN、
-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、
-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-0R<k>、-SR<k>、-OC(O)R<k>、-OC(S)R<k>、-C(0)R<k>、
-C(S)R<k>、-C(O)OR<k>、-C(S)OR<k>、-S(O)R<k>、-S(O)2R<k>、-C(0)NHR<k>、
-C(S)NHR<k>、-C(0)NR<k>R<k>、-C(S)NR<k>R<k>、-S(0)2NHR<k>、-S(O)2NR<k>R<k>、
-C(NH)NHR<k>、-C(NH)NR<m>R<n>、-NHC(0)R<k>、-NHC(S)R<k>、-NR<k>C(O)R<k>、
-NR<k>C(S)R<k>、-NHS(0)2R<k>、-NR<k>S(0)2R<k>、-NHC(0)NHR<k>、-NHC(S)NHR<k>、
-NR<k>C(O)NH2、-NR<k>C(S)NH2、-NR<k>C(0)NHR<k>、-NR<k>C(S)NHR<k>、
-NHC(0)NR<k>R<k>、-NHC(S)NR<k>R<k>、-NR<k>C(0)NR<k>R<k>、
-NR<k>C(S)NR<k>R<k>、-NHS(0)2NHR<k>、-NR<k>S(O)2NH2、-NR<k>S(0)2NHR<k>、
-NHS(0)2NR<k>R<k>、-NR<k>S(0)2NR<k>R<k>、-NHR<k>、-NR<k>R<k>、-R<h>和-R<j>
中的一个或多个取代基取代，优选地，被1、2、3、4或5个取代基取代，更优选地被1、2
或3个取代基取代。
每个R<g>分别选自环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、芳
基、杂芳基任选地被选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、
-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-0R<k>、
-SR<k>、-0C(0)R<k>、-OC(S)R<k>、-C(0)R/-C(S)R<k>、-C(O)OR<k>、-C(S)OR<k>、-S(O)R<k>、
-S(O)2R<k>、-C(0)NHR<k>、-C(S)NHR<k>、-C(0)NR<k>R<k>、-C(S)NR<k>R<k>、
-S(0)2NHR<k>、-S(0)2NR<k>R<k>、-C(NH)NHR<k>、-C(NH)NR<01>R″、-NHC(0)R<k>、
-NHC(S)R<k>、-NR<k>C(0)R<k>、-NR<k>C(S)R<k>、-NHS(0)2R<k>、-NR<k>S(0)2R<k>、
-NHC(0)NHR<k>、-NHC(S)NHR<k>、-NR<k>C(0)NH2、-NR<k>C(S)NH2、
-NR<k>C(0)NHR<k>、-NR<k>C(S)NHR<k>、-NHC(O)NR<k>R<k>、-NHC(S)NR<k>R<k>、
-NR<k>C(0)NR<k>R<k>、-NR<k>C(S)NR<k>R<k>、-NHS(O)2NHR<k>、-NR<k>S(O)2NH2、
-NR<k>S(0)2NHR<k>、-NHS(0)2NR<k>R<k>、-NR<k>S(0)2NR<k>R<k>、-NHR<k>、
-NR<k>R<k>、-R<h>、-R<1>和-R<j>中的一个或多个取代基取代，优选地，被1、2、3、4
或5个取代基取代，更优选地被1、2或3个取代基取代。
其中，出现的R<k>、R<m>和R″都分别选自R<h>、R<1>和R<J>，或者R<m>和R<n>
与氮结合，形成一5-7元杂环烷基、或一5或7元含氮杂芳基，其中5-7元杂环烷基或5或7
元含氮杂芳基任选地被选自卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2、OR<U>、-SR<U>、-NHR<U>、
-NR<U>R<U>、-R<x>和-R<y>中的一个或多个取代基取代，优选地，被1、2、3、4或5个
取代基取代，更优选地被1、2或3个取代基取代。
其中每个R<h>分别是低级烷基，所述低级烷基任选地被选自氟、-OH、-NH2、-NO2、
-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、
-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-0R<r>、-SR<r>、-OC(O)R<r>、-OC(S)R<r>、-C(0)R<r>、-C(S)R<r>、
-C(0)0R<r>、-C(S)OR<r>、-S(O)R<r>、-S(O)2R<r>、-C(O)NHR′、-C(S)NHR<r>、-C(O)NR<1>R′、
-C(S)NR<1>R′、-S(O)2NHR′、-S(O)2NR<1>R′、-C(NH)NHR<r>、-C(NH)NR<5>R<4>、
-NHC(O)R<r>、-NHC(S)R<r>、-NR<r>C(O)R<r>、-NR<r>C(S)R<r>、-NHS(O)2R<r>、
-NR<r>S(O)2R<r>、-NHC(O)NHR<r>、-NHC(S)NHR<r>、-NR<r>C(O)NH2、-NR<r>C(S)NH2、
-NR′C(O)NHR<r>、-NR<r>C(S)NHR<r>、-NHC(O)NR<r>R<r>、-NHC(S)NR<1>R′、
-NR^(O)NR<1>R′、-NR<1->C(S)NR<1>R′、-NHS(O)2NHR′、-NR′S(O)2NH2、-NR′S(O)2NHR′、
-NHS(O)2NR′R<r>、-NR′S(O)2NR′R′、-NHR′、-NR<1>R′、-R<1′>和-R<j>中的一个或多个取
代基取代，优选地，被1、2、3、4或5个取代基取代，更优选地被1、2或3个取代基取代。
其中，每个R<1>分别选自低级烯基和低级炔基，其中所述低级烯基或低级炔基任选地被
选自氟、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH5-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、
-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-OR′、-SR′、-OC(O)R′、-OC(S)R′、
-C(O)R′、-C(S)R′、-C(O)OR′、-C(S)OR′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-C(O)NHR′、-C(S)NHR′、
-C(O)NR<1>R′、-C(S)NR<1>R′、-S(O)2NHR′、-S(O)2NR<1>R′、-C(NH)NHR′、
-C(NH)NR<8>R<4>、-NHC(O)R′、-NHC(S)R′、-NR′C(0)R<r>、-NR′C(S)R<r>、-NHS(O)2R<r>、
-NR<r>S(O)2R<r>、-NHC(O)NHR′、-NHC(S)NHR′、-NR<1>C(O)NH2、-NR′C(S)NH2、
-NR′C(0)NHR<r>、-NR′C(S)NHR′；-NHC(0)NR′R<r>、-NHC(S)NR<1>R′、-NR′C(0)NR′R<r>、
-NR′C(S)NR′R′、-NHS(O)2NHR′、-NR′S(O)2NH2、-NR′S(0)2NHR′、-NHS(0)2NR′R′、
-NR′S(0)2NR′R<r>、-NHR<r>、-NR<1>R′和-R<j>中的一个或多个取代基取代，优选地，被1、
2、3、4或5个取代基取代，更优选地被1、2或3个取代基取代。
其中每个R<j>分别选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中，所述烷基、杂环烷基、
芳基和芳基任选地被选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、
-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-OR′、
-SR′、-OC(O)R′、-OC(S)R′、-C(O)R′、-C(S)R′、-C(O)OR′、-C(S)OR′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-C(O)NHR′、
-C(S)NHR′、-C(0)NR′R<r>、-C(S)NR′R′、-S(O)2NHR′、-S(O)2NR′R′、-C(NH)NHR′、
-C(NH)NR<5>R<4>、-NHC(O)R′、-NHC(S)R′、-NR′C(0)R′、-NR′C(S)R′、-NHS(O)2R′、
-NR′S(O)2R′、-NHC(O)NHR′、-NHC(S)NHR′、-NR′C(0)NH2、-NR′C(S)NH2、-NR′C(0)NHR′、
-NR′C(S)NHR′、-NHC(0)NR′R′、-NHC(S)NR<1>R′、-NR′C(0)NR′R′、-MfC(S)NR<1>R′、
-NHS(O)2NHR′、-NR′S(O)2NH2、-NR′S(0)2NHR<r>、-NHS(O)2NR<1>R′、-NR′S(0)2NR′R′、
-NHR′、-NR′R′，环烷基氨基(cycloal kylamino)和-R<x>中的一个或多个取代基取代，优选地，
被1、2、3、4或5个取代基取代，更优选地被1、2或3个取代基取代。
其中每个出现的R′、R<s>和R<1>分别选自低级烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、环烷基、
杂环烷基、芳基和杂芳基，其中，所述低级烷基任选地被选自-R<y>、氟、-OH、-NH2，、低
级烷氧基、被氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基、被氟取代的低级烷硫基、单烷氨基、双烷
氨基和环烷基氨基(cycloal kylamino)中的一个或多个取代基取代，优选地，被1、2、3、4
或5个取代基取代，更优选地被1、2或3个取代基取代，进一步规定，任何取代与-OR<r>、
-SR<r>、-C(O)OR<r>、-C(S)OR<r>、-C(O)NHR<r>、-C(S)NHR<r>、-C(O)NRX-C(S)NR<1>R′、
-S(O)2NHR<r>、-S(O)2NR<1>R′、-C(NH)NHR<r>、-NR<r>C(0)R<r>、-NR<r>C(S)R<r>5
-NR<r>S(0)2R<r>、-NHC(0)NHR<r>、-NHC(S)NHR<r>、-NR<r>C(0)NH2)-NR<r>C(S)NH2、
-NR<r>C(0)NHR<r>、-NR<r>C(S)NHR<r>、-NHC(0)NR<r>R<r>、-NHC(S)NR<r>R<r>、
-NR<1>C(O)NR<1>R′、-NR<r>C(S)NR<I>R<r>、-NHS(0)2NHR<r>、-NR<r>S(O)2NH2、
-NR<r>S(0)2NHR<r>、-NHS(0)2NR<r>R<r>、-NR<r>S(0)2NR<r>R<r>、-NHR<r>或-NR<r>R<r>
中的O、S、或N连接的低级烷基碳的取代基选自氟和-R<y>；并且，其中所述C3-6烯基或
C3-6炔基任选地被选自-R<y>、氟、低级烷基、被氟取代的低级烷基、低级烷氧基、被氟取
代的低级烷氧基、低级烷硫基、被氟取代的低级烷硫基、单烷氨基、双烷氨基和环烷基氨基
(cycloal kylamino)中的一个或多个取代基取代，优选地，被1、2、3、4或5个取代基取代，
更优选地被1、2或3个取代基取代，进一步规定，任何取代与-OR<r>、-SR<r>、-C(O)OR<r>、
-C(S)OR<r>、-C(O)NHR<r>、-C(S)NHR<r>、-C(0)NR<r>R<r>、-C(S)NR<1>R′、-S(0)2NHR<r>、
-S(O)2NR<r>R<r>、-C(NH)NHR<r>、-NR<r>C(0)R<r>、-NR<r>C(S)R<r>、-NR<r>S(O)2R<r>、
-NHC(O)NHR<r>、-NHC(S)NHR<r>、-NR<r>C(0)NH2j-NR<r>C(S)NH2、-NR<r>C(0)NHR<r>、
-NR<r>C(S)NHR<r>、-NHC(0)NR<r>R<r>、-NHC(S)NR<r>R<r>、-NR<r>C(O)NR<r>R<r>、
-NR<7>C(S)NR<1>R′、-NHS(0)2NHR<r>、-NR<r>S(O)2NH2、-NR<r>S(0)2NHR<r>、
-NHS(O)2NR<r>R<r>、-NR<r>S(0)2NR<r>R<r>、-NHR<r>或-NR<r>R<r>中的O、S、或N连
接的C3-6烯基或C3-6炔基中的碳原子的取代基选自氟、低级烷基、被氟取代的低级烷基和
-R<y>；并且，其中所述的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被选自卤素、-OH、-NH2、
-NO2、-CN、低级烷基、、被氟取代的低级烷基、低级烷氧基、被氟取代的低级烷氧基、低级
烷硫基、被氟取代的低级烷硫基、单烷氨基、双烷氨基和环烷基氨基(cycloal kylamino)中
的一个或多个取代基取代，优选地，被1、2、3、4或5个取代基取代，更优选地被1、2或
3个取代基取代，或者R<s>和R<4>与氮结合，形成一5-7元杂环烷基、或一5或7元含氮杂
芳基，其中5-7元杂环烷基或5或7元含氮杂芳基任选地被选自卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2、
OR<U>、-SR<U>、-NHR<U>、-NR<U>R<U>、-R<x>和-R<y>中的一个或多个取代基取代，
优选地，被1、2、3、4或5个取代基取代，更优选地被1、2或3个取代基取代。
其中每个R<u>分别选自低级烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和
杂芳基，其中，所述低级烷基任选地被选自-R<y>、氟、-OH、-NH2，、低级烷氧基、被氟取
代的低级烷氧基、低级烷硫基、被氟取代的低级烷硫基、单烷氨基、双烷氨基和环烷基氨基
(cycloal kylamino)中的一个或多个取代基取代，优选地，被1、2、3、4或5个取代基取代，
更优选地被1、2或3个取代基取代，进一步规定，取代与-OR<U>中的O、-SR<U>中的S或
-NHR<U>中的N连接的低级烷基中的碳原子的取代基是氟或-R<y>；并且，其中所述C3-6
烯基或C3-6炔基任选地被选自-R<y>、氟、-OH、-NH2、低级烷基、被氟取代的低级烷基、
低级烷氧基、被氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基、被氟取代的低级烷硫基、单烷氨基、双
烷氨基和环烷基氨基(cycloal kylamino)中的一个或多个取代基取代，优选地，被1、2、3、
4或5个取代基取代，更优选地被1、2或3个取代基取代，进一步规定，任何取代与-OR<U>
中的O、-SR<U>中的S或-NHR<11>中的N连接的C3-6烯基或C3-6炔基中的碳原子的取代
基是氟、低级烷基、被氟取代的低级烷基或-R<y>；并且，其中所述的环烷基、杂环烷基、芳
基和杂芳基任选地被选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、低级烷基、、被氟取代的低级烷基、
低级烷氧基、被氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基、被氟取代的低级烷硫基、单烷氨基、双
烷氨基和环烷基氨基(cycloal kylamino)中的一个或多个取代基取代，优选地，被1、2、3、
4或5个取代基取代，更优选地被1、2或3个取代基取代。
其中，每个R<x>分别选自低级烷基、低级烯基和低级炔基，其中所述低级烷基任选地被
选自-R<y>、氟、-OH、-NH2、低级烷氧基、被氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基、被氟取
代的低级烷硫基、单烷氨基、双烷氨基和环烷基氨基(cycloal kylamino)中的一个或多个取
代基取代，优选地，被1、2、3、4或5个取代基取代，更优选地被1、2或3个取代基取代；
并且，其中所述低级烯基或低级炔基任选地被选自-R<y>、氟、-OH、-NH2、低级烷基、被
氟取代的低级烷基、低级烷氧基、被氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基、被氟取代的低级烷
硫基、单烷氨基、双烷氨基和环烷基氨基(cycloal kylamino)中的一个或多个取代基取代，
优选地，被1、2、3、4或5个取代基取代，更优选地被1、2或3个取代基取代。
其中每个R<y>分别选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、
芳基和杂芳基其中所述的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被选自卤素、-OH、-NH2、
-NO2、-CN、低级烷基、被氟取代的低级烷基、低级烷氧基、被氟取代的低级烷氧基、低级
烷硫基、被氟取代的低级烷硫基、单烷氨基、双烷氨基和环烷基氨基(cycloal kylamino)中
的一个或多个取代基取代，优选地，被1、2、3、4或5个取代基取代，更优选地被1、2或
3个取代基取代。
在一些实施例中，所有被任选取代的低级烷基、被任选取代的C2-6烷基、被任选取代的
低级烯基或被任选取代的低级炔基，任选地被选自氟、-NO2、-CN、-0R<la>、-SR<la>、
-NR<la>R<la>、-OC(O)R<la>、-OC(S)R<la>、-C(0)R<la>、-C(S)R<Ia>、-C(O)OR<Ia>、
-C(S)OR<la>、-C(0)NR<la>R<Ia>、-C(S)NR<la>R<la>、-S(O)2NR<la>R<la>、
-C(NH)NR<13>R<1>/-NR<la>C(0)R<la>、-NR<la>C(S)R<la>、-NR<la>S(0)2R<la>、
-NR<la>C(0)NR<la>R<la>、-NR<Ia>C(S)NR<la>R<Ia>、-NR<la>S(O)2NR<Ia>R<la>、
-S(O)R<la>、-S(O)2R<la>、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基取代，
优选地，被1、2、3、4或5个取代基取代，更优选地被1、2或3个取代基取代；其中，所
述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被选自卤素、-NO2、-CN、-0R<Ia>、-SR<la>、
-NR<la>R<la>、-OC(O)R<la>、-OC(S)R<la>、-C(O)R<la>、-C(S)R<la>、-C(O)OR<Ia>、
-C(S)OR<la>、-C(O)NR<la>R<Ia>、-C(S)NR<la>R<la>、-S(O)2NR<la>R<Ia>、
-C(NH)NR<la>R<la>、-NR<la>C(O)R<la>、-NR<la>C(S)R<la>、-NR<la>S(O)2R<la>、
-NR<13>C(O)NR<13>R<1>、-NR<la>C(S)NR<la>R<la>、-NR<la>S(O)2NR<Ia>R<Ia>、
-S(O)R<la>、-S(O)2R<13>、-R<Ib>和低级烷基中的一个或多个取代基取代，优选地，被1、2
或3个取代基取代，所述低级烷基任选地被选自氟、-OH、-NH2、低级烷氧基、被氟取代的
低级烷氧基、低级烷硫基、被氟取代的低级烷硫基、单烷氨基、双烷氨基和-R<lb>中的一个
或多个取代基取代，优选地，被1、2或3个取代基取代；并且，所有出现的被任意取代的杂
环烷基、被任意取代的5-7元杂芳基、本任意取代的芳基、被任意取代的杂芳基或被任意取
代的5或7元含氮杂芳基，任选地被选自卤素、-NO2、-CN、-OR<la>、-SR<la>、-NR<la>R<la>、
-OC(O)R<la>、-OC(S)R<la>、-C(O)R<la>、-C(S)R<la>、-C(O)OR<la>、-C(S)OR<la>、
-C(O)NR<la>R<la>、-C(S)NR<la>R<la>、-S(O)2NR<la>R<la>、-C(NH)NR<la>R<la>、
-NR<la>C(0)R<la>、-NR<la>C(S)R<la>、-NR<la>S(O)2R<la>、-NR<la>C(O)NR<la>R<la>、
-NR<la>C(S)NR<la>R<la>、-NR<la>S(O)2NR<la>R<la>、-S(O)R<la>、-S(O)2R<la>、-R<lb>
和低级烷基中的一个或多个取代基取代，优选地，被1、2或3个取代基取代，其中所述低级
烷基任选地被选自氟、-OH、-NH2、低级烷氧基、被氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基、被
氟取代的低级烷硫基、单烷氨基、双烷氨基和-R<lb>中的一个或多个取代基取代，优选地，
被1、2或3个取代基取代，其中R<la>选自氢；进一步规定，所述氢不与任何-OC(O)R<la>、
-OC(S)R<la>、-C(0)R<la>、-C(S)R<Ia>、-NR<Ia>C(0)R<la>、-NR<la>C(S)R<la>、
-NR<la>S(0)2R<la>、-S(O)R<la>或-S(O)2R<la>中的C(S)、C(O)、S(O)或S(O)2连接，-R<lb>
和低级烷基任选地被选自氟、-OH、-NH2、低级烷氧基、被氟取代的低级烷氧基、低级烷硫
基、被氟取代的低级烷硫基、单烷氨基、双烷氨基和-R<lb>中的一个或多个取代基取代，优
选地，被1、2或3个取代基取代；进一步规定，任何取代与-OR<la>、-SR<la>、-NR<la>R<la>、
-C(O)OR<ia>、-C(S)OR<Ia>、-C(0)NR<la>R<Ia>、-C(S)NR<la>R<la>、-S(0)2NR<la>R<la>、
-C(NH)NR<la>R<la>、-NR<la>C(0)R<la>、-NR<la>C(S)R<la>、-NR<la>S(0)2R<la>、
-NR<la>C(0)NR<la>R<la>、-NR<Ia>C(S)NR<la>R<la>或-NR<la>S(0)2NR<Ia>R<la>中的O、S
或N连接的烷基碳的取代基是氟或-R<lb>，并且，其中所述-R<lb>选自环烷基、杂环烷基、
芳基和杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被选自卤素、-CN、-OH、
-NH2、低级烷氧基、被氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基、被氟取代的低级烷硫基、单烷氨
基、双烷氨基和环烷基氨基(cycloal kylamino)中的一个或多个取代基取代，优选地，被1、
2或3个取代基取代。
在一些实施例中，所有出现的被任选取代的低级烷基、被任选取代的C2-6烷基、被任选
取代的低级烯基或被任选取代的低级炔基，任选地被选自氟、-CN、-0R<la>、-SR<la>、
-NR<la>R<la>、-C(O)R<la>、-C(S)R<la>、-C(O)OR<la>、-C(O)NR<la>R<la>、
-C(S)NR<la>R<la>、-S(O)2NR<la>R<la>、-NR<la>C(O)R<la>、-NR<la>C(S)R<la>、
-NR<la>S(O)2R<la>、-S(O)R<la>、-S(O)2R<la>、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基中的一个
或多个取代基取代，优选地，被1、2或3个取代基取代，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基
和杂芳基任选地被选自卤素、-CN、-OR<la>、-SR<la>、-NR<la>R<la>、-C(O)R<la>、-C(S)R<la>、
-C(O)OR<la>、-C(O)NR<la>R<la>、-C(S)NR<la>R<la>、-S(O)2NR<Ia>R<la>、
-NR<la>C(O)R<la>、-NR<Ia>C(S)R<la>、-NR<Ia>S(O)2R<Ia>、-S(O)R<la>、-S(O)2R<la>、
-R<lb>和低级烷基中的一个或多个取代基取代，优选地，被1、2或3个取代基取代，其中所
述的低级烷基任选地被选自氟、-OH、-NH2、低级烷氧基、被氟取代的低级烷氧基、低级烷
硫基、被氟取代的低级烷硫基、单烷氨基、双烷氨基和-R<lb>中的一个或多个取代基取代，
优选地，被1、2或3个取代基取代；并且所有出现的被任选取代的环烷基、被任意取代的杂
环烷基、被任意取代的5-7元杂芳基、本任意取代的芳基、被任意取代的杂芳基或被任意取
代的5或7元含氮杂芳基，任选地被选自卤素、-CN、-OR<la>、-SR<la>、-NR<la>R<la>、
-C(O)R<la>、-C(S)R<la>、-C(O)OR<la>、-C(0)NR<la>R<la>、-C(S)NR<la>R<la>、
-S(O)2NR<la>R<la>、-NR<la>C(O)R<la>、-NR<la>C(S)R<la>、-NR<la>S(O)2R<la>、
-S(O)R<Ia>、-S(O)2R<la>、-R<lb>和低级烷基中的一个或多个取代基取代，优选地，被1、2
或3个取代基取代，所述低级烷基任选地被选自卤素、-OH、-NH2、低级烷氧基、被氟取代
的低级烷氧基、低级烷硫基、被氟取代的低级烷硫基、单烷氨基、双烷氨基和-R<lb>中的一
个或多个取代基取代，优选地，被1、2或3个取代基取代，其中所述R<Ia>选自氢，进一步
规定，所述氢不与任何-C(O)R<la>、-C(S)R<1>″、-NR<la>C(O)R<la>、-NR<la>C(S)R<la>、
-NR<la>S(O)2R<la>、-S(O)R<la>或-S(O)2R<la>中的C(S)、C(O)、S(O)或S(O)2连接，-R<lb>
和低级烷基任选地被选自氟、-OH、-NH2、低级烷氧基、被氟取代的低级烷氧基、低级烷硫
基、被氟取代的低级烷硫基、单烷氨基、双烷氨基和-R<lb>中的一个或多个取代基取代，优
选地，被1、2或3个取代基取代；进一步规定，任何取代与-OR<Ia>、-SR<la>、-NR<la>R<！a>、
-C(O)OR<la>、-C(0)NR<la>R<la>、-C(S)NR<la>R<la>、-S(0)2NR<la>R<la>、
-NR<la>C(0)R<la>、-NR<la>C(S)R<la>或-NR<la>S(0)2R<la>中O、S或N连接的烷基碳的取
代基是氟或-R<lb>，并且，其中所述-R<lb>选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中所
述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被选自卤素、-CN、-OH、-NH2、低级烷氧基、
被氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基、被氟取代的低级烷硫基、单烷氨基、双烷氨基和环烷
基氨基(cycloal kylamino)中的一个或多个取代基取代，优选地，被1、2或3个取代基取代。
“低级烷氧基”是指-OR<Z>基团，其中所述R<Z>是低级烷基。“被取代的低级烷氧基”
是指：烷氧基中的R<Z>是被一个或多个这里写明的取代基取代的低级烷基，例如在通式Ⅲ
的化合物的描述中，包括被取代的环烷基、杂环烷基、芳基和杂环芳基，可以连接任何可用
的原子以合成稳定的化合物。优选地，低级烷氧基被1、2、3、4或5个取代基取代，优选地
被1、2或3个取代基取代。例如“被氟取代的低级烷氧基”是指低级烷氧基中的低级烷基被
一个或多个氟原子取代，其中优选地所述低级烷氧基被1、2、3、4或5个氟原子取代，更优
选地被1、2或3个氟原子取代。当然，烷氧基的取代反应发生在任何可用的原子上以形成稳
定的化合物，烷氧基的取代反应是这样的：O、S、或N(不包括杂芳基环上的N原子)不与
烷氧基O连接的烷基碳原子连接。并且，当烷氧基被描述为另一基团(moiety)的取代基时，
所述烷氧基中的O不与那些与所述基团(moiety)中的O、S或N(不包括杂芳基环上的N
原子)或所述基团(moiety)中的烯烃或炔烃碳原子连接。
“低级烷硫基”是指-SR<aa>基团，其中R<aa>是低级烷基。“被取代的低级烷硫基”是
指：烷硫基中的R<aa>是被一个或多个这里写明的取代基取代的低级烷基，例如在通式Ⅲ的
化合物的描述中，包括被取代的环烷基、杂环烷基、芳基和杂环芳基，可以连接任何可用的
原子以合成稳定的化合物。优选地，低级烷硫基被1、2、3、4或5个取代基取代，优选地被
1、2或3个取代基取代。例如“被氟取代的低级烷硫基”是指低级烷硫基中的低级烷基被
一个或多个氟原子取代，其中优选地所述低级烷氧基被1、2、3、4或5个氟原子取代，更优
选地被1、2或3个氟原子取代。当然，烷硫基的取代反应发生在任何可用的原子上以形成稳
定的化合物，烷硫基的取代反应是这样的：O、S、或N(不包括杂芳基环上的N原子)不与
烷硫基中S连接的烷基碳原子连接。并且，当烷硫基被描述为另一基团(moiety)的取代基
时，所述烷硫基中的S不与那些与所述基团(moiety)中的O、S或N(不包括杂芳基环上的
N原子)或所述基团(moiety)中的烯烃或炔烃碳原子连接。
“氨基”(amino)或“胺”(amine)是指-NH2-基团，“单烷氨基”是指NHR<bb>基团，
所述R<bb>是低级烷基。“双烷氨基”是指-NR<bb>R<cc>基团，所述R<bb>和R<cc>分别是
低级烷基。“环烷基氨基”(cycloalkyl amino)是指-NR<dd>R<ee>基团，所述R<dd>和R<ee>
与氮结合，形成5-7元杂环烷基，其中杂环烷基可以在其环上含有一个额外的杂原子，如O、
N或S，并且可以更进一步地被低级烷基取代。5-7元杂环烷基的例子包括，但不限于，哌啶、
哌嗪、4-甲基哌嗪、吗啉和硫吗啉。当然，当单烷氨基、双烷氨基或环烷基氨基是其他基团
(moieties)上的取代基并于任何可用的原子上连接以形成稳定的化合物时，单烷氨基、双烷
氨基或环烷基氨基的N不与那些与其他基团(moieties)上O、S或N连接的碳原子连接。
“氮保护基团”(nitrogen protecting group)是一个化学基团共价连接到一个化合物的N
原子，所述化合物用于在合成步骤中保护N。氮保护基团可以被加入一个化合物中，并在本
领域技术人员所知的后续步骤中被去除。氮保护基团包括，但不限于，氨基甲酸酯类、碳酸
盐、酰脲、活性药物(active compound)的溶剂或水合物。典型地，前体药物是不活泼的，
或者没有活性药物活泼，但其可以提供一个或多个有利的处理，管理和(或)代谢特性。例
如，一些前体药物是活性药物的酯类，在代谢(metabolysis)过程中，酯类基团裂解产生活
性药物。
在此背景下，前药的一个常见的例子是羧酸的烷基酯。相对于公式Ⅰ的化合物，进一步
的例子包括但不限于，一个酰胺或氨基甲酸酯的衍生物在氮杂吲哚核心的1位氮上。(further
examples include、without limitation、an amide or carbamate derivative at the 1 -position nitrogen
of the azaindole core)
如《创新药物化学》中的描述(Ch.31-32(Ed.Wermuth、Academic Press、San Diego、
CA、2001))，前药在概念上可以分为两个非独家(non-exclusive)类别，生物前药和载体前
药。通常，与相应的活性药物相比，生物前药是那些不活泼的或低活性的化合物，含有一个
或多个保护基，并通过新陈代谢或溶剂分解被转化为激活型。活性药物型和任何被释放的代
谢产物都具有可接受的毒性。典型的，活性药物化合物的构成涉及代谢过程或下列类型中的
一种。
氧化反应：氧化反应举例如下，但不限于，氧化醇、羰基和酸官能团(acid functionalities)、
羟基化脂肪族碳(aliphatic carbons)、羟基化脂环族碳原子(alicyclic carbon atoms)、氧化芳
香族碳原子(aromatic carbon atoms)、氧化碳碳双键、氧化含氮官能团、氧化硅、磷、砷和硫、
氧化N-脱烃基反应(oxidative N-dealkylation)、氧化O-和S-脱烷基反应(oxidative O-and
S-dealkylation)、氧化脱氨基反应等反应。
还原反应：还原反应举例如下，但不限于，还原羰基官能度(carbonyl functionalities)、
还原羟基官能度(alcohol functionalities)和碳碳双键、还原含氮官能团等反应。
(1)载体前药
载体前药是含有传导部分的药物化合物，如能改善摄取和(或)提高局部传递至活动网
络。理想的载体前药，药物部分和传导部分是共价键键合，所述前药是不活跃的或比药物化
合物不活跃，所述前药和任何释放的传导部分是无毒的。对于前药，传导部分的目的是改善
吸收，通常传到部分的释放应迅速。在其他情况下，利用缓慢释放的传导部分也是可取的，
例如，一些聚合物或其一部分，如环糊精(请参见Cheng等的美国专利，公开号为20040077595、
App.No.10/656,838)。这种载体前药往往在口服药物上有利的。载体前药能，例如，被用于
改善一个或多个下列特性：提高亲油性、提高药物作用的持续性、提高位点专一
(site-specificity)、降低毒副作用、和(或)改善药物结构(如稳定性、水溶性、抑制不良感
官或物理性质)。例如，通过用羧酸对羟基进行酯化，或用醇(如脂肪醇、)对羧酸基进行酯
化对来提高亲油性。Wermuth、supra.
前药会在一步内由前药形态转成激活态，或会有一种或多种具有活性或不具活性的中间
形式。
(2)代谢产物
代谢产物(如活性代谢产物)与上述前药(如生物前药)重叠。因此，这种代谢产物是
药理活性化合物或其进一步代谢产生药理活性化合物的化合物，是对象体内的代谢过程产生
的衍生物。其中，活性代谢产物是药理活性化合物(Of these、active metabolites are such
pharmacologically active derivative compounds)。对于前药，前药化合物通常是不活泼的或比
代谢产物活性低。对于代谢产物，起根源化合物可能是一活性药物或一低活性前药。
前药和活性代谢产物可以通过本领域的常规技术来鉴定。请参见“Bertolini等，1997、J
Med Chern 40：2011-2016”、“Shan等，JPharm Sd 86：756-757”、“Bagshawe、1995、Drug Dev Res
34：220-230”。Wermuth、supra.
(3)制药学可接受盐
化合物可以被写成通式或形成制药学可接受盐(Compounds can be formulated as or be in
the form of pharmaceutically acceptable salts)。制药学可接受盐在其被许可的剂量和浓度内是没
有毒性的。该种盐类的制备可以通过改变化合物的物理性质而不防止其发挥生物作用来促进
化合物的药理学使用。物理特性的有效的改变包括降低熔点来简化转化粘液质管理，通过提
高溶解度来简化药物的高浓度管理。
制药学可接受盐包括酸加成盐，如硫酸盐、氯化物、盐酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、
磷酸盐、氨基磺酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺
酸盐、对甲苯磺酸盐(p-toluenesulfonate)、环己基氨基磺酸盐和奎尼酸盐(quinate)。制药学
可接受盐可以由酸获得，如盐酸、顺丁烯二酸、硫酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、柠檬酸、乳
酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙二酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨基磺酸、延胡索酸和
奎尼酸。
当酸官能团(如羧酸或苯酚)存在时，制药学可接受盐还包括碱加成盐(basic addition
salts)，如那些含苯乍生(benzathine)、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱(choline)、二乙
醇胺、乙醇胺、叔丁乙酸盐、氨茶碱、葡甲胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠、铵、
烷基胺和锌的盐。例如，请参见Remington′s Pharmaceutical Sciences、19*ed.、Mack Publishing
Co.、Easton、PA、Vol.2、p.1457、1995.这些盐可以由相应的碱制得。
制药学可接受盐可以用标准技术制备。例如，一化合物的自由基可以被一合适的溶剂溶
解，如含有适当的酸的水溶液(aqueous)或水-醇(aqueous-alcohol)溶液，然后蒸发溶液分
离得到化合物。在另一例子中，通过自由基和酸在有机溶剂中反应得到盐。
这样，比如，如果所述化合物是碱，那预期的制药学可接受盐可以通过任何本领域合适
的方式制得，如用无机酸处理自由基，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，
或用有机酸处理自由基，所述有机酸如乙酸、马来酸、琥珀酸、苦杏仁酸、富马酸、丙二酸、
乙酰甲酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖苷酸(pyranosidyl acid)(如醛酸或半乳糖醛酸)、
α-羟基酸(如柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(如天门冬氨酸或谷氨酸)、芳香族酸(如苯甲酸或
肉桂酸)、磺酸(如对甲苯磺酸(p-toluenesulfonic acid)或甲磺酸)等。
类似地，如果化合物是酸，那预期的制药学可接受盐可以通过任何合适的方式制得，比
如，用无机碱或有机碱处理自由基，所述无机碱或有机碱如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属
氢氧化物或碱土金属氢氧化物等。合适盐的举例说明包括，来源于氨基酸的有机盐，所述氨
基酸如L-甘氨酸、L-赖氨酸和L-精氨酸、氨水、伯胺、仲胺、叔胺和环胺(如羟乙基吡咯烷、
哌啶、吗啉和哌嗪)，来源于钠、钙、钾，镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。进一步地，
通式Ⅰ化合物的制药学可接受盐的包括，但不限于，该化合物的单钠盐(mono-sodium salts)
和对钾盐(bis-potassium salts)。不同化合物的制药学可接受盐可以以络合物的形式存在。所
述络合物的例子包括，8-氯茶碱络合物(类似于，如茶苯海明8-氯茶碱(1∶1)络合物；茶苯
海明)和不同的含环糊精络合物(cyclodextrin inclusion complexes)。
除非有相反的规定，本文中化合物的说明包括该化合物的制药学可接受盐。
(4)多晶型(Polymorphic forms)
就药剂而言，多晶态指固体，本领域技术人员可以知道化合物和盐可以以不同的晶形或
多晶型形态存在，所有这些形态的化合物合眼均在本发明和规定公式(specified formulae)的
范围内。
投药
本发明的方法和化合物会应用于对人体治疗。然而，它们也会被引用于治疗其他动物对
象的相似或相同适应症。在此情况下，术语“对象(subject)”、“受试动物(animal subject)”
等指人类和非人类脊椎动物，例如哺乳动物，如非人类灵长目动物、运动和有经济价值的动
物，如马、牛、猪、绵羊、啮鼠动物和宠物，如犬和猫。
合适的剂型，部分地，取决于使用或投药途径，例如，口服、皮肤吸收(transdermal)、
吸入剂(inhalant)或注射(parenteral)。这些剂型可以使化合物到达目标细胞。其他考虑因
素是本领域众所周知的，如，毒性和抑制化合物或混合物释放其药理的剂型。技术和配方通
常可以在“The Science and Practice of Pharmacy”中找到(The Science and Practice of Pharmacy、
21<st>edition、Lippincott、Williams and Wilkins、Philadelphia、PA、2005)
本发明的化合物，即通式Ⅰ的化合物可以被配成制药学可接受盐。
载体或辅药可以被用于制备混合物。可以载体或辅药以促进化合物的投药。载体的例子
包括，碳酸钙、磷酸钙、不同的糖类，如乳糖、葡萄糖或蔗糖、或不同类型的淀粉、纤维素
衍生物、明胶、植物油脂、聚乙二醇和生理兼容溶剂。所述生理兼容溶剂的例子包括注射用
水的灭菌溶液、氯化钠溶液和葡萄糖。
本发明化合物可以有不同的投药途径，包括静脉注射、腹膜内(intraperitoneal)、皮下
(subcutaneous)、肌肉注射、口服、转化粘液质(transmucosal)、直肠(rectal)、皮肤吸收
(transdermal)或吸入剂。优选口服投药。比如，使用口服投药，本发明化合物可以融入传
统的口服药剂，如胶囊，片剂，液体制剂(如糖浆剂、酏剂和浓缩滴剂)中。
作为吸入剂，本发明化合物可以被制成干粉或合适的溶液、悬浮液或气雾剂。粉末和溶
液可以与本领域公知的合适的添加剂一起制成吸入剂。例如，粉末剂型可以包括一合适的粉
末碱，如乳糖或淀粉，溶液剂型可以包含丙二醇、无菌水、乙醇、氯化钠和其他添加剂，如
酸、碱和缓冲盐。这种溶液或悬浮液可以经由喷雾器、泵、雾化器、喷雾器(nebulizer)等
吸入投药。本发明化合物也可以与其他吸入疗法结合，例如，皮质激素，如丙酸氟替卡松、
二丙酸氯地米松、曲安奈德、布地奈德和莫米松糠酸酯；β-兴奋剂，如沙丁胺醇、沙美特罗
和福莫特罗；抗胆碱药，如异丙托溴铵(ipratroprium bromide)或噻托溴铵；血管扩张剂，如
treprostinal和伊洛前列素；酶激，如脱氧核糖核酸酶；治疗用蛋白质(therapeutic proteins)；
免疫球蛋白抗体(immunoglobulin antibodies)；寡核苷酸，如单链或双链DNA或RNA，siRNA；
抗生素，如妥布霉素；毒蕈碱受体拮抗物(muscarinic receptor antagonists)；白三烯拮抗物
(leukotriene antagonist)；细胞因字拮抗体(cytokine antagonists)；蛋白酶抑制剂(protease
inhibitors)；色甘酸钠；nedocril sodium；和色甘酸二钠(sodium cromoglycate)。
例如，可以通过结合活性化合物和盐辅药，获得口服使用的药物制剂，可选地，通过研
磨合成混合物，然后在加入合适的辅助品(如果需要)后加工颗粒混合物，得到片剂或锭剂
核心(dragee cores)。特别地，合适的辅药指填料，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨
醇；纤维素制品，如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维
素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯酮。如果需要，可以加入崩解剂，
如交联聚乙烯吡咯酮(cross-linked polyvinylpyrrolidone)、琼脂或褐藻酸，或上述物质的盐，
如藻酸钠。
锭剂核心以合适的膜衣包覆。为此，可以使用浓缩糖溶液，可选地，浓缩糖溶液包含，
例如阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯酮、聚羧乙烯胶(carbopol gel)、聚乙二醇(PEG)和/
或二氧化钛、漆溶液(lacquer solutions)和合适的有机溶剂或混合溶剂。可以在片剂或锭剂
包被中加入着色剂或色素，来区别或表征不同活性化合物剂量的组合。
可以口服使用的药物制剂包括用明胶做的推入配合胶囊(push-fit capsule)(软胶囊)，以
及用明胶和塑化剂(如甘油或山梨醇)做的软的、密封的胶囊。所述推入配合胶囊(push-fit
capsule)可以包含活性成分(active ingredients)并与填料(如乳糖)、粘合剂(如淀粉)和(或)
润滑剂(如滑石或硬脂酸镁)以及稳定剂(可选的)混合。作为软胶囊，活性物质可能被溶
于或悬浮于合适的液体中，如脂肪油、液状石蜡或液状聚乙二醇(liquidpolyethylene glycols)。
此外，可以加入稳定剂。
可选择地，可以使用注射(肠胃外投药)，如，肌肉注射、静脉注射、腹膜内(intraperitoneal)
和(或)皮下注射(subcutaneous)。用于注射时，本发明化合物溶于无菌的液体溶液中，优
选地溶于生理兼容(physiologically compatible)缓冲剂或溶液，如盐水溶液、汉克氏液(Hank′s
solution)或林格氏溶液。此外，本发明化合物可以制成固体形式，在使用前立即再溶解或悬
浮。也可以做成冻干形式(Lyophilized form)。
也可以通过转化粘液质、外用(topical)或皮肤吸收(topical)方式实现投药。通过转化
1)制备2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰胺基)-苯甲酰氯(2)：
2，6-difluoro-3-(propane-l-sulfonylamino)-benzoyl chloride
将2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰胺)苯甲酸(1)(1.5g，5.4mmol)加入甲苯(7.0ml)和亚
硫酰氯(15.0ml，0.21mmol)。加热回流3小时。浓缩得到下步使用的粗产物。
2)制备[3-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯]-酰胺-丙烷-1-磺酸(4)
propane-1-sulfonic acid[3-(5-bromo-1H-pyrrolo[2，3-b]pyridine-3-carbonyl)-
2，4-difluoro-phenyl]-amide
在5℃以下的氮气系统下，将三氯化铝(8.89g，66.7mmol)加入二氯甲烷(150ml)。加
入含有5-溴-7-氮杂吲哚(3)(1.64g，8.34mmol)的二氯甲烷(20ml)。搅拌60分钟后，加
入含有2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰胺基)-苯甲酰氯(2)(3.5g 11.8mmol)的二氯甲烷(20ml)。
搅拌6小时候，加温至室温过夜。水洗，用乙酸乙酯萃取。萃取得地有机相用无水硫酸钠干
燥，然后过滤并浓缩。用硅胶杜层析法(二氯甲烷/甲醇5％)分离，得到白色固体(4)(1.2g，
产率31.4％)。电喷雾质谱(MS(ESI))[[M+HT＝460.0、462.0]。
3)制备{3-[1-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)乙酮]-2，4-二氟-苯}-酰胺-丙烷-1-
粘液质、外用(topical)或皮肤吸收(topical)方式投药时，配方中使用与被渗入障碍物(barrier)
相适应的渗透剂。所述渗透剂一般都是本领域已知的，例如，作为转化粘液质投药时，所述
渗透剂包括胆汁盐和夫西地酸衍生物。例如，可以通过鼻腔喷雾或栓剂(直肠栓剂或阴道栓
剂)实现转化粘液质投药。优选地，通过选择本领域已知的合适的载体，本发明的部分混合
物被做成油剂、膏剂(creams)、洗剂(lotions)、软膏(ointments)等。合适的载体包括植物
或矿物油、白凡士林(white soft paraffin)、直链脂肪或油脂(branched chain fats or oils)、动
物油和高分子量醇(大于Ci2)。所述载体优选那些可溶解活性成分的载体。如果需要，也可
以加入乳化剂(Emulsif[iota]ers)、稳定剂、湿润剂和抗氧剂以及颜色和香气因素。为部分应
用的膏剂，优选地，由液状石蜡、自乳化蜂蜡(self-emulsifying beeswax)和水的混合剂制得，
所述混合剂中混合了活性成分，所述活性成分溶解在少量溶剂中(如油)。此外，经皮肤投药
包含一透皮贴剂或敷料，如浸渍有活性成分和任选一种或多种本领域已知的载体或稀释剂的
绷带。当然，以经皮投药系统的给药，在整个给药过程中，投药剂量是连续性的，而不是间
歇性的。
可以通过标准程序，并考虑如化合物的半抑制浓度(半抑制浓度(IC50))、化合物的生
物半衰期、对象年龄、体重、以及对象的疾病等因素来确定不同化合物的投药总量。上述因
素或其他因素的重要性对于本领域技术人员来说是公知的。通常，剂量在大约在被治疗对象
体重的0.01-50mg/kg，优选0.1-20mg/kg(a dose will be between about 0.01 and 50mg/kg、
preferably 0.1 and 20mg/kg of the subject being treated)。可以使用多种剂量。
具体实施方式
与本发明有关的实施例描述如下。在大多数情况下，可以使用代替技术。实施例旨在说
明本发明，而不是限定或约束被发明的范围。在一些实施例中，表征一化合物的质谱分析结
果可能有多于一个值，这是由于分子中原子的同位素分布造成的，如含有溴代或氯代基的化
合物。
实施例一
合成[3-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯]-氨基-丙烷-1-磺酸P-0773和
相关化合物(propane-l-sulfonic acid[3-(5-bromo-1H-pyrrolo[2，3-b]pyridine-3-
carbonyl)-2，4-difluoro-phenyl]-amide P-0773 and related compounds.)
从2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰胺)苯甲酸(1)(2，6-Difluoro-3-(propane-1-sulfonamido)benzoic
acid)发生4步反应，生成化合物ESP-0415，如合成路径1所示。
磺酸(6)
propane-1-sulfonic acid{3-[1-(5-bromo-1-H-pyrrolo[2，3-b]pyridine-3-carbonyl)ethanone]-
2，4-difluoro-phenyl}-amide
将[3-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯]-酰胺-丙烷-1-磺酸(4)(1.2g，
2.7mmol)加入二氯甲烷(10.0ml)乙酰氯(2.25g，3.0mmol)和三乙胺(5.0g，4.9mmol)。
室温下搅拌3小时。浓缩得到粗产物。
4)制备{3-[1-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)乙酮]-2，4-二氟-苯}-酰胺-丙烷-1-
磺酸(ESP-0415)
将含有{3-[1-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)乙酮]-2，4-二氟-苯}-酰胺-丙烷-1-磺
酸(6)(65.0mg，0.13mmol)的乙腈(4.0ml)加入氯苯基硼酸(chlorophenyl boronic acid)
(7)(32.0g，0.20mmol)、tetrakis(triphenyl pliosphine)palladium(0)(7)(32.0mg，0.20mmol)
和碳酸钾水溶液(1.0mol，2.0ml)。加热至160℃，在CEM公司的Discover微波仪器中反映
10分钟。水洗，并用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥，灭菌并浓缩。
用硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇5％)分离，得到白色固体(4)(ESP-0415，30mg，产率
45.9％)。电喷雾质谱(MS(ESI))[M+H+]＝532.9。
其他的化合物也以合成路径1制备。
激酶活性测定
AlphaScreen测定被用于筛选激酶。所述测定基于底物肽(peptide substrate)的磷酸化。
在此测定中，用于识别磷酸化底物(phosphorylated substrate)的抗体与一受体珠(acceptor bead)
连接。所述底物肽依附于生物素，形成一含有抗生蛋白链菌素的供体珠(donor bead)。因此，
当激酶没有被抑制时，磷酸化底物被抗体和抗生蛋白链菌素连接，并促使供体和受体珠接近
(close proximity)。当供体和受体接近时，所述供体产生单线态氧，导致受体发射。相反的，
当激酶被抑制是，所述供体和受体珠不相连，降低了受体的发射。与化合物浓度相对的荧光
信号(fluorescence signal)被用于测定半抑制浓度(IC50)值。
激酶测定
用溶于二甲亚砜(DMSO)的化合物(浓度为20mmol)进行AlphaScreen测定。用1∶3
连续稀释法做8个浓度点，所述化合物被相应的稀释成在每个样品中的预期最终浓度。配置
的平台，是：每个在Ⅰx激酶缓冲物的激酶反应为20mu/l、5％二甲亚砜(DMSO)和20mu/l ATP。
可选地，用100mu/molATP测定Kit和Fms激酶。
激酶反应室温孵化1小时后，在终止液中加入5mu/l的供体，样品混合后室温孵化20分
钟，然后，在终止液中加入5mu/l的受体。样品在室温孵化60分钟后，在AlphaQuest reader
仪器上读取每孔的信号(signal per well)。磷酸化底物使抗体结合，并使供体和受体珠连接，
因此，信号与与激酶活性有关。与化合物浓度相对应的信号被用于测定半抑制浓度。每个激
酶使用的20mu/l反应的浓度说明如下。Raf激酶、B-Raf和c-Raf-1从“Upstate Biotechnology”
公司购买，B-Raf V600E使用质粒P4254制备，所述质粒P4254的表述在上述描述的Sf9细
胞中。对于每一个，最终测定条件为：Ix激酶缓冲液(50mmol HEPES pH 7.0，50mmol NaCl，
2mmol MgCl2、1mM MnCl2、1mM DTT、0.01％Tween-20)内含有0.1ng(纳克)激酶、
100nmol MEK1底物(制备法如上描述)；终止液(Ix激酶缓冲液中的50mmol EDTA)内含
抗生蛋白链菌素包被和蛋白A包被的供体珠(10[mu]g/ml，Perkin Elmer Life Science公司生
产)，及与之键合的抗磷MEK1/2抗体受体珠(10[mu]g/ml、CellSignal公司生产)。
Jnk激酶、Jnk1和Jnk3从“Upstate Biotechnology”公司购买，Jnk2从Roche Protein
Expression Group(Indianapolis、IN)公司购买。最终测定浓度为：Ix激酶缓冲液(20mM HEPES
pH 7.0，10mmol MgCl2，1mmol DTT，0.01％Tween-20)中含0.1ng激酶(Jnk1 and Jnk3)
或0.05ng激酶(Jnk2)，30nmol生物-ATF2(Upstate Biotechnology公司)，终止液(Ix激酶
缓冲液中的50mmol EDTA)中含抗生蛋白链菌素包被和蛋白A包被的供体珠(10[mu]g/ml，
Perkin Elmer Life Science公司生产)，及与之键合的抗磷MEK1/2抗体受体珠(10[mu]g/ml、
CellSignal公司生产)。
Fms从Upstate Biotechnology公司购得。最终测定浓度为：Ix激酶缓冲液(8mM MOPS，
pH 7.4、2mmol MgCl2、8mmol MnCl2、2mmol DTT、0.01％Tween-20)中含0.5ng激酶，
30nmol生物-(E4Y)i0(Upstate Biotechnology公司生产)，终止液(8mM MOPS pH 7.4、100mM
EDTA、0.3％BSA)中含抗生蛋白链菌素包被和蛋白A包被的供体珠(20[mu]g/ml，Perkin
Elmer Life Science公司生产)，及与之键合的抗磷MEK1/2抗体受体珠(20[mu]g/ml、CellSignal
公司生产)。以100[mu]M ATP测定，所述Ix缓冲液成分为：8mmol MOPS pH 7.0、2mmol
MgCl2、8mmol MnCl2、2mmol DTT、50mmol NaCl、0.01％BSA和0.01％Tween-20，终止
液成分为：8mmol MOPS pH 7.0、100mmol EDTA、0.01％BSA。
所有筛选的化合物半抑制浓度都小于10[mu]M。
对本领域技术人员而言，在本发明范围内所公开的本发明进行不同的替代和变化是显而
易见的。例如，可以改变Ret蛋白和代替Ret蛋白的结晶浓度或联合结晶(co-crystallization)
浓度，和(或)不同的激酶范围顺序。因此，这些附加的实施例也在本发明及权利要求范围
内。
本发明说明性的描述在缺省一些元素或限制的情况下，同样可以实施。例如，每个实施
例中，“包含”，“本质上包含”和“组成”可以相互替代。文中所使用的术语和表述仅作描
述用，而不是限制，也不表明使用这些术语和表述就排除了显示或描述特征的任何等同物，
本领域人员应当认识在，在本发明的范围内的任何修改都是可能的。因此，应当清楚，虽然
本发明以优选实施例和可选的特征进行公开，对于此处公开的概念的修改和变化对于本领域
技术人员是显而易见的，这些修改和改变被认为是在本发明的权利要求范围内的。
并且，除非有相反的定义，实施例和附加实施例中的不同的数值的描述方法为：采用2
个不同数值作为范围端点。此范围也在本发明的范围内。
因此，附加的实施例也在本发明和权利要求书地范围内。