制备2-烷硫基苯甲酸衍生物的方法本发明涉及可用于制备除草活性化合物的中间体的某些2-烷硫基取代的苯
甲酸衍生物和它们的盐和酯的制备方法。
欧洲专利公开号527036揭示了2-甲硫基-4-三氟甲基苯甲酸和其制备方
法。但是，所揭示的方法使用低温下的有机锂试剂，这不适合大规模制备。
通过4-卤代-苯甲酸酯与烷基硫醇反应制备4-烷硫基取代的苯甲酸酯的
反应是已知的，例如，如美国专利1,453,885和5,092,919所述。通过4-氯苯
甲酸与烷基硫醇反应制备4-烷硫基取代的苯甲酸的相应反应也是已知的，例如，
如Beck和Yahner在有机化学杂志(J.Org.Chem.)，43(10)，2052(1978)，日本专
利J5 8198-464和美国专利1,453,885所述。
反应制备2-烷硫基取代的苯甲酸酯也是已知的，如EP0560482和WO9531446
所述。EP0780371也揭示了2-烷硫基-4-三氟甲基苯甲酸酯的制备。但是，申
请人知道只有两篇文献报道了2-卤基团被烷基硫醇取代得到2-烷硫基取代的苯
甲酸，这些反应都不是用苯甲酸作为反应试剂的。因此，F.Ruff等在Tetrahedron
第34卷，2767(1978)里揭示了通过使甲基硫醇与2-氯-5-硝基苯甲酸在碱
存在下反应可制备2-甲硫基-5-硝基苯甲酸。在此情况下，2-氯原子由于有5
-硝基基团存在而极度活化。第二篇文献，美国专利3,714,179说明了在2-氟
苯甲酸乙酯中的2-氟原子取代的难度，在加热3周后得到2-甲硫基苯甲酸乙酯。
需要提供能用于高得率的多步骤合成顺序的中间体，开发出使2-卤或2-
硝基-取代的苯甲酸和它们的盐和酯发生取代以得到2-烷硫基取代的苯甲酸和
它们的盐和酯的新方法。
因此，本发明的一个目的是提供高得率的，并且所需反应时间短的制备2-
烷硫基取代的苯甲酸和它们的盐和酯的方法。本发明能完全或部分地满足本发明
的目的。
因此，本发明提供了制备式(I)化合物或其盐的方法：
其中R代表氢或C1-6烷基；
R1代表C1-6烷基；
R2代表C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基、SOnR5或卤
素；
R4代表氢、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基、SOnR5或卤素；或为含1-3个选
自氧、氮和硫的杂原子的5或6-元杂环(可为不饱和的或部分饱和的)，所述
杂环可任选地被卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基、
SOnR5、硝基或氰基所取代；
R5代表C1-6烷基；和
n代表0，1或2；
该方法包括使下式(II)化合物或其盐
其中R、R2和R4的定义同上，R3代表硝基或选自氟、氯和溴的卤原子；
与式(III)化合物反应：
R1SX (III)
其中R1的定义同上，X代表氢或碱金属。
当R4代表杂环时，优选的环包括3-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、
5-噁唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基和3-噻吩基。
R优选地代表氢、甲基或乙基。
R1优选地代表甲基。
R2优选的是三氟甲基。
R3优选的是氟或氯。
R4优选的是氢。
X优选的是氢或钠、钾或锂原子。
当上述反应使用盐时，优选的盐是碱金属盐。
在本发明特别优选的技术方案里，R1代表C1-6烷基(甲基最佳)；
R2代表C1-6卤代烷基(三氟甲基最佳)；
R3代表选自氟、氯和溴的卤原子(最佳的是氟或氯)；和
R4代表氢。
式(II)化合物与式(III)化合物的反应一般在基本无水条件下进行。业
已发现在这样的条件下进行反应，其得率极高。
一般来说，反应在低于约5体积％水含量，优选的是低于约2体积％水含量，
更优选的是低于约1体积％水含量，典型的是约0.005-0.05体积％水含量下进行。
但是，应当明白，根据所用溶剂的性质和反应温度，被制备的式(I)化合物或其
盐和其它反应条件，水含量稍高或略低是可以的。
反应可用许多溶剂进行，但优选的是在如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲
基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈或二甲亚砜的极性非质子传递溶剂里进行。优
选的溶剂是N-甲基吡咯烷酮、乙腈或二甲亚砜，当大规模进行制备时，因为成
本缘故，前两者较好。
当X是氢时，优选的是在反应混合物里也有碱。合适的碱是碱金属碳酸盐、
烷氧化物或氢化物，如碳酸钾、叔丁氧化钾或氢化钠，或诸如1，8-二氮杂双环
[5.4.0]十一-7-烯或1，1，3，3-四甲基胍的脒类碱。
反应通常在-20℃到150℃下进行。对于R是氢或碱金属的式(II)化合物，
优选的是50-100℃温度。对于R是C1-6烷基的式(II)化合物，优选的温度是
0-50℃。
式(II)苯甲酸衍生物：式(III)烷基硫醇的摩尔比通常为约1∶1到约1∶
2，优选的是约1∶1到1∶1.5，更优选的是约1∶1.05到1∶1.3。
在从式(II)化合物中制备式(I)化合物的上述反应的一个技术方案中，R
是氢或式(II)化合物为盐形式，优选的是碱金属盐。
上述式(II)和(III)化合物是文献中已知的，或可用已知方法制备。
下列非限制性实施例用于说明本发明。
实施例1
制备2-甲硫基-4-三氟甲基苯甲酸
将无水硫代甲醇钠(0.39克，0.00525M)、2-氯-4-三氟甲基苯甲酸钠(1.23
克，0.005M)和无水N-甲基吡咯烷酮(10毫升，含水量低于0.01％)的混合物加
热到90℃达2小时。将混合物冷却到20℃，酸化并萃取(叔丁基甲基醚)。萃取
物用水洗涤，蒸发得到2-甲硫基-4-三氟甲基苯甲酸(1.18克，100％得率)。
1H-NMR 2.40(s，3H)，7.30(1H)，7.38(1H)，8.07(1H)。产物纯度大于95％。
通过上述方法，但使用二甲亚砜代替N-甲基吡咯烷酮，得到2-氯-4-三
氟甲基苯甲酸，得率99％(纯度＞95％)。
用上述方法，但用乙腈和N-甲基吡咯烷酮9∶1混合物代替N-甲基吡咯烷
酮，可得到2-氯-4-三氟甲基苯甲酸，得率97％(纯度大于95％)。
实施例2
下列实验分析了反应混合物里水的作用。在100℃下重复实施例1的条件，
但使用1.3当量硫代甲醇钠，并用N-甲基吡咯烷酮作为溶剂，其含水百分数如
表1所示：
表1
水％
温度
得率％
20
100℃
12
1
80℃
79
0.01
90℃
100
上述结果表明水浓度增加会使产物的得率下降。
实施例3
在各个温度下重复实施例1的条件来检查温度的作用。表2显示两套反应的
结果，一套是有0.01％水存在，另一套有2％水存在：
表2
2％水
无水(0.01％水)
温度
得率
温度
得率
60℃
3％
80
91％
80℃
52％
90
100％
100℃
65％
-(1)
-(1)
注(1)：没有进行该实验。
实施例4
在5℃下将无水硫代甲醇钠(0.385g，0.0055M)加到搅拌着的2-氯-4-
三氟甲基苯甲酸甲酯(1.19g，0.005M)在无水N-甲基吡咯烷酮(10毫升)里的
溶液。酸化混合物并萃取(叔丁基甲基醚)，洗涤(水)，蒸发得到2-甲硫基
-4-三氟甲基苯甲酸甲酯(1.18g，94％得率)。1H-NMR 2.44(s，3H)，3.89(s，3H)，
7.33(1H)，8.02(1H)。
用相似的方法，但用2-氯-4-三氟甲基苯甲酸乙酯可制备：
2-甲硫基-4-三氟甲基苯甲酸乙酯。1H-NMR1.34(t，3H)，2.42(s，3H)，
4.34(q，2H)，7.32(1H)，7.40(1H)，8.02(1H)，得率95％。
上述实验很清楚地显示本发明方法较现有技术的进步性，因此提供了高得率
和反应时间短地制备有价值中间体的方法。
本发明方法制备的化合物可用来制备如欧洲专利公开0418175、0527036和
0560482所述的除草活性化合物。