一种新的腺嘌呤化学合成方法.pdf

摘要
申请专利号：	CN201210377463.0	申请日：	2012.09.28
公开号：	CN102887899A	公开日：	2013.01.23
当前法律状态：	撤回	有效性：	无权
法律详情：	发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):C07D 473/34申请公布日:20130123\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07D 473/34申请日:20120928\|\|\|公开
IPC分类号：	C07D473/34	主分类号：	C07D473/34
申请人：	扬州大学
发明人：	韩莹; 邓瑜; 袁宇; 张扬
地址：	225009 江苏省扬州市大学南路88号
优先权：
专利代理机构：	南京中新达专利代理有限公司 32226	代理人：	孙鸥;朱杰
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内容摘要

本发明公开了一种式(I)所示的腺嘌呤的合成方法，包括由甲酰胺和丙二酸二乙酯在乙醇钠的乙醇溶液中进行反应得到式(V？I)所示的原料4，6-二羟基嘧啶；4，6-二羟基嘧啶经过硝化反应得到式(V)所示的4，6-二羟基-5-硝基嘧啶；4，6-二羟基-5-硝基嘧啶(V)经过氯代反应得到式(IV)所示的4，6-二氯-5-硝基嘧啶；4，6-二氯-5-硝基嘧啶(IV)通过与饱和的氨乙醇溶液氨解反应得到式(II？I)所示的4，6-二氨基-5-硝基嘧啶；4，6-二氨基-5-硝基嘧啶(III)通过催化氢化，还原硝基得到式(II)所示的4，5，6-三氨基嘧啶；4，5，6-三氨基嘧啶(II)在醋酸酐中，与原甲酸乙酯进行反应，得到式(I)所示的腺嘌呤。本发明原料廉价易得，反应条件温和，产物单一，总收率高，生产成本低，易工业化生产。

权利要求书

权利要求书一种新的腺嘌呤化学合成方法，包括下列步骤：
(1)由丙二酸二乙酯和甲酰胺为原料，在乙醇钠的乙醇溶液中进行反应，环合得到式(VI)所示的4，6‑二羟基嘧啶；
(2)式(VI)所示的4，6‑二羟基嘧啶在浓硝酸和浓硫酸投料的体积比为5∶1的作用下，硝化得到式(V)所示的4，6‑二羟基‑5‑硝基嘧啶；
(3)式(V)所示的4，6‑二羟基‑5‑硝基嘧啶与三氯氧磷、N，N‑二甲基苯胺，在N，N‑二甲基苯胺的催化下进行氯代反应得到式(IV)所示的4，6‑二氯‑5‑硝基嘧啶；
(4)式(IV)所示的4，6‑二氯‑5‑硝基嘧啶在封管或压力釜中与饱和的氨乙醇溶液进行反应，氨解得到式(III)所示的4，6‑二氨基‑5‑硝基嘧啶；
(5)式(III)所示的4，6‑二氨基‑5‑硝基嘧啶通过用催化剂氢化，将硝基还原得到式(II)所示的4，5，6‑三氨基嘧啶；
(6)式(II)所示的4，5，6‑三氨基嘧啶在醋酸酐中，与原甲酸乙酯进行反应，环合得到式(I)所示的腺嘌呤。
根据权利要求1所述的一种新的腺嘌呤化学合成方法，其特征在于：步骤(1)所示的反应，用甲酰胺和丙二酸二乙酯作为原料，在乙醇钠的乙醇溶液中反应，乙醇钠的乙醇溶液的质量分数为20％～30％，合成式(VI)所示的4，6‑二羟基嘧啶，并使用该中间体作为化学合成腺嘌呤的起始原料。
根据权利要求1所述的一种新的腺嘌呤化学合成方法，其特征在于：步骤(3)中，所述的4，6‑二羟基‑5‑硝基嘧啶与三氯氧磷、N，N‑二甲基苯胺的投料质量比为1∶5～10∶1～2，所述的氯代反应优选在100～110℃的温度下进行。
根据权利要求1所述的一种新的腺嘌呤化学合成方法，其特征在于：步骤(4)所示的反应，其反应温度为60～80℃，反应的时间为30～60min。
根据权利要求1所述的一种新的腺嘌呤化学合成方法，其特征在于：步骤(5)所示的反应中的催化剂为金属催化剂包括钯Pd、铂Pt、金Au或镍Ni。
根据权利要求1所述的一种新的腺嘌呤化学合成方法，其特征在于：步骤(4)中，反应的温度为60～80℃，反应时间为30～60min。
根据权利要求5所述的一种新的腺嘌呤化学合成方法，其特征在于：步骤(5)中，所述的金属催化剂优选为Pd/C或镍Ni。
根据权利要求1所述的一种新的腺嘌呤化学合成方法，其特征在于：步骤(6)的后处理是先蒸除溶剂，残渣用10％的氢氧化钠溶液处理，在60℃下加热10min，再加入活性炭加热5min后，过滤，滤液用浓盐酸调节pH至5后，再滴加氨水调节pH至8后，放入冰箱过夜，过滤，得粗品，粗品用水重结晶精制。

说明书

说明书一种新的腺嘌呤化学合成方法
技术领域
本发明涉及一种腺嘌呤的化学合成方法，特别涉及一种新的腺嘌呤化学合成方法。
背景技术
腺嘌呤(即化合物I)，英文名：Adenine，中文名：6‑氨基嘌呤，CAS号：73‑24‑5，分子式为C5H5N5。它是一种重要的医药原料及中间体。用于生产腺苷、ATP、ADP、抗艾滋病新药及维生素B4和植物生长激素6‑苄基腺嘌呤等生化研究和药物分析，可防治各种原因引起的白细胞减少症。同时它也是核酸的组成成分，参与生物体内的RNA和DNA的合成，当白细胞缺乏时，能促进白细胞增生。还可用于血液储存，以及其他医药及生化研究。
目前公开报道的合成路线主要有以下几条：
路线一：

路线二：

路线三：

路线四：

在上述路线中，路线一和路线四为传统的工业生产路线，其合成路线较长，原料价格较高且污染严重，总的产品收率不高。路线二使用甲酸进行环合生成次黄嘌呤，然后再转化为腺嘌呤，反应步骤进一步增多。路线三采用“一锅煮”方法，但实际生产中副反应很多，后处理非常繁琐，不易获得纯品，同时还可能产生剧毒HCN气体。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有合成路线的缺陷，提供一种反应步骤少，反应收率高，产品质量好，三废少和生产成本低的一种新的腺嘌呤化学合成方法。
本发明的技术方案是：
一种新的腺嘌呤化学合成方法，包括下列主要技术步骤：
(1)由丙二酸二乙酯和甲酰胺为原料，在乙醇钠的乙醇溶液中进行反应，乙醇钠的乙醇溶液的质量分数为20％～30％，环合得到式(VI)所示的4，6‑二羟基嘧啶；
(2)式(VI)所示的4，6‑二羟基嘧啶在浓硝酸和浓硫酸投料的体积比为5∶1的作用下，硝化得到式(V)所示的4，6‑二羟基‑5‑硝基嘧啶；
(3)式(V)所示的4，6‑二羟基‑5‑硝基嘧啶与三氯氧磷、N，N‑二甲基苯胺的投料质量比为1∶5～10∶1～2，在N，N‑二甲基苯胺的催化下进行氯代反应得到式(IV)所示的4，6‑二氯‑5‑硝基嘧啶；
(4)式(IV)所示的4，6‑二氯‑5‑硝基嘧啶在封管或压力釜中与饱和的氨乙醇溶液进行反应，氨解得到式(III)所示的4，6‑二氨基‑5‑硝基嘧啶；
(5)式(III)所示的4，6‑二氨基‑5‑硝基嘧啶通过用催化剂氢化，将硝基还原得到式(II)所示的4，5，6‑三氨基嘧啶；
(6)式(II)所示的4，5，6‑三氨基嘧啶在醋酸酐中，与原甲酸乙酯进行反应，投料质量比为1∶5～10∶5～10，环合得到式(I)所示的腺嘌呤。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
A)本发明步骤(4)中，一步反应直接将式(IV)所示的4，6‑二氯‑5‑硝基嘧啶完全氨解得到式(III)所示的4，6‑二氨基‑5‑硝基嘧啶，缩短了腺嘌呤合成工艺的路线步骤，提高了生产效率。同时使用的原料试剂廉价易得，反应条件相对温和，生产成本低，适合工业化生产。
B)本发明步骤(5)中，使用Pd/C或者Raney Ni进行催化氢化还原硝基，将式(III)所示的4，6‑二氨基‑5‑硝基嘧啶还原得到式(II)所示的4，5，6‑三氨基嘧啶。反应的收率高，后处理简单，得到的中间体产物纯度高，同时提高了反应收率。
C)本发明步骤(6)中使用原甲酸乙酯和式(II)所示的4，5，6‑三氨基嘧啶进行环合，用醋酸酐做溶剂，充分反应后处理直接得到式(I)所示的腺嘌呤。该反应操作简单，原料廉价易得，并且提高了总收率。
具体实施方式
本发明的技术思路是：
以甲酰胺和丙二酸二乙酯反应生成的4，6‑二羟基嘧啶为起始原料，经过硝化，氯代，氨解，还原，最后一步直接环合得到腺嘌呤。
下面具体说明本发明。
本发明具体采用如下技术方案：
(1)甲酰胺和丙二酸二乙酯在乙醇钠的乙醇溶液中进行环合反应，充分反应后处理得到式(VI)所示的4，6‑二羟基嘧啶。

(2)在冰浴条件下，在混酸，浓硝酸和浓硫酸的作用下，4，6‑二羟基嘧啶进行硝化反应，充分反应后处理得到式(V)所示的4，6‑二羟基‑5‑硝基嘧啶。

(3)式(V)所示的4，6‑二羟基‑5‑硝基嘧啶与过量三氯氧磷，在N，N‑二甲基苯胺催化下进行氯代反应，充分反应后处理得到式(IV)所示的4，6‑二氯‑5‑硝基嘧啶。

(4)在封管(或压力釜)中，加入适量的无水乙醇和式(IV)所示的4，6‑二氯‑5‑硝基嘧啶，再加入适量的饱和的氨乙醇溶液后，升温进行氨解反应，充分反应后处理得到式(III)所示的4，6‑二氨基‑5‑硝基嘧啶。

(5)式(III)所示的4，6‑二氨基‑5‑硝基嘧啶在金属的催化下，用氢气进行常压氢化还原反应，充分反应后处理得到式(II)所示的4，5，6‑三氨基嘧啶。

(6)式(II)所示的4，5，6‑三氨基嘧啶在醋酸酐溶剂中，与原甲酸乙酯进行环合反应，充分反应后处理得到式(I)所示的腺嘌呤。

本发明所使用的原料是由甲酰胺和丙二酸二乙酯在乙醇钠的乙醇溶液中环合得到的产物4，6‑二羟基嘧啶。
本发明步骤(1)中，所述的乙醇钠的乙醇溶液的质量分数为20％～30％。
本发明步骤(2)中，所述的混酸，其中浓硝酸和浓硫酸投料的体积比为5∶1。
本发明步骤(3)中，所述的4，6‑二羟基‑5‑硝基嘧啶与三氯氧磷、N，N‑二甲基苯胺的投料质量比为1∶5～10∶1～2；所述的氯代反应优选在100～110℃的温度下进行。
本发明步骤(4)中，反应的温度为60～80℃，反应的时间为30～60min。
本发明步骤(5)中，所述的金属催化剂优选为Pd/C或镍Ni，再优选为Pd/C。
本发明步骤(6)的后处理是先蒸除溶剂，残渣用10％的氢氧化钠溶液处理，并在60℃下加热10min，加入活性炭，再加热1‑2min后，过滤，滤液用浓盐酸调节pH至5后，再滴加氨水调节pH至8后，放入冰箱过夜。过滤，得粗品。用水重结晶精制。
本发明步骤(6)中，所述的4，5，6‑三氨基嘧啶与醋酸酐、原甲酸乙酯的投料质量比为1∶5～10∶5～10。
以下典型反应用来举例说明本发明。在本领域内技术人员对发明所做的简单替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。
实施例1：原料4，6‑二羟基嘧啶的合成
在装有搅拌的5000mL的三口圆底烧瓶中加入2500mL无水乙醇，然后缓慢加入150g金属钠，至金属钠基本消失得透明溶液。开始缓慢升温加热。量取200mL甲酰胺，用恒压滴液漏斗缓慢滴入乙醇钠溶液中。滴完后在65‑70℃下，继续缓慢滴加310mL丙二酸二乙酯，溶液开始变白。滴完后，调节温度至110℃，继续加热搅拌过夜。将溶液冷至室温后，减压蒸出大部分乙醇。然后在0℃下，用浓盐酸450mL和冰水750mL的混合溶液处理剩余的残渣。抽滤，并用冰水洗涤后，减压干燥。得到淡黄色固体210g。产率约为87％。
实施例2：4，6‑二羟基‑5‑硝基嘧啶的合成
在装有搅拌的2500mL三颈瓶中先后倒入500mL浓硝酸和100mL浓硫酸。秤取112g 4，6‑二羟基嘧啶，在冰浴条件下分批加入到混酸溶液中，持续搅拌。溶液变深红色。加完后继续保持0℃反应90min，然后再继续在室温下反应3h。将反应液倾入到5000mL碎冰中，有固体析出，过滤，水洗，无水乙醇重结晶，真空干燥。得到固体110g。产率约为70％。
实施例3：4，6‑二氯‑5‑硝基嘧啶的合成
在三颈烧瓶中先加入500mL POCI3，然后缓慢加入80g 4，6‑二羟基‑5‑硝基嘧啶，加热至50℃后加入100mL N，N‑二甲基苯胺，加热回流反应2h。将溶液冷却至室温后，减压蒸馏回收过量的三氯氧磷，浓缩后得到暗黑色溶液倒入5000mL冰水中，用乙酸乙酯萃取(3×500mL)。合并有机层，无水硫酸镁干燥。乙酸乙酯溶液减压浓缩至得到黑色的固体，用60～90℃石油醚重结晶，得到黄色晶体75g，产率约为76％。
实施例4：4，6‑二氨基‑5‑硝基嘧啶的合成
称取40g 4，6‑二氯‑5‑硝基嘧啶，加入到反应釜中，再加入200mL饱和氨乙醇溶液，封闭反应釜后，加热至60℃后保温反应60min。停止加热，放置过夜。过滤，水洗，烘干，得产品30g。产率94％。产物核磁共振氢谱如下：1H NMR(600MHz，DMSO‑d6)δ(ppm)：8.53(s，2H，‑NH2)，8.46(s，2H，‑NH2)，7.93(s，1H，Ar‑H)。
实施例5：4，5，6‑三氨基嘧啶的合成
将30g 4，6‑二氨基‑5‑硝基嘧啶加入到250mL甲醇中，再加入3g 5％的湿Pd/C催化剂。用氢气置换掉反应瓶中空气后，在氢气氛围下，常温搅拌反应6h。过滤，滤液浓缩除去溶剂，得到白色固体，产品22g，产率91％。产物核磁共振氢谱如下：1H NMR(600MHz，DMSO‑d6)δ(ppm)：7.46(s，1H，Ar‑H)，5.55(s，4H，‑NH2)，3.77(s，2H，‑NH2)。
实施例6：腺嘌呤的合成
将10g上步所得产品加入到100g原甲酸乙酯和100g醋酸酐(1∶1)的混合溶液中。缓慢加热至固体全溶后，保持温度回流反应90min。减压蒸除溶液，残渣固体用10％的氢氧化钠溶液100mL溶解，并在60℃下加热10min，加入活性炭，再加热1‑2min后，过滤，滤液用浓盐酸调节pH至5后，再滴加氨水调节pH至8后，放入冰箱过夜。过滤，冷水洗涤固体，干燥得到粗品，用水精制，得6.5g。产率约为65％。产物核磁共振氢谱如下：1H NMR(600MHz，DMSO‑d6)δ(ppm)：12.80(s，1H，N‑H)，8.13(s，1H，Ar‑H)，8.11(s，1H，Ar‑H)，7.11(s，2H，Ar‑NH2)。

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1、(10)申请公布号 CN 102887899 A(43)申请公布日 2013.01.23CN102887899A*CN102887899A*(21)申请号 201210377463.0(22)申请日 2012.09.28C07D 473/34(2006.01)(71)申请人扬州大学地址 225009 江苏省扬州市大学南路88号(72)发明人韩莹邓瑜袁宇张扬(74)专利代理机构南京中新达专利代理有限公司 32226代理人孙鸥朱杰(54) 发明名称一种新的腺嘌呤化学合成方法(57) 摘要本发明公开了一种式(I)所示的腺嘌呤的合成方法，包括由甲酰胺和丙二酸二乙酯在乙醇钠的乙醇溶液中进行反应得。

2、到式(V I)所示的原料4，6-二羟基嘧啶；4，6-二羟基嘧啶经过硝化反应得到式(V)所示的4，6-二羟基-5-硝基嘧啶；4，6-二羟基-5-硝基嘧啶(V)经过氯代反应得到式(IV)所示的4，6-二氯-5-硝基嘧啶；4，6-二氯-5-硝基嘧啶(IV)通过与饱和的氨乙醇溶液氨解反应得到式(II I)所示的4，6-二氨基-5-硝基嘧啶；4，6-二氨基-5-硝基嘧啶(III)通过催化氢化，还原硝基得到式(II)所示的4，5，6-三氨基嘧啶；4，5，6-三氨基嘧啶(II)在醋酸酐中，与原甲酸乙酯进行反应，得到式(I)所示的腺嘌呤。本发明原料廉价易得，反应条件温和，产物单一，总收率高，生产成本低，易工业。

3、化生产。(51)Int.Cl.权利要求书1页说明书5页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书 1 页说明书 5 页1/1页21.一种新的腺嘌呤化学合成方法，包括下列步骤：(1)由丙二酸二乙酯和甲酰胺为原料，在乙醇钠的乙醇溶液中进行反应，环合得到式(VI)所示的4，6-二羟基嘧啶；(2)式(VI)所示的4，6-二羟基嘧啶在浓硝酸和浓硫酸投料的体积比为51的作用下，硝化得到式(V)所示的4，6-二羟基-5-硝基嘧啶；(3)式(V)所示的4，6-二羟基-5-硝基嘧啶与三氯氧磷、N，N-二甲基苯胺，在N，N-二甲基苯胺的催化下进行氯代反应得到式(IV)所示的4，6-二氯。

4、-5-硝基嘧啶；(4)式(IV)所示的4，6-二氯-5-硝基嘧啶在封管或压力釜中与饱和的氨乙醇溶液进行反应，氨解得到式(III)所示的4，6-二氨基-5-硝基嘧啶；(5)式(III)所示的4，6-二氨基-5-硝基嘧啶通过用催化剂氢化，将硝基还原得到式(II)所示的4，5，6-三氨基嘧啶；(6)式(II)所示的4，5，6-三氨基嘧啶在醋酸酐中，与原甲酸乙酯进行反应，环合得到式(I)所示的腺嘌呤。2.根据权利要求1所述的一种新的腺嘌呤化学合成方法，其特征在于：步骤(1)所示的反应，用甲酰胺和丙二酸二乙酯作为原料，在乙醇钠的乙醇溶液中反应，乙醇钠的乙醇溶液的质量分数为2030，合成式(VI)所示的4。

5、，6-二羟基嘧啶，并使用该中间体作为化学合成腺嘌呤的起始原料。3.根据权利要求1所述的一种新的腺嘌呤化学合成方法，其特征在于：步骤(3)中，所述的4，6-二羟基-5-硝基嘧啶与三氯氧磷、N，N-二甲基苯胺的投料质量比为151012，所述的氯代反应优选在100110的温度下进行。4.根据权利要求1所述的一种新的腺嘌呤化学合成方法，其特征在于：步骤(4)所示的反应，其反应温度为6080，反应的时间为3060min。5.根据权利要求1所述的一种新的腺嘌呤化学合成方法，其特征在于：步骤(5)所示的反应中的催化剂为金属催化剂包括钯Pd、铂Pt、金Au或镍Ni。6.根据权利要求1所述的一种新的腺嘌呤化学合。

6、成方法，其特征在于：步骤(4)中，反应的温度为6080，反应时间为3060min。7.根据权利要求5所述的一种新的腺嘌呤化学合成方法，其特征在于：步骤(5)中，所述的金属催化剂优选为Pd/C或镍Ni。8.根据权利要求1所述的一种新的腺嘌呤化学合成方法，其特征在于：步骤(6)的后处理是先蒸除溶剂，残渣用10的氢氧化钠溶液处理，在60下加热10min，再加入活性炭加热5min后，过滤，滤液用浓盐酸调节pH至5后，再滴加氨水调节pH至8后，放入冰箱过夜，过滤，得粗品，粗品用水重结晶精制。权利要求书CN 102887899 A1/5页3一种新的腺嘌呤化学合成方法技术领域0001 本发明涉及一种。

7、腺嘌呤的化学合成方法，特别涉及一种新的腺嘌呤化学合成方法。背景技术0002 腺嘌呤(即化合物I)，英文名：Adenine，中文名：6-氨基嘌呤，CAS号：73-24-5，分子式为C5H5N5。它是一种重要的医药原料及中间体。用于生产腺苷、ATP、ADP、抗艾滋病新药及维生素B4和植物生长激素6-苄基腺嘌呤等生化研究和药物分析，可防治各种原因引起的白细胞减少症。同时它也是核酸的组成成分，参与生物体内的RNA和DNA的合成，当白细胞缺乏时，能促进白细胞增生。还可用于血液储存，以及其他医药及生化研究。0003 目前公开报道的合成路线主要有以下几条：0004 路线一：0005 0006 路线二：000。

8、7 0008 路线三：0009 0010 路线四：0011 说明书CN 102887899 A2/5页40012 在上述路线中，路线一和路线四为传统的工业生产路线，其合成路线较长，原料价格较高且污染严重，总的产品收率不高。路线二使用甲酸进行环合生成次黄嘌呤，然后再转化为腺嘌呤，反应步骤进一步增多。路线三采用“一锅煮”方法，但实际生产中副反应很多，后处理非常繁琐，不易获得纯品，同时还可能产生剧毒HCN气体。发明内容0013 本发明的目的在于克服上述现有合成路线的缺陷，提供一种反应步骤少，反应收率高，产品质量好，三废少和生产成本低的一种新的腺嘌呤化学合成方法。0014 本发明的技术方案是：00。

9、15 一种新的腺嘌呤化学合成方法，包括下列主要技术步骤：0016 (1)由丙二酸二乙酯和甲酰胺为原料，在乙醇钠的乙醇溶液中进行反应，乙醇钠的乙醇溶液的质量分数为2030，环合得到式(VI)所示的4，6-二羟基嘧啶；0017 (2)式(VI)所示的4，6-二羟基嘧啶在浓硝酸和浓硫酸投料的体积比为51的作用下，硝化得到式(V)所示的4，6-二羟基-5-硝基嘧啶；0018 (3)式(V)所示的4，6-二羟基-5-硝基嘧啶与三氯氧磷、N，N-二甲基苯胺的投料质量比为151012，在N，N-二甲基苯胺的催化下进行氯代反应得到式(IV)所示的4，6-二氯-5-硝基嘧啶；0019 (4)式(IV)所示的4，。

10、6-二氯-5-硝基嘧啶在封管或压力釜中与饱和的氨乙醇溶液进行反应，氨解得到式(III)所示的4，6-二氨基-5-硝基嘧啶；0020 (5)式(III)所示的4，6-二氨基-5-硝基嘧啶通过用催化剂氢化，将硝基还原得到式(II)所示的4，5，6-三氨基嘧啶；0021 (6)式(II)所示的4，5，6-三氨基嘧啶在醋酸酐中，与原甲酸乙酯进行反应，投料质量比为1510510，环合得到式(I)所示的腺嘌呤。0022 与现有技术相比，本发明的有益效果在于：0023 A)本发明步骤(4)中，一步反应直接将式(IV)所示的4，6-二氯-5-硝基嘧啶完全氨解得到式(III)所示的4，6-二氨基-5-硝基嘧啶，。

11、缩短了腺嘌呤合成工艺的路线步骤，提高了生产效率。同时使用的原料试剂廉价易得，反应条件相对温和，生产成本低，适合工业化生产。0024 B)本发明步骤(5)中，使用Pd/C或者Raney Ni进行催化氢化还原硝基，将式(III)所示的4，6-二氨基-5-硝基嘧啶还原得到式(II)所示的4，5，6-三氨基嘧啶。反应的收率高，后处理简单，得到的中间体产物纯度高，同时提高了反应收率。0025 C)本发明步骤(6)中使用原甲酸乙酯和式(II)所示的4，5，6-三氨基嘧啶进行环合，用醋酸酐做溶剂，充分反应后处理直接得到式(I)所示的腺嘌呤。该反应操作简单，原说明书CN 102887899 A3/5页5料。

12、廉价易得，并且提高了总收率。具体实施方式0026 本发明的技术思路是：0027 以甲酰胺和丙二酸二乙酯反应生成的4，6-二羟基嘧啶为起始原料，经过硝化，氯代，氨解，还原，最后一步直接环合得到腺嘌呤。0028 下面具体说明本发明。0029 本发明具体采用如下技术方案：0030 (1)甲酰胺和丙二酸二乙酯在乙醇钠的乙醇溶液中进行环合反应，充分反应后处理得到式(VI)所示的4，6-二羟基嘧啶。0031 0032 (2)在冰浴条件下，在混酸，浓硝酸和浓硫酸的作用下，4，6-二羟基嘧啶进行硝化反应，充分反应后处理得到式(V)所示的4，6-二羟基-5-硝基嘧啶。0033 0034 (3)式(V)所示的4，。

13、6-二羟基-5-硝基嘧啶与过量三氯氧磷，在N，N-二甲基苯胺催化下进行氯代反应，充分反应后处理得到式(IV)所示的4，6-二氯-5-硝基嘧啶。0035 0036 (4)在封管(或压力釜)中，加入适量的无水乙醇和式(IV)所示的4，6-二氯-5-硝基嘧啶，再加入适量的饱和的氨乙醇溶液后，升温进行氨解反应，充分反应后处理得到式(III)所示的4，6-二氨基-5-硝基嘧啶。0037 说明书CN 102887899 A4/5页60038 (5)式(III)所示的4，6-二氨基-5-硝基嘧啶在金属的催化下，用氢气进行常压氢化还原反应，充分反应后处理得到式(II)所示的4，5，6-三氨基嘧啶。0039。

14、 0040 (6)式(II)所示的4，5，6-三氨基嘧啶在醋酸酐溶剂中，与原甲酸乙酯进行环合反应，充分反应后处理得到式(I)所示的腺嘌呤。0041 0042 本发明所使用的原料是由甲酰胺和丙二酸二乙酯在乙醇钠的乙醇溶液中环合得到的产物4，6-二羟基嘧啶。0043 本发明步骤(1)中，所述的乙醇钠的乙醇溶液的质量分数为2030。0044 本发明步骤(2)中，所述的混酸，其中浓硝酸和浓硫酸投料的体积比为51。0045 本发明步骤(3)中，所述的4，6-二羟基-5-硝基嘧啶与三氯氧磷、N，N-二甲基苯胺的投料质量比为151012；所述的氯代反应优选在100110的温度下进行。0046 本发明步骤(4。

15、)中，反应的温度为6080，反应的时间为3060min。0047 本发明步骤(5)中，所述的金属催化剂优选为Pd/C或镍Ni，再优选为Pd/C。0048 本发明步骤(6)的后处理是先蒸除溶剂，残渣用10的氢氧化钠溶液处理，并在60下加热10min，加入活性炭，再加热1-2min后，过滤，滤液用浓盐酸调节pH至5后，再滴加氨水调节pH至8后，放入冰箱过夜。过滤，得粗品。用水重结晶精制。0049 本发明步骤(6)中，所述的4，5，6-三氨基嘧啶与醋酸酐、原甲酸乙酯的投料质量比为1510510。0050 以下典型反应用来举例说明本发明。在本领域内技术人员对发明所做的简单替换或改进等均属于本发明所保护。

16、的技术方案之内。0051 实施例1：原料4，6-二羟基嘧啶的合成0052 在装有搅拌的5000mL的三口圆底烧瓶中加入2500mL无水乙醇，然后缓慢加入150g金属钠，至金属钠基本消失得透明溶液。开始缓慢升温加热。量取200mL甲酰胺，用恒压滴液漏斗缓慢滴入乙醇钠溶液中。滴完后在65-70下，继续缓慢滴加310mL丙二酸二乙酯，溶液开始变白。滴完后，调节温度至110，继续加热搅拌过夜。将溶液冷至室温后，减压蒸出大部分乙醇。然后在0下，用浓盐酸450mL和冰水750mL的混合溶液处理剩余的残渣。抽滤，并用冰水洗涤后，减压干燥。得到淡黄色固体210g。产率约为87。0053 实施例2：4，6-二羟。

17、基-5-硝基嘧啶的合成说明书CN 102887899 A5/5页70054 在装有搅拌的2500mL三颈瓶中先后倒入500mL浓硝酸和100mL浓硫酸。秤取112g 4，6-二羟基嘧啶，在冰浴条件下分批加入到混酸溶液中，持续搅拌。溶液变深红色。加完后继续保持0反应90min，然后再继续在室温下反应3h。将反应液倾入到5000mL碎冰中，有固体析出，过滤，水洗，无水乙醇重结晶，真空干燥。得到固体110g。产率约为70。0055 实施例3：4，6-二氯-5-硝基嘧啶的合成0056 在三颈烧瓶中先加入500mL POCI3，然后缓慢加入80g 4，6-二羟基-5-硝基嘧啶，加热至50后加入100。

18、mL N，N-二甲基苯胺，加热回流反应2h。将溶液冷却至室温后，减压蒸馏回收过量的三氯氧磷，浓缩后得到暗黑色溶液倒入5000mL冰水中，用乙酸乙酯萃取(3500mL)。合并有机层，无水硫酸镁干燥。乙酸乙酯溶液减压浓缩至得到黑色的固体，用6090石油醚重结晶，得到黄色晶体75g，产率约为76。0057 实施例4：4，6-二氨基-5-硝基嘧啶的合成0058 称取40g 4，6-二氯-5-硝基嘧啶，加入到反应釜中，再加入200mL饱和氨乙醇溶液，封闭反应釜后，加热至60后保温反应60min。停止加热，放置过夜。过滤，水洗，烘干，得产品30g。产率94。产物核磁共振氢谱如下：1H NMR(600MHz。

19、，DMSO-d6)(ppm)：8.53(s，2H，-NH2)，8.46(s，2H，-NH2)，7.93(s，1H，Ar-H)。0059 实施例5：4，5，6-三氨基嘧啶的合成0060 将30g 4，6-二氨基-5-硝基嘧啶加入到250mL甲醇中，再加入3g 5的湿Pd/C催化剂。用氢气置换掉反应瓶中空气后，在氢气氛围下，常温搅拌反应6h。过滤，滤液浓缩除去溶剂，得到白色固体，产品22g，产率91。产物核磁共振氢谱如下：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)(ppm)：7.46(s，1H，Ar-H)，5.55(s，4H，-NH2)，3.77(s，2H，-NH2)。0061 实施例6：腺嘌呤。

20、的合成0062 将10g上步所得产品加入到100g原甲酸乙酯和100g醋酸酐(11)的混合溶液中。缓慢加热至固体全溶后，保持温度回流反应90min。减压蒸除溶液，残渣固体用10的氢氧化钠溶液100mL溶解，并在60下加热10min，加入活性炭，再加热1-2min后，过滤，滤液用浓盐酸调节pH至5后，再滴加氨水调节pH至8后，放入冰箱过夜。过滤，冷水洗涤固体，干燥得到粗品，用水精制，得6.5g。产率约为65。产物核磁共振氢谱如下：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)(ppm)：12.80(s，1H，N-H)，8.13(s，1H，Ar-H)，8.11(s，1H，Ar-H)，7.11(s，2H，Ar-NH2)。说明书CN 102887899 A。

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