酰胺化吡咯甲酸酯化合物的方法.pdf

本发明涉及酰胺化吡咯甲酸酯化合物（包括吲哚酮取代的吡咯甲酸酯化合物）的方法，其特征在于采用式(4)的环状烷基三膦酸酐偶联剂，其中A是C1-C6烷基，优选为正丙基；以及涉及式(4)的环状烷基三膦酸酐偶联剂在制备吡咯甲酰胺类化合物中的用途。

权利要求书制备通式(1)化合物的方法

其中，
R是包括直链、支链或环状的1至20个碳的烃链的基团，其中所述链的任意位置上的碳可以任选地被一至四个氮、氧或硫原子置换，以及其中任意链氢可以任选地被一至四个氨基、羟基、氧代基、硫代基、硫羰基、卤代基取代，
Z是氢或基团，
W是氢或OR3基团，
C=X是C=O基团、C=N‑R4基团、基团或基团，
Y是氢或至少一种卤代基团、C1‑C10烷基、羧基、氨基和/或磺酰胺基团，
R1、R2、R3、R4、R5、R6中的每一个独立地选自氢或任选地含有一个或多个另外的N、O或S原子的C1‑C10烷基，
所述方法包括如下步骤：将式(2)化合物

与式(3)的胺
NH2‑R    (3)
在式(4)的环状烷基三膦酸酐偶联剂存在下反应

其中A是C1‑C6烷基。
根据权利要求1的方法，其中式(4)中的A是正丙基。
根据权利要求1或2的方法，其中，
基团Z表示基团，其中W优选是氢，以及C=X优选是C=O基团或基团，
以及R1、R2是甲基。
根据权利要求1‑3的方法，其中所述式(2)化合物是式(2a)或式(2b)化合物

根据权利要求1‑4的方法，其中基团R是N,N‑二乙基氨基乙基，以及式(3)的胺是式(3a)的N,N‑二乙基氨基乙胺

根据权利要求1‑5的方法，其中式(1)化合物是式(1a)或(1b)化合物

根据权利要求1‑6的方法，其中式(2)化合物与式(3)的胺的反应在式(4)的偶联剂存在下，于惰性溶剂中或者于作为溶剂的胺(3)中进行。
根据权利要求7的方法，其中所述反应在环境温度或接近环境温度下进行。
根据权利要求1‑8的方法，其中将式(1)的反应产物从反应混合物中分离，并任选地纯化。
根据权利要求1‑9的方法，其中式(1)或(2)化合物的Z基团不相当于亚吲哚酮基

其中，Y是氢或至少一种卤代基团、C1‑C10烷基、羧基、氨基和/或磺酰胺基团，
所述方法进一步包括将Z基团的C=X部分转化为所述亚吲哚酮基的步骤。
根据权利要求10的方法，其中W是氢，C=X是C=O基团，R是氢或N,N‑二乙基氨基乙基，R1和R2是甲基，以及Y是氟基团。
制备式(1b)化合物的方法

其包括以下步骤顺序：
‑将式(2a)化合物

用式(3a)的N,N‑二乙基氨基乙胺

在式(4a)的环状正丙基三膦酸酐存在下酰胺化，以及

‑将如此获得的酰胺(1a)

与式(5)的5‑氟‑1,3‑二氢吲哚‑2‑酮反应

制备式(1b)化合物的方法，其包括以下步骤顺序：
‑将式(2a)化合物与5‑氟‑1,3‑二氢吲哚‑2‑酮(5)反应以生成式(2b)化合物，

‑在式(4a)的环状丙基三膦酸酐存在下，用式(3a)的N,N‑二乙基氨基乙胺将式(2b)化合物酰胺化。
根据权利要求12或13的方法，其中将化合物(1b)从反应混合物中分离。
根据权利要求14的方法，其中以酸加成盐获得化合物(1b)或将其转化为酸加成盐，并且优选地，所述酸加成盐是舒尼替尼L‑苹果酸盐。
式(4)化合物在制备通式(1)化合物的方法中的用途，

其中A是C1‑C6烷基，优选为正丙基。
根据权利要求16的用途，其中通式(1)化合物是式(1a)和/或(1b)化合物。

说明书酰胺化吡咯甲酸酯化合物的方法
某些吡咯甲酰胺类化合物是重要的药物化合物。例如舒尼替尼（化学上为式(I)的(Z)‑N‑[2‑(二乙基氨基)乙基]‑5‑(5‑氟‑2‑氧代‑2,3‑二氢‑1H‑吲哚‑3‑亚基甲基)‑2,4‑二甲基‑1H‑吡咯‑3‑甲酰胺）

已被开发用于制备用于治疗胃肠道间质细胞瘤(GIST)和转移性肾细胞癌的药物。它与许多结构上类似的吡咯甲酰胺类化合物同时被公开于WO 01/60814(EP 1255752,US 6573293)中。其它具有类似药物活性的结构上类似的吡咯甲酰胺类化合物已公开于例如WO2004/76410、WO 2006/127961、WO 2007/81560、WO 2008/33562中。
舒尼替尼分子在吲哚环与吡咯环之间具有一个不对称双键。该化合物以所述双键上的(Z)构型形式上市销售。
该化合物可以形成酸加成盐，例如舒尼替尼L‑苹果酸盐，其是药物产品（例如由Pfizer以商品名SUTENT销售）中的活性成分。
制备舒尼替尼以及结构上相关的吡咯甲酰胺化合物的已知方法中的关键步骤包括在反应顺序的适当阶段中的相应的胺与适当的吡咯羧酸的酰胺化反应，其中为了酰胺化反应可以任选活化羧基。
可以在WO 01/60814中找到这种产生舒尼替尼的方法的实例。将5‑甲酰基‑2,4‑二甲基‑1H‑吡咯‑3‑甲酸(III)

与N,N‑二乙基氨基乙胺(II)

在二甲基甲酰胺中，于碱（三乙胺）存在下，在稍微摩尔过量的偶联剂的作用下反应，所述偶联剂是1‑乙基‑3‑(3‑二甲基氨基丙基)碳二亚胺[EDCI]和1‑羟基苯并三唑[HBT]的混合物。然后将获得的产物(IV)

与5‑氟‑1,3‑二氢吲哚‑2‑酮(V)

于惰性溶剂中，在碱存在下反应，以生成期望的舒尼替尼。
Sun等人在J.Med.Chem.,2003,46,1116‑1119中公开了可替代的反应路线。该文中，将所述5‑甲酰基‑2,4‑二甲基‑1H‑吡咯‑3‑甲酸(III)首先与5‑氟‑1,3‑二氢吲哚‑2‑酮(V)于乙醇中并在哌啶碱存在下反应，以生成酸(VI)

然后通过胺(II)在EDCI和HBT偶联剂的作用下将酸(VI)酰胺化。
如从WO 01/60814的可替代的实施例80显而易见的那样，所述酰胺化反应的收率非常低(43%)。
WO 03/070725中以及WO 05/023765中公开了经改进的酰胺化方法，其中为了酰胺化反应，通过共价键合的杂环基团，例如通过1H‑咪唑‑1‑基活化吡咯环上的羰基。将经活化的中间体，例如化合物(IIIa)

可能在一个步骤中与胺(II)和吲哚酮(V)反应，以生成期望的舒尼替尼（WO’725的实施例1）。
吡咯羰基的活化需要额外的反应步骤（例如，化合物(IIIa)由相应的酸(III)和羰基二咪唑制备），包括分离所产生的经活化的中间体和除去不利的试剂的残余。此外，化合物(IV)的甲酰基可以在副反应中与活化试剂和/或与胺(II)反应，这也是不合乎需要的。
合乎需要的是具有一种制备舒尼替尼和其它结构上相关的经吡咯取代的吲哚酮化合物的可替代方法，所述化合物在吡咯环中具有酰胺取代基，其中所述方法不表现出上述缺点。
发明简述
本发明涉及一种酰胺化吡咯甲酸酯化合物（包括吲哚酮取代的吡咯甲酸酯化合物）的方法，其特征在于采用廉价、无毒和有效的用于酰胺化反应的特定偶联剂。
在第一方面，本发明提供了一种制备通式(1)化合物的方法

其中，
R是包括直链、支链或环状的1至20个碳的烃链的基团，其中所述链任意位置上的碳可以任选地被一至四个氮、氧或硫原子置换，以及其中任意链氢可以任选地被一至四个氨基、羟基、氧代基、硫代基、硫羰基（thiono‑）、卤代基取代，
Z是氢或基团，
W是氢或OR3基团，
C=X是C=O基团、C=N‑R4基团、基团或基团，
Y是氢或至少一种卤代基团、C1‑C10烷基、羧基、氨基和/或磺酰胺基团，
R1、R2、R3、R4、R5、R6中的每一个独立地选自氢或任选地含有一个或多个另外的N、O或S原子的C1‑C10烷基，
所述方法包括如下步骤：将式(2)化合物

与式(3)的胺
NH2‑R    (3)
在式(4)的环状烷基三膦酸酐偶联剂存在下反应

其中A是C1‑C6烷基，优选为正丙基。
在特定的方面，Z基团表示基团，其中W优选是氢，以及C=X优选是C=O基团或基团，以及R1、R2是甲基。因此，优选的式(2)化合物是式(2a)或式(2b)化合物

在再一特定的方面，基团R是N,N‑二乙基氨基乙基，以及式(3)的胺是式(3a)的N,N‑二乙基氨基乙胺

相应地，优选的式(1)化合物是式(1a)或(1b)化合物

显然，化合物(1b)相当于舒尼替尼。
在再一特定的方面，式(2)化合物与式(3)胺的反应在式(4)的偶联剂存在下，于惰性溶剂中或者于作为溶剂的胺(3)中，典型地在环境温度或接近环境温度下进行。任选地，将反应产物从反应混合物中分离并纯化。
如果如上文所定义的式(1)或(2)化合物的Z基团中的X部分不相当于亚吲哚酮基

其中，Y是氢或至少一种卤代基团、C1‑C10烷基、羧基、氨基和/或磺酰胺基团，以及典型地是氟代基团（例如在W是氢，以及C=X是C=O基团的情况下），那么上述方法可以包括将Z基团的C=X部分转化为所述亚吲哚酮基的下一步骤。在该转化的实例中，可以将式(1a)化合物转化为舒尼替尼(1b)。
在第二方面，本发明提供了制备式(1b)的舒尼替尼的第一种方法，其包括以下步骤顺序：
‑在式(4a)的环状丙基三膦酸酐存在下用式(3)的N,N‑二乙基氨基乙胺将式(2a)化合物酰胺化，以及
‑将如此获得的酰胺(1a)与式(5)的5‑氟‑1,3‑二氢吲哚‑2‑酮反应

此外，本发明提供了制备式(1b)的舒尼替尼的第二种方法，其包括以下步骤顺序：
‑将式(2a)化合物与5‑氟‑1,3‑二氢吲哚‑2‑酮(5)反应，以生成式(2b)化合物
‑在式(4a)的环状丙基三膦酸酐存在下用式(3a)的N,N‑二乙基氨基乙胺将式(2b)化合物酰胺化。
在第三方面，本发明提供了式(4)化合物，特别是式(4a)化合物在用于制备通式(1)化合物，典型地制备式(1a)和/或(1b)化合物的方法中的新用途

在第四方面，本发明涉及式(4)的环状烷基三膦酸酐偶联剂在制备吡咯甲酰胺类化合物中的用途。
发明详述
本发明涉及用于制备通式(1)的吡咯甲酰胺化合物的改进的酰胺化方法

其中，
R是包括直链、支链或环状的1至20个碳的烃链的基团，其中所述链任意位置上的碳可以任选地被一至四个氮、氧或硫原子置换，以及其中任意链氢可以任选地被一至四个氨基、羟基、氧代基、硫代基、硫羰基、卤代基取代，
Z是氢或基团，
W是氢或OR3基团，
C=X是C=O基团、C=N‑R4基团、基团或基团，
Y是氢或至少一种卤代基团、C1‑C10烷基、羧基、氨基和/或磺酰胺基团，
R1、R2、R3、R4、R5、R6中的每一个独立地选自氢或任选地含有一个或多个另外的N、O或S原子的C1‑C10烷基。
在特定的方面，Z基团表示基团，其中W优选是氢，以及C=X优选是C=O基团或基团，以及R1、R2是甲基。
优选的式(1)化合物是式(1a)或(1b)的化合物

显然，化合物(1b)相当于舒尼替尼。
通式(1)化合物可用作药物活性化合物，例如舒尼替尼及其类似物，或者可用作制备它们的中间体。其工业适用性可以从WO01/60814、WO 03/070725、WO 05/023765、美国申请2006/0009510等的教导中得到。
一般来说，式(1)化合物是已知的，并且可通过各种程序制备它们。关键的合成路线包括一个反应步骤，该反应步骤包含用式(3)的胺对式(2)的羧酸进行酰胺化反应。在典型的实例中，式(3)的胺是式(3a)的N,N‑二乙基氨基乙胺

由于制备式(1)化合物的方法中已知的酰胺化程序具有多种缺陷，尤其是低收率，本发明的目的是该方面的改进。
用胺将羧酸酰胺化通常需要偶联剂，该偶联剂是结合水的试剂，所述水是通过以下酰胺化反应产生的：
‑COOH+NH2‑R→‑CONH‑R+H‑OH。
结合水使反应平衡向形成酰胺的方向转变。
在从通式(2)的酸制备通常具有式(1)的舒尼替尼及其类似物和/或中间体的已知方法中，通常将碳二亚胺偶联剂，诸如EDCI用于连接至吡咯环的羧基上的酰胺化反应。碳二亚胺类化合物是有毒的化合物，其仅提供中等收率的酰胺化，并且在结束酰胺化反应之后难于从反应混合物中除去。如上文所示，在制备舒尼替尼的方法中，碳二亚胺介导的酰胺化反应的收率仅为43%。多种其它的偶联剂理论上可以用于酰胺化反应，但是它们中没有一个经研究用于制备舒尼替尼及其类似物，除WO 01/60814的实施例129和WO 2007/034272中提到的苯并三唑‑1‑基氧基三(二甲基氨基)‑六氟磷酸盐(BOP)以外。该偶联剂提供良好的酰胺化收率，但是BOP本身及其产生的副产物是高毒性的化合物，需要额外的处理成本和安全措施，尤其是在工业规模上。
本发明提供了通过采用式(4)的偶联剂，通式(2)和(3)化合物之间的酰胺化反应，其中A是C1‑C6烷基，优选为正丙基。该化合物是环状膦酸酐，其与酰胺化反应期间释放的水反应形成线性三磷酸酯：

以上方案的环状和线性三磷酸酯都易溶于水和多种有机溶剂中，因此可以容易地从反应产物中除去。它们是无毒的化合物，可以通过标准手段处理。酰胺化反应通常在环境温度下进行，具有几乎定量的转化。
式(4)化合物公开于例如WO 2005/014604中。
优选的通式(4)化合物是式(4a)的三正丙基环状三膦酸酐（2,4,6‑三丙‑1‑基‑1,3,5‑三氧杂‑2,4,6‑三膦烷‑2,4,6‑三氧化物），

其可通过商业途径可获得，并且在本文中将其称为T3P。在有利的方式中，将其在合适的溶剂，例如乙酸乙酯或N,N‑二甲基甲酰胺中的溶液中，用于本发明的方法中。
现在用两种制备舒尼替尼(1b)的方法非限制性地阐释本发明，这两种方法概述在以下方案中。所述方法包括使用式(4a)的偶联剂作为通式(4)化合物的优选成员。

式(2a)的起始原料5‑甲酰基‑2,4‑二甲基‑1H‑吡咯‑3‑甲酸已公开于WO 01/060814中。
本发明的第一种方法包括以下步骤顺序：
‑在式(4a)的环状丙基三膦酸酐存在下，用式(3a)的N,N‑二乙基氨基乙胺将式(2a)化合物酰胺化，以及
‑将如此获得的式(1a)化合物与式(5)的5‑氟‑1,3‑二氢吲哚‑2‑酮反应

在第一步中，将化合物(2a)与胺(3a)在T3P偶联剂(4a)存在下于惰性溶剂中反应。由于胺(3a)是液体，也可以将其用作该反应的溶剂。该酰胺化反应可以在室温或接近室温（例如在10‑40℃的范围，优选约25℃）下进行，并且通常在几个小时内完成。反应过程可以通过常规的分析技术，例如通过TLC或HPLC来监控，以及该反应可以在获得期望的转化度之后终止。反应混合物的后处理基本上表示所述混合物在水相与有机相之间（例如水与烃或经氯化的烃之间）的分配，以及从有机相中分离产物。如果需要的话，可以任选地在萃取所使用的胺的残余物或T3P试剂的残余物之后，进一步将粗产物通过重结晶或再沉淀纯化。期望的产物(1a)可以作为固体以可能超过90%的收率获得。
可以将化合物(1a)作为游离碱或以酸加成盐（例如盐酸盐）的形式从反应混合物中分离或与纯化溶剂分离。
可替代地，包含化合物(1a)的反应混合物或经后处理的反应混合物（例如化合物(1a)在胺(3a)或在有机溶剂中的溶液）可以在不分离化合物(1a)的情况下用于下一反应步骤。然后可以将第一种方法的两个步骤都在“一锅”装置中进行。
在第二步中，通过常规程序，例如通过WO 01/060814中公开的方法E将式(1a)化合物转化为舒尼替尼(1b)。通常，将等摩尔量的化合物(1a)与5‑氟‑1,3‑二氢吲哚‑2‑酮(5)在碱存在下，于惰性溶剂中，例如脂族醇中，优选在升高的温度下反应。可以通过常规的程序将产物从反应混合物中分离，并且如果需要的话进行纯化。
本发明的第二种方法基本上包括所述酰胺化和缩合步骤的反转顺序，尤其是以下步骤顺序：
‑将式(2a)化合物与5‑氟‑1,3‑二氢吲哚‑2‑酮(5)反应以生成式(2b)化合物
‑在式(4a)的环状丙基三膦酸酐存在下，用式(3a)的N,N‑二乙基氨基乙胺将式(2b)化合物酰胺化。
在第一步中，式(2a)化合物和5‑氟‑1,3‑二氢吲哚‑2‑酮(5)在有机或无机碱存在下，于惰性溶剂中，例如在脂族醇中，在升高的温度下反应。通过常规程序，例如通过沉淀，将产物从反应混合物中分离，并且如果需要的话进行纯化。可以通过常规的分析技术，例如通过TLC或HPLC来监控反应过程，以及该反应可以在获得期望的转化度之后终止。该合成程序的细节可以在WO 2004/76410、WO 2006/127961中或者在WO 2007/81560中找到。
典型地，式(2b)化合物以固体形式，尤其是以有利于贮存和进一步处理的晶态分离。可以任选地将其以与碱的盐，例如以钠、钾、镁、钙或锂盐分离。
在第二步中，将化合物(2b)与胺(3a)在T3P偶联剂(4a)存在下，于惰性溶剂中反应。所述惰性溶剂是有机溶剂，典型地是极性有机溶剂，并且最优选是偶极非质子溶剂，例如N,N‑二甲基甲酰胺、乙腈或二甲亚砜。反应温度基本上为室温或接近室温（10‑40℃）。可以通过常规的分析技术，例如通过TLC或HPLC来监控反应过程。在达到期望的转化之后，将产物从反应混合物中分离。典型地，可以在用水将它稀释后，使它从反应混合物中沉淀。偶联剂完全停留在水性母液中。将经分离的产物洗涤并干燥。如果需要的话，可以例如通过重结晶（例如从乙醇中）将它纯化。
期望的舒尼替尼(1b)可以作为固体以可能超过90%的收率获得。
如在之前的方法中那样，所述两个步骤可以都在一锅法装置中进行。
任选地可以将化合物(1b)以与各种无机或有机酸的酸加成盐的形式从任意上述方法的反应混合物中分离（或随后转化为所述盐）；这些酸的实例非限制性地是盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、乙酸、马来酸、富马酸、草酸、柠檬酸、苹果酸或琥珀酸。
式(1b)化合物和/或其酸加成盐优选有用的是其经分离的形式，更优选是固态形式，诸如任意晶体或非晶体形式；所述固态形式还涵盖溶剂合物和水合物。由于预期的工业应用，优选的是具有高于95%化学纯度，尤其具有高于99%化学纯度的化合物(1b)及其盐。
化合物(1b)的尤其合适的酸加成盐是舒尼替尼‑L‑苹果酸盐。
其它通式(1)化合物可以以基本上类似的方式制备。例如，本发明的方法可以用于制备公开于WO 2004/76410和WO 2007/34272中的式(1c)化合物及其药学上可接受的盐

通过以下实施例进一步阐明本发明。这些实施例是非限制性的并且不限制本发明的范围。
实施例
实施例1—(2a)到(1a)的转化

在室温搅拌下，向酸衍生物(2a)(835mg,~5mmol)在N‑二乙基乙二胺(10ml)中的溶液中滴加丙烷磷酸酐(T3P)（10ml，50%EtOAc溶液），并在1.5小时内完成。将产生的反应混合物进一步过夜搅拌。添加水(25ml)和二氯甲烷(25ml)，并将混合物搅拌25分钟。将二氯甲烷层分离并在真空中浓缩以提供油状物质。将该油状物与乙酸乙酯(50ml)和碳酸钠溶液(4%,25ml)混合，并在70℃搅拌30分钟。在冷却后，将乙酸乙酯层分离并用水(10ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩以提供黄色固体(1a)(1.35g)。
实施例2—(2a)到(1a)的转化
在室温搅拌下，向酸衍生物(2a)(835mg，~5mmol)在N,N‑二乙基氨基乙胺(10ml)中的溶液中滴加（利用添加装置）丙烷磷酸酐(T3P)（6ml，50%EtOAc溶液），并在1.5小时内完成。添加水(25ml)和二氯甲烷(50ml)，并将产生的混合物搅拌20分钟。将二氯甲烷层分离，用水(20ml)洗涤，并在真空中浓缩以提供油状物质。将该油状物与乙酸乙酯(50ml)和HCl溶液(1M,12ml)混合，并在室温搅拌30分钟。然后，将混合物碱化至pH~10。将乙酸乙酯层分离，用水(10ml)洗涤，并在真空中浓缩以提供黄色固体(1a)(1.3g)。
实施例3—(1a)到(1b)的转化

向150mg式(5)的5‑氟‑1,3‑二氢吲哚‑2‑酮和450mg醛衍生物(1a)在10ml乙醇中的混合物中添加~0.5ml吡咯烷（10滴）。将混合物加热至回流3小时。冷却至室温后，滤出所形成的固体舒尼替尼(1b)。浓缩滤液并将残余物溶于2ml乙醇中。将透明溶液在室温下过夜贮存以生成2批固体舒尼替尼。
在40℃于真空中过夜干燥之后，总计获得310mg期望的固体舒尼替尼，（收率：77%）。
实施例4—(2a)到(2b)的转化

向200mg 5‑氟羟吲哚(5)和266mg醛(2a)在6ml乙醇中的混合物中添加~0.5ml哌啶（10滴），并将混合物加热至60℃过夜。冷却至室温后，滤出固体并用5ml1M HCL溶液洗涤两次。将固体于40℃在真空下干燥过夜。获得390mg期望的产物(2b)。
实施例5—(2b)到舒尼替尼(1b)的转化

向在3ml DMF中的150mg(2b)中添加1.5ml N,N‑二乙基氨基乙胺以形成溶液。然后利用注射泵于环境温度下在1.5小时内添加0.6ml的丙烷膦酸环状酸酐在DMF中的50%溶液。在室温下继续搅拌过夜。然后添加0.1ml的丙烷膦酸酐在DMF中的50%溶液并在室温继续搅拌2小时。添加50ml水并过滤所形成的悬浮液。将固体用水洗涤两次。在40℃，于真空下干燥3小时之后，获得大约150mg固体舒尼替尼。通过在乙醇中重结晶获得分析样品。
经描述本发明，对于本领域技术人员而言显而易见的是，在本文中所描述的概念和实施方案的实际实施中，能够容易地做出或可以通过本发明的实践认识到进一步改变和更改，而不脱离通过以下权利要求所限定的本发明的精神和范围。