1二4氟苯基甲基42,3,4三甲氧苯基哌嗪二盐酸盐新晶型的制备方法.pdf

摘要
申请专利号：	CN201210461001.7	申请日：	2012.11.16
公开号：	CN102898403A	公开日：	2013.01.30
当前法律状态：	驳回	有效性：	无权
法律详情：	发明专利申请公布后的驳回IPC(主分类):C07D 295/096申请公布日:20130130\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07D 295/096申请日:20121116\|\|\|公开
IPC分类号：	C07D295/096; A61K31/495; A61P25/06	主分类号：	C07D295/096
申请人：	葛长乐
发明人：	葛长乐
地址：	210097 江苏省南京市鼓楼区宁海路122号
优先权：
专利代理机构：	南京知识律师事务所 32207	代理人：	汪旭东
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内容摘要

本发明提供了一种1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐的新晶型的制备方法:将盐酸洛美利嗪用溶剂溶解完全，再使用浓缩、冻干、或挥发的方法移除溶剂，所述溶剂为醇类溶剂、乙腈或醚类溶剂中的一种或几种的组合。本发明工艺简单，重现性好，所制得新晶型具有更好的药效和生物利用度。

权利要求书

权利要求书一种1‑(二(4‑氟苯基)甲基)‑4‑(2,3,4‑三甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐的新晶型的制备方法，步骤为将盐酸洛美利嗪用溶剂溶解完全，再移除溶剂，其特征在于所述溶剂为醇类溶剂、乙腈或醚类溶剂中的一种或几种的组合。
如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙腈、乙醚中的一种或多种的组合。
如权利要求1所述的制备方法，其特征在于使用浓缩、冻干、或挥发的方法移除溶剂。
如权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述移除溶剂的温度范围为‑40℃～100℃。
如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述移除溶剂的温度范围为40～65℃。

说明书

说明书1‑(二(4‑氟苯基)甲基)‑4‑(2,3,4‑三甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐新晶型的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种1‑(二(4‑氟苯基)甲基)‑4‑(2,3,4‑三甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐的新晶型的制备方法。
背景技术
偏头痛是一种常见病,据报道发病率在10%以上,女性发病率是男性的3倍‑4倍,多见于青年。该病成因比较复杂,可反复发作,迁延难愈。目前,对该病尚无理想的治疗手段,常用治
疗药物为非甾体类镇痛药、麦角生物碱类药、钙拮抗剂和5‑HT受体激动剂。
盐酸洛美利嗪(Lomerizine hydrochloride)，化学名为1‑(二(4‑氟苯基)甲基)‑4‑(2,3,4‑三甲氧苯基)哌嗪二盐酸，作为一种新型钙、钠二元拮抗剂,同时具有选择性抑制脑血管收缩、增加脑血流量、阻断α1受体和5‑HT2受体等多种药理作用。临床上，该药选择性作用于脑动脉，可使大脑皮层血流量增加，减少头痛发生率及平均持续时间。对偏头痛的临床疗效肯定,副作用显著低于对照药物,且长期应用疗效不会降低。该药于1999年7月在日本首次上市,商品名为Migsis和Terranas。
该化合物的晶型报道已经在J Pharm Sci,1996,85(7);761‑766中明确指出，该化合物具有2种不同的晶型，采用不同溶剂重结晶可以得到不同晶型，供药用的是晶型Ⅰ。一般得到盐酸洛美利嗪的粗品后，用无水乙腈重结晶，慢慢冷却可得到需要的晶型Ⅰ。I型是有效晶型，稳定性好。Ⅱ型则无效。
在J Pharm Sci,1996,85(7);761‑766中没有记载任何关于获得无定型结晶的内容，也未见到现有文献报道制取无定型结晶的方法。通常在获得盐酸洛美利嗪，先用乙醇结晶，然后再转晶为晶型Ⅰ。由于Ⅱ型结晶属于无效结晶，因此一般需要转晶过程。
发明内容
本发明结合文献和研究总结，提供了一种盐酸洛美利嗪新晶型的制备方法，经过初步药效实验，使用本发明所述制备方法得到的盐酸洛美利嗪新晶型的具有优良的生物利用度和药效。在稳定性研究中，该晶型稳定性较好，在保存条件下不易转变，是能够供制剂使用的优良晶型。
本发明具体技术方案如下：
一种1‑(二(4‑氟苯基)甲基)‑4‑(2,3,4‑三甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐的新晶型的制备方法，步骤为将盐酸洛美利嗪用溶剂溶解完全，再移除溶剂，所述溶剂为醇类溶剂、乙腈或醚类溶剂中的一种或几种的组合。
上述溶剂优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙腈、乙醚中的一种或多种的组合，更优选乙醇。
上述制备方法优选将盐酸洛美利嗪加入上述溶剂，控制温度在室温至回流温度之间，优选20℃～80℃ ，搅拌至完全溶解。
上述制备方法所述移除溶剂的方法包括使用浓缩、冻干、或挥发的方法移除溶剂。
上述制备方法移除溶剂的温度范围为‑40℃～100℃，优选40～65℃。
使用本发明所述的制备方法制备的盐酸洛美利嗪新晶型，熔点为149‑151℃为无定型，其DSC图无法观察到明显的吸热峰。该晶型具有很好的药效和生物利用度，粉末可压性好，性质稳定。
本发明制备得到的盐酸洛美利嗪可作为用于偏头痛的治疗。
具体实施方式
以下以具体的实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围并不限于此。所有实施例中，元素分析采用Elementar Vario EL III型元素分析仪，质谱采用AGILENT 1100 LC/MS 质谱仪，1H‑NMR用BRUKER AV‑500 型核磁共振仪，熔点采用YRT‑3熔点仪。DSC和TG采用NETZSCH DSC 204 t‑sensor/E型差热分析仪，晶型采用Thermo公司X’TRA型X射线衍射仪测定；HPLC采用戴安系统。
实施例1 1‑(二(4‑氟苯基)甲基)‑4‑(2,3,4‑三甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐的新晶型的制备
向250ml的反应烧瓶中加入乙腈80ml，搅拌下投入盐酸洛美利嗪（10g，0.0185mol）。加热升温至完全溶解。待完全溶解后，加入活性炭（0.2g，2%重量比），保温脱色搅拌30min。乘热过滤，滤液减压下在48～52℃浓缩至干。得到白色结晶性粉末，约9.76g（HPLC：99.93%）。熔点：149.5～150.2℃。收率：97.6%。
实施例2 1‑(二(4‑氟苯基)甲基)‑4‑(2,3,4‑三甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐的新晶型的制备
向250ml的反应烧瓶中加入乙醇80ml，搅拌下投入盐酸洛美利嗪（10g，0.0185mol）。加热升温至完全溶解。待完全溶解后，加入活性炭（0.2g，2%重量比），保温脱色搅拌30min。乘热过滤，滤液减压下在48～52℃浓缩至干。得到白色结晶性粉末，约9.84g（HPLC：99.95%）。熔点：149.3～150.5℃。收率：98.4%。

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1、(10)申请公布号 CN 102898403 A(43)申请公布日 2013.01.30CN102898403A*CN102898403A*(21)申请号 201210461001.7(22)申请日 2012.11.16C07D 295/096(2006.01)A61K 31/495(2006.01)A61P 25/06(2006.01)(71)申请人葛长乐地址 210097 江苏省南京市鼓楼区宁海路122号(72)发明人葛长乐(74)专利代理机构南京知识律师事务所 32207代理人汪旭东(54) 发明名称1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐新晶型的制备方法。

2、(57) 摘要本发明提供了一种1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐的新晶型的制备方法:将盐酸洛美利嗪用溶剂溶解完全，再使用浓缩、冻干、或挥发的方法移除溶剂，所述溶剂为醇类溶剂、乙腈或醚类溶剂中的一种或几种的组合。本发明工艺简单，重现性好，所制得新晶型具有更好的药效和生物利用度。(51)Int.Cl.权利要求书1页说明书2页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书 1 页说明书 2 页1/1页21.一种1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐的新晶型的制备方法，步骤为将盐酸洛美利嗪用溶剂溶解完全，再。

3、移除溶剂，其特征在于所述溶剂为醇类溶剂、乙腈或醚类溶剂中的一种或几种的组合。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙腈、乙醚中的一种或多种的组合。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于使用浓缩、冻干、或挥发的方法移除溶剂。4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述移除溶剂的温度范围为-40100。5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述移除溶剂的温度范围为4065。权利要求书CN 102898403 A1/2页31-( 二 (4- 氟苯基 ) 甲基 )-4-(2,3,4- 三甲氧苯基 ) 哌嗪二盐酸盐新晶型的制备方法技术领域00。

4、01 本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐的新晶型的制备方法。背景技术0002 偏头痛是一种常见病,据报道发病率在10%以上,女性发病率是男性的3倍-4倍,多见于青年。该病成因比较复杂,可反复发作,迁延难愈。目前,对该病尚无理想的治疗手段,常用治疗药物为非甾体类镇痛药、麦角生物碱类药、钙拮抗剂和5-HT受体激动剂。0003 盐酸洛美利嗪(Lomerizine hydrochloride)，化学名为1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧苯基)哌嗪二盐酸，作为一种新型钙、钠二元拮抗剂,同时具有选择性抑制脑血。

5、管收缩、增加脑血流量、阻断1受体和5-HT2受体等多种药理作用。临床上，该药选择性作用于脑动脉，可使大脑皮层血流量增加，减少头痛发生率及平均持续时间。对偏头痛的临床疗效肯定,副作用显著低于对照药物,且长期应用疗效不会降低。该药于1999年7月在日本首次上市,商品名为Migsis和Terranas。0004 该化合物的晶型报道已经在J Pharm Sci,1996,85(7);761-766中明确指出，该化合物具有2种不同的晶型，采用不同溶剂重结晶可以得到不同晶型，供药用的是晶型。一般得到盐酸洛美利嗪的粗品后，用无水乙腈重结晶，慢慢冷却可得到需要的晶型。I型是有效晶型，稳定性好。型则无效。000。

6、5 在J Pharm Sci,1996,85(7);761-766中没有记载任何关于获得无定型结晶的内容，也未见到现有文献报道制取无定型结晶的方法。通常在获得盐酸洛美利嗪，先用乙醇结晶，然后再转晶为晶型。由于型结晶属于无效结晶，因此一般需要转晶过程。发明内容0006 本发明结合文献和研究总结，提供了一种盐酸洛美利嗪新晶型的制备方法，经过初步药效实验，使用本发明所述制备方法得到的盐酸洛美利嗪新晶型的具有优良的生物利用度和药效。在稳定性研究中，该晶型稳定性较好，在保存条件下不易转变，是能够供制剂使用的优良晶型。0007 本发明具体技术方案如下：一种1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三。

7、甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐的新晶型的制备方法，步骤为将盐酸洛美利嗪用溶剂溶解完全，再移除溶剂，所述溶剂为醇类溶剂、乙腈或醚类溶剂中的一种或几种的组合。0008 上述溶剂优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙腈、乙醚中的一种或多种的组合，更优选乙醇。0009 上述制备方法优选将盐酸洛美利嗪加入上述溶剂，控制温度在室温至回流温度之说明书CN 102898403 A2/2页4间，优选2080 ，搅拌至完全溶解。0010 上述制备方法所述移除溶剂的方法包括使用浓缩、冻干、或挥发的方法移除溶剂。0011 上述制备方法移除溶剂的温度范围为-40100，优选4065。0012 使用本发明所述的制备方法制备的盐酸。

8、洛美利嗪新晶型，熔点为149-151为无定型，其DSC图无法观察到明显的吸热峰。该晶型具有很好的药效和生物利用度，粉末可压性好，性质稳定。0013 本发明制备得到的盐酸洛美利嗪可作为用于偏头痛的治疗。具体实施方式0014 以下以具体的实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围并不限于此。所有实施例中，元素分析采用Elementar Vario EL III型元素分析仪，质谱采用AGILENT 1100 LC/MS 质谱仪，1H-NMR用BRUKER AV-500 型核磁共振仪，熔点采用YRT-3熔点仪。DSC和TG采用NETZSCH DSC 204 t-sensor/E型差热分析仪，晶型。

9、采用Thermo公司XTRA型X射线衍射仪测定；HPLC采用戴安系统。0015 实施例1 1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐的新晶型的制备向250ml的反应烧瓶中加入乙腈80ml，搅拌下投入盐酸洛美利嗪（10g，0.0185mol）。加热升温至完全溶解。待完全溶解后，加入活性炭（0.2g，2%重量比），保温脱色搅拌30min。乘热过滤，滤液减压下在4852浓缩至干。得到白色结晶性粉末，约9.76g（HPLC：99.93%）。熔点：149.5150.2。收率：97.6%。0016 实施例2 1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐的新晶型的制备向250ml的反应烧瓶中加入乙醇80ml，搅拌下投入盐酸洛美利嗪（10g，0.0185mol）。加热升温至完全溶解。待完全溶解后，加入活性炭（0.2g，2%重量比），保温脱色搅拌30min。乘热过滤，滤液减压下在4852浓缩至干。得到白色结晶性粉末，约9.84g（HPLC：99.95%）。熔点：149.3150.5。收率：98.4%。说明书CN 102898403 A。

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