一种吡咯并2,3B吡啶衍生物及其制备方法和应用.pdf

1、(10)申请公布号 CN 102838596 A(43)申请公布日 2012.12.26CN102838596A*CN102838596A*(21)申请号 201110171800.6(22)申请日 2011.06.24C07D 471/04(2006.01)A61K 31/506(2006.01)A61K 31/444(2006.01)A61K 31/437(2006.01)A61P 35/00(2006.01)A61P 25/18(2006.01)A61P 25/28(2006.01)A61P 35/02(2006.01)A61P 25/06(2006.01)A61P 25/04(2006

2、.01)A61P 9/04(2006.01)A61P 9/00(2006.01)A61P 7/02(2006.01)A61P 9/10(2006.01)A61P 29/00(2006.01)A61P 17/06(2006.01)A61P 37/02(2006.01)A61P 19/02(2006.01)A61P 15/00(2006.01)A61P 17/02(2006.01)A61P 1/00(2006.01)A61P 37/06(2006.01)A61P 13/08(2006.01)A61P 3/10(2006.01)A61P 3/04(2006.01)A61P 31/16(2006.01

3、)A61P 31/04(2006.01)A61P 11/00(2006.01)A61P 43/00(2006.01)A61P 11/06(2006.01)A61P 11/08(2006.01)A61P 25/00(2006.01)A61P 25/14(2006.01)A61P 11/02(2006.01)(71)申请人苏州世林医药技术发展有限公司地址 215123 江苏省苏州市工业园区文景路1号苏州大学药学院云轩楼1128室(72)发明人余强 张文芳(54) 发明名称一种吡咯并2,3-b吡啶衍生物及其制备方法和应用(57) 摘要本发明提供一种吡咯并2，3-b吡啶衍生物及其制备方法，并将其应用于

4、蛋白激酶抑制剂，用于治疗疾病的方法以及与蛋白激酶变异有关的条件。(51)Int.Cl.权利要求书3页 说明书35页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书 3 页 说明书 35 页1/3页21.一种吡咯并2，3-b吡啶衍生物，其特征在于，具有如下通式(a)：及其所有盐类、前体药物、互变异构体和同分异构体，其中，Q选自3-7元单芳香环或5-7元单芳香环，所述单芳香环任选地被选自卤素、-OH、-NH2、低级烷烃、氟取代的低级烷基、低级烷氧基、氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基、氟取代的低级烷硫基、单烷氨基、二烷氨基、环烷氨基中的一个或多个取代基取代；所述A选自-O-、-S-、

5、-CRaRb-、-NR1-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-和-S(O)2-；Ra和Rb分别选自氢、氟、-OH、-NH2、低级烷烃、低级烷氧基、低级烷硫基、单烷氨基、二烷氨基和-NR8R9，其中，所述低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、单烷氨基或二烷氨基的烷基链任选地被选自氟基、-OH、-NH2、低级烷氧基、氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基、氟取代的低级烷硫基、单烷氨基、二烷氨基、环烷氨基中的一个或多个取代基取代，进一步规定，所述烷基链上连接烷氧基中的O、硫代烷基中的S、单烷氨基或二烷氨基中的N的碳被氟取代；或者，Ra和Rb合成3-7元单环环烷基或5-7元单环杂环烷基，其中，所述单环环烷基

6、或单环杂环烷基任选地被选自卤素、-OH、-NH2、低级烷烃、氟取代的低级烷基、低级烷氧基、氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基、氟取代的低级烷硫基、单烷氨基、二烷氨基、环烷氨基中的一个或多个取代基取代；Y和R1选自氢、低级烷基、环烷基、杂环烷基、芳香基、杂芳基、-C(O)R7、-C(S)R7、-S(O)2R7、-C(O)NHR7、-C(S)NHR7和-S(O)2NHR7，其中：所述低级烷基任选地被选自氟、-OH、-NH2、低级烷氧基、低级烷硫基、单烷氨基、二烷氨基、-NR8R9中的一个或多个取代基取代，所述低级烷氧基、低级烷硫基、单烷氨基、二烷氨基的烷基链任选地被选自氟、-OH、-NH2、低级烷氧基

7、、氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基、氟取代的低级烷硫基、单烷氨基、二烷氨基、环烷氨基中的一个或多个取代基取代，进一步规定，所述烷基链上连接烷氧基的O、硫代烷基的S、单烷氨基或二烷氨基的N的碳被氟取代，更进一步规定，当R1是低级烷基时，低级烷基中与-NR1-基团的N连接的碳被氟取代；所述环烷基、杂环烷基、芳香基、杂芳基任选地被选自卤素、-OH、-NH2、低级烷烃、氟取代的低级烷基、低级烷氧基、氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基、氟取代的低级烷硫基、单烷氨基、二烷氨基、环烷氨基中的一个或多个取代基取代；R7选自低级烷基、环烷基、杂环烷基、芳香基和杂芳基，其中，所述低级烷基任选地被选自氟、-OH、-NH2

8、、低级烷氧基、低级烷硫基、单烷氨基、二烷氨基、-NR8R9中的一个或多个取代基取代；进一步规定，所述烷基链上连接-C(O)NHR7、-C(S)NHR7 or-S(O)2NHR7的碳被氟取代，其中，所述低级烷氧基、低级烷硫基、单烷氨基、二烷氨基的烷基链任选地被选自氟、-OH、-NH2、低级烷氧基、氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基、氟取代的低级烷硫基、单烷氨基、二烷氨基、环烷氨基中的一个或多个取代基取代，进一步规定，所述烷基链上连接烷氧基的O、硫代烷基的S、单烷氨基或二烷氨基的N的碳被氟取代；所述环烷基、杂环烷基、芳香基和杂芳基任选地被选自卤素、-OH、-NH2、低级烷烃、氟取代的低级烷基、低级烷氧

9、基、氟权 利 要 求 书CN 102838596 A2/3页3取代的低级烷氧基、低级烷硫基、氟取代的低级烷硫基、单烷氨基、二烷氨基、环烷氨基中的一个或多个取代基取代；R4、R5、R6分别选自氢、卤素、被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的低级炔基、被任选取代的环烷基、被任选取代的杂环烷基、被任选取代的芳香基、被任选取代的杂芳香基、-CN、-NO2。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，其具有通式(b)结构：及其所有盐类、前体药物、互变异构体和其同分异构体，其中A、Y、R4、R5、R6、R12、R14、R15、R16和R36如通式(a)的定义；R4和R5是氢，A是-O-、

10、-CRaRb-、-NR1-、或-C(O)-，优选-CH2-或-C(O)-，R12、R14、R15和R16分别选自氢、卤素、低级烷基和低级烷氧基，其中低级烷基或低级烷氧基的烷基链任选地被选自氟、-OH、-NH2、低级烷氧基、氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基、氟取代的低级烷硫基、单烷氨基、二烷氨基、环烷氨基中的一个或多个取代基取代，进一步规定，所述烷基链上连接烷氧基的O的碳被氟取代；优选地，R14、R15是氢，更优选地R12是氟，R16是氢、氟或氯，R14和R15是氢；R4和R5是氢，A是-O-、-CRaRb-、-NR1-、或-C(O)-，优选-CH2-或-C(O)-，R12、R14、R15和R16

11、分别选自氢、卤素、低级烷基和低级烷氧基，其中低级烷基或低级烷氧基的烷基链任选地被选自氟、-OH、-NH2、低级烷氧基、氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基、氟取代的低级烷硫基、单烷氨基、二烷氨基、环烷氨基中的一个或多个取代基取代，进一步规定，所述烷基链上连接烷氧基的O的碳被氟取代；优选地，R14、R15是氢，更优选地R12是氟，R16是氢、氟或氯，R14和R15是氢，R36选自C2-6烷基，被任选取代的环烷基，被任选取代的杂环烷基，被任选取代的芳香基、被任选取代的杂芳基和-NR19R20，其中R19和R 20如通式(a)的定义，更优选地，R19和R20中的一个是氢或被任选取代的低级烷基，另一个选自氢

12、、被任选取代的低级烷基、被任选取代的环烷基，被任选取代的杂环烷基，被任选取代的芳香基、被任选取代的杂芳基。3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，其具有通式(c)结构：及其所有盐类、前体药物、互变异构体和其同分异构体，其中，R81选自氢、卤素、被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基、被任选取代的环烷基，被任选取代的杂环烷基，被任选取代的芳香基、被任选取代的杂芳基、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C(O)OH、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-NHC(O)权 利 要 求 书CN 102838596 A3/3页4NH2、-NHC(S)NH2、

13、-NHS(O)2NH2、-OR68、-SR68、-NR69R68、-C(O)R68、-C(S)R68、-C(O)OR68、-C(O)NR69R68、-C(S)NR69R68、-S(O)2NR69R68、-NR69C(O)R68、-NR69C(S)R68、-NR69S(O)2R68、-NR69C(O)NH2、-NR69C(O)NR69R68、-NR69C(S)NH2、-NR69C(S)NR69R68、-NR69S(O)2NH2、-NR69S(O)2NR69R68、-S(O)R68、and-S(O)2R68；R83选自氢、氟、氯；R112选自被任选取代的C2-6烷基、被任选取代的芳香基、被任选取代

14、的杂芳基和-NR79R80；R68选自被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基、被任选取代的环烷基，被任选取代的杂环烷基，被任选取代的芳香基、被任选取代的杂芳基，进一步规定，当R68是被任选取代的低级烯基时，其烯烃碳不与N、S、O、S(O)、S(O)2、-OR68的C(O)或C(S)、-SR68、-NR69R68、-C(O)R68、-C(S)R68、-C(O)OR68、-C(O)NR69R68、-C(S)NR6V8、-S(O)2NR69R68、-NR69C(O)R68、-NR69C(S)R68、-NR69S(O)2R68、-NR69C(O)NH2、-NR69C(O)NR69

15、R68、-NR69C(S)NH2、-NR69C(S)NR69R68、-NR69S(O)2NH2、-NR69S(O)2NR69R68、-S(O)R68或-S(O)2R68连接；进一步规定，当R68是被任选取代的低级炔基时，其炔烃碳不与N、S、O、S(O)、S(O)2、-OR68的C(O)或C(S)、-SR68、-NR69R68、-C(O)R68、-C(S)R68、-C(O)OR68、-C(O)NR69R68、-C(S)NR69R68、-S(O)2NR69R68、-NR69C(O)R68、-NR69C(S)R68、-NR69S(O)2R68、-NR69C(O)NH2、-NR69C(O)NR69R6

16、8、-NR69C(S)NH2、-NR69C(S)NR69R68、-NR69S(O)2NH2、-NR69S(O)2NR69R68、-S(O)R68或-S(O)2R68连接；R69选自氢和被任选取代的低级烷基；R79和R80分别是氢或被任选取代的低级烷基，或者R79和R80与氮结合，形成被任选取代的5-7元杂环烷基(R79 and R80 combine with the nitrogen to which they are attached to form optionally substituted 5-7 membered heterocycloalkyl)；在一些通式(c)化合物的实施例中

17、，R81选自氢、卤素、被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基、被任选取代的环烷基，被任选取代的杂环烷基，被任选取代的芳香基、被任选取代的杂芳基、-CN、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR68、-SR68、-NR69R68、-C(O)R68、-C(S)R68、-C(O)NR69R68、-S(O)2NR69R68、-NR69C(O)R68、-NR69S(O)2R68、-S(O)R68和-S(O)2R68。4.一种混合物含有如权利要求1-3的混合物，其特征在于，还含有制药学可接受盐。5.一种含有如权利要求1-3中任意化合物或如权利要求4中的混合物的试剂盒。6.一种如权

18、利要求1所述化合物在制备过程中的中间体。7.一种用于治疗承受或承担蛋白质激酶介入疾病或病情的对象的方法，包括：投药给所述对象有效剂量的如权利要求1-3的化合物或权利要求4的混合物。8.一种用权利要求1-3的化合物或权利要求4的混合物制备的，用于治疗治疗疾病或病情的，调节激酶活性具有治疗效果的药剂。9.如权利要求7或8的使用，其特征在于，所述蛋白激酶选自B-Raf、c-Raf-1、Fms、Jnk1、Jnk2、Jnk3、Kit及其突变体。权 利 要 求 书CN 102838596 A1/35页5一种吡咯并 2， 3-b 吡啶衍生物及其制备方法和应用技术领域0001 本发明涉及激酶和调节激酶的化合物

19、及其应用。特别是，用本发明的化合物调节激酶活性以达到治疗、预期疾病征兆的具体作用。背景技术0002 此处提供的信息纯粹是为了帮助读者的理解。所提供的信息和引用的参考资料不能作为本发明的现有技术。任何在此被应用的参考资料都被全部采纳。0003 受体蛋白激酶调节关键信号转导的级联，控制或参与控制生理功能过剩，包括细胞生长和增生、细胞分化、细胞发育、细胞分裂、细胞粘附、应激反应、短程-接触介导的轴突导向(short-range contact-mediated axonal guidance)、转录调节、有丝分裂紊乱(aberrant mitogenesis)、血管生成、在血管发育中异常的内皮细胞-

20、细胞或细胞-基质的交互(abnormal endothelial cell-cell or cell-matrix interactions during vascular development)、炎症、淋巴干细胞活性(lymphohematopoietic stem cell activity)、抵抗特殊细菌的保护性免疫、变应性气喘、迷行组织特别是对INK信号传导途径的激活有反应的迷行组织、细胞转化、记忆、细胞凋亡、竞争能力神经肌肉突触的依赖性突触修饰、疾病的免疫调节以及钙调节。如此，蛋白激酶的迷行再生与不同的特殊疾病状态相联系。因此，在治疗不同的疾病过程中，需要额外的化合物及其使用方法来

21、调节受体蛋白激酶。发明内容0004 本发明涉及活跃于大多数蛋白酶的化合物，包括但不限于B-Raf、c-Raf-1、Fms、Jnk2、Jnk3和/或Kit以及任何这些激酶的突变，和这些化合物在治疗疾病中的使用以及与其活性调节有关的条件。尤其，本发明涉及如下通式的化合物。因此，本发明提供一种用于包括蛋白激酶调节的治疗方法中的新型化合物，以及该化合物在包括蛋白激酶调节的治疗方法中的新用途。0005 所述化合物的通式(a)如下：0006 0007 及其所有盐类、前体药物、互变异构体和同分异构体，其中：0008 Q选自3-7元芳香环或5-7元芳香环，所述芳香环任选地被选自卤素、-OH、-NH2、低级烷烃

22、、氟取代的低级烷基、低级烷氧基、氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基、氟取代的低级烷硫基、单烷氨基、二烷氨基、环烷氨基中的一个或多个取代基取代。0009 所述A选自-O-、-S-、-CRaRb-、-NR1-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-和-S(O)2-；说 明 书CN 102838596 A2/35页60010 Ra和Rb分别选自氢、氟、-OH、-NH2、低级烷烃、低级烷氧基、低级烷硫基、单烷氨基、二烷氨基和-NR8R9，其中，所述低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、单烷氨基或二烷氨基的烷基链任选地被选自氟基、-OH、-NH2、低级烷氧基、氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基、氟取代的低级烷硫基

23、、单烷氨基、二烷氨基、环烷氨基中的一个或多个取代基取代，进一步规定，所述烷基链上连接烷氧基中的O、硫代烷基中的S、单烷氨基或二烷氨基中的N的碳被氟取代；或者，0011 Ra和Rb合成3-7元单环环烷基或5-7元单环杂环烷基，其中，所述单环环烷基或单环杂环烷基任选地被选自卤素、-OH、-NH2、低级烷烃、氟取代的低级烷基、低级烷氧基、氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基、氟取代的低级烷硫基、单烷氨基、二烷氨基、环烷氨基中的一个或多个取代基取代；0012 Y和R1选自氢、低级烷基、环烷基、杂环烷基、芳香基、杂芳基、-C(O)R7、-C(S)R7、-S(O)2R7、-C(O)NHR7、-C(S)NHR7和

24、-S(O)2NHR7，其中：0013 所述低级烷基任选地被选自氟、-OH、-NH2、低级烷氧基、低级烷硫基、单烷氨基、二烷氨基、-NR8R9中的一个或多个取代基取代，所述低级烷氧基、低级烷硫基、单烷氨基、二烷氨基的烷基链任选地被选自氟、-OH、-NH2、低级烷氧基、氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基、氟取代的低级烷硫基、单烷氨基、二烷氨基、环烷氨基中的一个或多个取代基取代，进一步规定，所述烷基链上连接烷氧基的O、硫代烷基的S、单烷氨基或二烷氨基的N的碳被氟取代，更进一步规定，当R1是低级烷基时，低级烷基中与-NR1-基团的N连接的碳被氟取代；0014 所述环烷基、杂环烷基、芳香基、杂芳基任选地被选

25、自卤素、-OH、-NH2、低级烷烃、氟取代的低级烷基、低级烷氧基、氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基、氟取代的低级烷硫基、单烷氨基、二烷氨基、环烷氨基中的一个或多个取代基取代；0015 R7选自低级烷基、环烷基、杂环烷基、芳香基和杂芳基，其中，所述低级烷基任选地被选自氟、-OH、-NH2、低级烷氧基、低级烷硫基、单烷氨基、二烷氨基、-NR8R9中的一个或多个取代基取代；进一步规定，所述烷基链上连接-C(O)NHR7、-C(S)NHR7 or-S(O)2NHR7的碳被氟取代，其中，所述低级烷氧基、低级烷硫基、单烷氨基、二烷氨基的烷基链任选地被选自氟、-OH、-NH2、低级烷氧基、氟取代的低级烷氧基、

26、低级烷硫基、氟取代的低级烷硫基、单烷氨基、二烷氨基、环烷氨基中的一个或多个取代基取代，进一步规定，所述烷基链上连接烷氧基的O、硫代烷基的S、单烷氨基或二烷氨基的N的碳被氟取代；所述环烷基、杂环烷基、芳香基和杂芳基任选地被选自卤素、-OH、-NH2、低级烷烃、氟取代的低级烷基、低级烷氧基、氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基、氟取代的低级烷硫基、单烷氨基、二烷氨基、环烷氨基中的一个或多个取代基取代；0016 R4、R5、R6分别选自氢、卤素、被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的低级炔基、被任选取代的环烷基、被任选取代的杂环烷基、被任选取代的芳香基、被任选取代的杂芳香基、-CN、-N

27、O2。0017 在一些实施例中，通式()的化合物具有如下分通式(b)结构：0018 说 明 书CN 102838596 A3/35页70019 通式(b)所有盐类、前体药物、互变异构体和其同分异构体，其中A、Y、R4、R5、R6、R12、R14、R15、R16和R36如通式(a)的定义。0020 在一些通式(b)化合物的实施例中，R4和R5是氢，A是-O-、-CRaRb-、-NR1-、或-C(O)-，优选-CH2-或-C(O)-，R12、R14、R15和R16分别选自氢、卤素、低级烷基和低级烷氧基，其中低级烷基或低级烷氧基的烷基链任选地被选自氟、-OH、-NH2、低级烷氧基、氟取代的低级烷氧基

28、、低级烷硫基、氟取代的低级烷硫基、单烷氨基、二烷氨基、环烷氨基中的一个或多个取代基取代，进一步规定，所述烷基链上连接烷氧基的O的碳被氟取代；优选地，R14、R15是氢，更优选地R12是氟，R16是氢、氟或氯，R14和R15是氢。0021 在一些通式(b)化合物的实施例中，R4和R5是氢，A是-O-、-CRaRb-、-NR1-、或-C(O)-，优选-CH2-或-C(O)-，R12、R14、R15和R16分别选自氢、卤素、低级烷基和低级烷氧基，其中低级烷基或低级烷氧基的烷基链任选地被选自氟、-OH、-NH2、低级烷氧基、氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基、氟取代的低级烷硫基、单烷氨基、二烷氨基、环烷氨

29、基中的一个或多个取代基取代，进一步规定，所述烷基链上连接烷氧基的O的碳被氟取代；优选地，R14、R15是氢，更优选地R12是氟，R16是氢、氟或氯，R14和R15是氢，R36选自C2-6烷基，被任选取代的环烷基，被任选取代的杂环烷基，被任选取代的芳香基、被任选取代的杂芳基和-NR19R20，其中R19和R20如通式()的定义，更优选地，R19和R20中的一个是氢或被任选取代的低级烷基，另一个选自氢、被任选取代的低级烷基、被任选取代的环烷基，被任选取代的杂环烷基，被任选取代的芳香基、被任选取代的杂芳基。0022 在一些实施例中，通式()的化合物具有如下分通式(c)结构：0023 0024 通式(

30、c)所有盐类、前体药物、互变异构体和其同分异构体，其中：0025 R81选自氢、卤素、被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基、被任选取代的环烷基，被任选取代的杂环烷基，被任选取代的芳香基、被任选取代的杂芳基、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C(O)OH、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-OR68、-SR68、-NR69R68、-C(O)R68、-C(S)R68、-C(O)OR68、-C(O)NR69R68、-C(S)NR69R68、-S(O)2NR69R68、-NR69C(O

31、)R68、-NR69C(S)R68、-NR69S(O)2R68、-NR69C(O)NH2、-NR69C(O)NR69R68、-NR69C(S)NH2、-NR69C(S)NR69R68、-NR69S(O)2NH2、-NR69S(O)2NR69R68、-S(O)R68、and-S(O)2R68；0026 R83选自氢、氟、氯；说 明 书CN 102838596 A4/35页80027 R112选自被任选取代的C2-6烷基、被任选取代的芳香基、被任选取代的杂芳基和-NR79R80；0028 R68选自被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基、被任选取代的环烷基，被任选取代的杂环烷

32、基，被任选取代的芳香基、被任选取代的杂芳基，进一步规定，当R68是被任选取代的低级烯基时，其烯烃碳(alkene carbon)不与N、S、O、S(O)、S(O)2、-OR68的C(O)或C(S)、-SR68、-NR69R68、-C(O)R68、-C(S)R68、-C(O)OR68、-C(O)NR69R68、-C(S)NR6V8、-S(O)2NR69R68、-NR69C(O)R68、-NR69C(S)R68、-NR69S(O)2R68、-NR69C(O)NH2、-NR69C(O)NR69R68、-NR69C(S)NH2、-NR69C(S)NR69R68、-NR69S(O)2NH2、-NR69S

33、(O)2NR69R68、-S(O)R68或-S(O)2R68连接；进一步规定，当R68是被任选取代的低级炔基时，其炔烃碳(alkyne carbon)不与N、S、O、S(O)、S(O)2、-OR68的C(O)或C(S)、-SR68、-NR69R68、-C(O)R68、-C(S)R68、-C(O)OR68、-C(O)NR69R68、-C(S)NR69R68、-S(O)2NR69R68、-NR69C(O)R68、-NR69C(S)R68、-NR69S(O)2R68、-NR69C(O)NH2、-NR69C(O)NR69R68、-NR69C(S)NH2、-NR69C(S)NR69R68、-NR69S(

34、O)2NH2、-NR69S(O)2NR69R68、-S(O)R68或-S(O)2R68连接。0029 R69选自氢和被任选取代的低级烷基；0030 R79和R80分别是氢或被任选取代的低级烷基，或者R79和R80与氮结合，形成被任选取代的5-7元杂环烷基(R79 and R80 combine with the nitrogen to which they are attached to form optionally substituted 5-7 membered heterocycloalkyl)。0031 在一些通式(c)化合物的实施例中，R81选自氢、卤素、被任选取代的低级烷基、被任

35、选取代的低级烯基、被任选取代的炔基、被任选取代的环烷基，被任选取代的杂环烷基，被任选取代的芳香基、被任选取代的杂芳基、-CN、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR68、-SR68、-NR69R68、-C(O)R68、-C(S)R68、-C(O)NR69R68、-S(O)2NR69R68、-NR69C(O)R68、-NR69S(O)2R68、-S(O)R68和-S(O)2R68。0032 参考本发明所述化合物，关于化合物或化合物组的描述包括其药学上可接受盐、前体药物和所有立体异构体，除非是明确表示反对的。参考通式，这种参考包括其通式的。0033 在一方面，本发明提供一种受试动物的治疗蛋白

36、激酶介入疾病或病情的方法，所述方法涉及向受试动物投放有效剂量的通式的化合物。术语“治疗” (treat)、“疗法”(therapy)以及相似术语是指：物质(如通式的化合物)投药、有效防止、减轻或改善疾病或病情症状的有效剂量(即适应症)和(或)延长受治疗对象的生存。术语“蛋白激酶介入疾病或病情”是指：蛋白激酶的生物学功能影响疾病或病情的发展和(或)起因的一种疾病或病情，和(或)调节蛋白激酶来改变疾病或病情的发展、起因和(或)症状的一种疾病或病情。蛋白激酶介入疾病或病情包括：蛋白质调节提供了治疗效果的一种疾病或病情，如用蛋白激酶抑制剂(包括本文描述的化合物)的治疗为受试动物遭受或承受的疾病或病情风

37、险提供了治疗效果。在一方面，所述方法涉及向受试动物投放有效剂量的通式化合物并结合一个或多个治疗该疾病或病情的其他疗法。0034 在一方面，本发明提供治疗一受试动物的Raf蛋白激酶介入疾病或病情的方法，其中所述治疗方法涉及向受试动物投放有效剂量的通式化合物。所述“Raf蛋白激酶介入疾病或病情”、“Raf介入疾病或病情”等术语是指：Raf激酶(包括其任何的变异)的生说 明 书CN 102838596 A5/35页9物学功能影响疾病或病情的发展和(或)起因的一种疾病或病情，和(或)调节Raf激酶来改变疾病或病情的发展、起因和(或)症状的一种疾病或病情。所述Raf蛋白激酶包括，但不限于，B-Raf、B

38、-Raf变异、C-Raf-1以及C-Raf-1变异。在一些实施例中，所述Raf蛋白激酶是B-Raf变异V600E。在另一实施例中，所述疾病或病情是适合用V600E突变B-Raf抑制剂治疗的癌症。Raf蛋白激酶介入疾病或病情包括：Raf抑制剂提供治疗效果的一种疾病或病情，如用Raf抑制剂(包括本文描述的化合物)的治疗为受试动物遭受或承受的疾病或病情风险提供了治疗效果。在一方面，所述方法涉及向受试动物投放有效剂量的通式化合物并结合一个或多个治疗该疾病或病情的其他疗法。0035 在一方面，本发明提供治疗一受试动物的Fms蛋白激酶介入疾病或病情的方法，其中所述治疗方法涉及向受试动物投放有效剂量的通式H

39、I化合物。所述“Fms蛋白激酶介入疾病或病情”、“Fms介入疾病或病情”等术语是指：Fms激酶(包括其任何的变异)的生物学功能影响疾病或病情的发展和(或)起因的一种疾病或病情，和(或)调节Fms激酶来改变疾病或病情的发展、起因和(或)症状的一种疾病或病情。Fms介入疾病或病情包括：Fms抑制剂提供治疗效果的一种疾病或病情，如用Fms抑制剂(包括本文描述的化合物)的治疗为受试动物遭受或承受的疾病或病情风险提供了治疗效果。在一方面，所述方法涉及向受试动物投放有效剂量的通式化合物并结合一个或多个治疗该疾病或病情的其他疗法。0036 在一方面，本发明提供治疗一受试动物的Kit蛋白激酶介入疾病或病情的方

40、法，其中所述治疗方法涉及向受试动物投放有效剂量的通式化合物。所述“Kit蛋白激酶介入疾病或病情”、“Kit介入疾病或病情”等术语是指：Kit激酶(包括其任何的变异)的生物学功能影响疾病或病情的发展和(或)起因的一种疾病或病情，和(或)调节Kit激酶来改变疾病或病情的发展、起因和(或)症状的一种疾病或病情。Kit蛋白激酶介入疾病或病情包括：Kit抑制剂提供治疗效果的一种疾病或病情，如用Kit抑制剂(包括本文描述的化合物)的治疗为受试动物遭受或承受的疾病或病情风险提供了治疗效果。在一方面，所述方法涉及向受试动物投放有效剂量的通式化合物并结合一个或多个治疗该疾病或病情的其他疗法。0037 在一方面，

41、本发明提供治疗一受试动物的Jnk蛋白激酶介入疾病或病情的方法，其中所述治疗方法涉及向受试动物投放有效剂量的通式化合物。所述“Jnk蛋白激酶介入疾病或病情”、“Jnk介入疾病或病情”等术语是指：Jnk激酶(如Jnk1、Jnk2、Jnk3或其任何的变异)的生物学功能影响疾病或病情的发展和(或)起因的一种疾病或病情，和(或)调节Jnk激酶来改变疾病或病情的发展、起因和(或)症状的一种疾病或病情。Jnk蛋白激酶介入疾病或病情包括：Jnk抑制剂提供治疗效果的一种疾病或病情，如用Jnk抑制剂(包括本文描述的化合物)的治疗为受试动物遭受或承受的疾病或病情风险提供了治疗效果。在一方面，所述方法涉及向受试动物投

42、放有效剂量的通式化合物并结合一个或多个治疗该疾病或病情的其他疗法。所述Jnk蛋白激酶包括，但不限于，Jnk1、Jnk2或Jnk3。0038 在一些实施例中，在一通常可接受的激酶活性测试中，本发明的化合物具有小于500nmol、小于100nmol、小于50nmol、小于20nmol、小于10nmol、小于5nmol或小于1nmol的半抑制浓度(IC50)。作为在一些实施例中，通式的化合物会有小于500nmol、小于100nmol、小于50nmol、小于20nmol、小于10nmol、小于5nmol或小于1nmol的半抑制浓度(IC50)，其中(with respect to)至少一种激酶选自B-

43、Raf、c-Raf-1、Fms、Jrm、Jnk2、Jnk3说 明 书CN 102838596 A6/35页10和Kit，以及这些激酶的任何变异体。在一些实施例中，通式的化合物会有小于500nmol、小于100nmol、小于50nmol、小于20nmol、小于10nmol、小于5nmol或小于1nmol的半抑制浓度(IC50)，其中(with respect to)至少一种激酶选自B-Raf、B-Raf V600E突变、c-Raf-1、Fms、Jrm、Jnk2、Jnk3和Kit，优选B-Raf、B-Raf V600E突变或c-Raf-1。0039 在一些实施例中，通式的化合物是Raf激酶抑制剂，

44、并且，在一通常可接受的Raf激酶活性测试中，具有小于500nmol、小于100nmol、小于50nmol、小于20nmol、小于10nmol、小于5nmol或小于1nmol的半抑制浓度(IC50)。在一些实施例中，在一些实施例中，通式的化合物，如B-Raf、c-Raf-1或B-Raf V600E突变，会有小于500nmol、小于100nmol、小于50nmol、小于20nmol、小于10nmol、小于5nmol或小于1nmol的半抑制浓度(IC50)。在一些实施例中，相对于其他一种或多种Raf激酶，通式的化合物会选择性地抑制一种Raf激酶。在一些实施例中，相对于野生型激酶，通式的化合物会选择性

45、地抑制Raf激酶的变异，例如相对于野生型B-Raf激酶选择性地抑制B-Raf V600E。0040 在一些实施例中，通式的化合物是Fms激酶抑制剂，并且，在一通常可接受的Fms激酶活性测试中，具有小于500nmol、小于100nmol、小于50nmol、小于20nmol、小于10nmol、小于5nmol或小于1nmol的半抑制浓度(IC50)。在一些实施例中，相对于Kit激酶，通式的化合物会选择性地抑制Fms激酶。0041 在一些实施例中，通式的化合物是Kit激酶抑制剂，并且，在一通常可接受的Kit激酶活性测试中，具有小于500nmol、小于100nmol、小于50nmol、小于20nmol、

46、小于10nmol、小于5nmol或小于1nmol的半抑制浓度(IC50)。0042 在一些实施例中，通式的化合物是Jnk激酶抑制剂，并且，在一通常可接受的Jnk激酶活性测试中，具有小于500nmol、小于100nmol、小于50nmol、小于20nmol、小于10nmol、小于5nmol或小于1nmol的半抑制浓度(IC50)。在一些实施例中，通式的化合物是Jnk1激酶抑制剂，并且，在一通常可接受的Jnk1激酶活性测试中，具有小于500nmol、小于100nmol、小于50nmol、小于20nmol、小于10nmol、小于5nmol或小于1nmol的半抑制浓度(IC50)。在一些实施例中，通式

47、的化合物是Jnk2激酶抑制剂，并且，在一通常可接受的Jnk2激酶活性测试中，具有小于500nmol、小于100nmol、小于50nmol、小于20nmol、小于10nmol、小于5nmol或小于1nmol的半抑制浓度(IC50)。在一些实施例中，通式的化合物是Jnk3激酶抑制剂，并且，在一通常可接受的Jnk3激酶活性测试中，具有小于500nmol、小于100nmol、小于50nmol、小于20nmol、小于10nmol、小于5nmol或小于1nmol的半抑制浓度(IC50)。在一些实施例中，相对于其他Jnk激酶，通式的化合物会选择性地抑制一种Jnk激酶，例如相对于Jnk2和(或)Jnk3而选择

48、抑制Jnk1，相对于Jnk3和(或)Jnk1而选择抑制Jnk2，或者相对于Jnk1和(或)Jnk2而选择抑制Jnk3。0043 上述任一实施例的进一步，本发明的化合物会抑制激酶变异的效果，包括，但不限于，关于疾病状态的激酶变异，例如癌症。例如，B-Raf V600E变异在一些癌症(如黑素瘤)中是高比例存在的，本发明的化合物会抑制该变异激酶的活性。0044 上述任一实施例的进一步，相对于其他一种或多种激酶，本发明的化合物会选择性的抑制一种激酶，优选地，所述抑制选择性是相对于其他任何激酶的，无论是否是在本文中讨论的激酶或其他激酶。在一些实施例中，相对于野生型激酶，本发明的化合物会选择性地抑制激酶变异的效果，比如相对于野生型的B-Raf激酶选择性地抑制B-Raf V600E。说 明 书CN 102838596 A10