杂联芳基环己基四氮杂苯并E薁.pdf

本发明涉及式(I)的杂联芳基-环己基-四氮杂苯并[e]薁，其中R1，R2和R3如本文中所述。根据本发明的化合物作为V1a受体调节剂，并且尤其作为V1a受体拮抗剂，它们的制备、包含它们的药物组合物以及它们作为药物的用途。本发明的活性化合物可用作在痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症和攻击行为的病症中外周和中枢地起作用的治疗剂。

权利要求书一种式I的化合物

其中
R1选自由下列各项组成的组：
i)H，
ii)‑C1‑6‑烷基，其是未取代的或被1‑5个取代基取代，所述取代基单独地选自由下列各项组成的组：OH，卤素，氰基和C1‑6‑烷氧基，
iii)‑S(O)2‑C1‑6‑烷基，其中所述C1‑6‑烷基是未取代的或被1‑5个取代基取代，所述取代基单独地选自由下列各项组成的组：OH，卤素，氰基和C1‑6‑烷氧基，
iv)‑C(O)‑C1‑6‑烷基，其中所述C1‑6‑烷基是未取代的或被1‑5个取代基取代，所述取代基单独地选自由下列各项组成的组：OH，卤素，氰基和C1‑6‑烷氧基，
v)‑C(O)O‑C1‑6‑烷基，其中所述C1‑6‑烷基是未取代的或被1‑5个取代基取代，所述取代基单独地选自由下列各项组成的组：OH，卤素，氰基和C1‑6‑烷氧基；
vi)环烷基，其是未取代的或被1‑5个取代基取代，所述取代基单独地选自由下列各项组成的组：OH，卤素，氰基，C1‑6‑烷基和C1‑6‑烷氧基，
vii)‑S(O)2‑(CH2)q‑NRiRii，其中
q是0或1，
Ri和Rii各自单独地选自由下列各项组成的组：H和C1‑6‑烷基，或者Ri和Rii与它们连接的氮一起形成3‑至7‑元杂环基，所述杂环基包含一个或两个单独地选自N、O和S的杂原子，并且所述杂环基是未取代的或被1‑5个取代基取代，所述取代基单独地选自由下列各项组成的组：氧代、卤素、C1‑6‑烷基和C1‑6‑烷氧基，
viii)‑(CH2)r‑NRiiiRiv，其中
r是1、2或3，
Riii和Riv各自单独地选自由下列各项组成的组：H和C1‑6‑烷基，或者Riii和Riv与它们连接的氮一起形成3‑至7‑元杂环基，所述杂环基包含一个或两个单独地选自N、O和S的杂原子，并且所述杂环基是未取代的或被1‑5个取代基取代，所述取代基单独地选自由下列各项组成的组：氧代、卤素、C1‑6‑烷基和C1‑6‑烷氧基，和
ix)‑C(O)(CH2)s‑NRvRvi，其中
s是1、2或3，
Rv和Rvi各自单独地选自由下列各项组成的组：H和C1‑6‑烷基，或者Rv和Rvi与它们连接的氮一起形成3‑至7‑元杂环基，所述杂环基包含一个或两个单独地选自N、O和S的杂原子，并且所述杂环基是未取代的或被1‑5个取代基取代，所述取代基单独地选自由下列各项组成的组：氧代、卤素、C1‑6‑烷基和C1‑6‑烷氧基；
R2是卤素；
R3是杂联芳基，其是未取代的或被1‑5个取代基取代，所述取代基单独地选自由下列各项组成的组：OH、卤素、氰基、C1‑6‑烷基、C1‑6‑烷氧基、卤素‑C1‑6‑烷基、卤素‑C1‑6‑烷氧基和羟基‑C1‑6‑烷基；
或其药用盐。
根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自由下列各项组成的组：
i)H，
ii)‑C1‑6‑烷基，
iii)‑S(O)2‑C1‑6‑烷基，
iv)‑C(O)O‑C1‑6‑烷基，
v)环烷基，
vi)‑(CH2)r‑NRiiiRiv，其中
r是1、2或3，
Riii和Riv各自单独地选自由下列各项组成的组：H和C1‑6‑烷基，
和
vii)‑C(O)(CH2)s‑NRvRvi，其中
s是1、2或3，
Rv和Rvi各自独立地选自由H和C1‑6‑烷基组成的组。
根据权利要求1‑2中任一项所述的化合物，其中R1选自由下列各项组成的组：H，甲基，环丁基，甲基‑2‑乙胺，1‑氧代‑乙基，1‑氧代‑2‑(二甲氨基)‑乙基和甲基‑磺酰基。
根据权利要求1‑2中任一项所述的化合物，其中R1选自由下列各项组成的组：‑C1‑6‑烷基，环烷基，‑(CH2)2‑N(C1‑6‑烷基)2和‑C(O)(CH2)‑N(C1‑6‑烷基)2。
根据权利要求1‑4中任一项所述的化合物，其中R1选自由下列各项组成的组：甲基，环丁基，甲基‑2‑乙胺和1‑氧代‑2‑(二甲氨基)‑乙基。
根据权利要求1‑5中任一项所述的化合物，其中R2是氯。
根据权利要求1‑6中任一项所述的化合物，其中R3是杂联芳基，其是未取代的或被1‑2个卤素取代。
根据权利要求1‑7中任一项所述的化合物，其中R3是苯并[d]异唑基，异唑并[4，5‑b]吡啶基，异唑并[5，4‑b]吡啶基，苯并[d]异噻唑基，异噻唑并[4，5‑b]吡啶基或4‑异噻唑并[5，4‑c]吡啶基，每个是未取代的或被1‑2个卤素取代。
根据权利要求1‑8中任一项所述的化合物，其中R3是苯并[d]异唑‑3‑基，6‑氟‑苯并[d]异唑‑3‑基，5‑氟‑苯并[d]异唑‑3‑基，异唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑基，异唑并[5，4‑b]吡啶‑3‑基，苯并[d]异噻唑‑3‑基，异噻唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑基或4‑异噻唑并[5，4‑c]吡啶‑3‑基。
根据权利要求1‑9中任一项所述的化合物，所述化合物选自由下列各项组成的组：
顺式‑1‑(4‑苯并[d]异唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑甲酸叔丁酯，
反式‑1‑(4‑苯并[d]异唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑甲酸叔丁酯，
顺式‑1‑(4‑苯并[d]异唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
顺式‑1‑(4‑苯并[d]异唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑1‑(4‑苯并[d]异唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑1‑(4‑苯并[d]异唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑8‑氯‑1‑[4‑(6‑氟‑苯并[d]异唑‑3‑基)‑环己基]‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑甲酸叔丁酯，
反式‑8‑氯‑1‑[4‑(6‑氟‑苯并[d]异唑‑3‑基)‑环己基]‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑8‑氯‑1‑[4‑(6‑氟‑苯并[d]异唑‑3‑基)‑环己基]‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑8‑氯‑1‑[4‑(5‑氟‑苯并[d]异唑‑3‑基)‑环己基]‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑甲酸叔丁酯，
反式‑8‑氯‑1‑[4‑(5‑氟‑苯并[d]异唑‑3‑基)‑环己基]‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑8‑氯‑1‑[4‑(5‑氟‑苯并[d]异唑‑3‑基)‑环己基]‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑甲酸叔丁酯，
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异唑并[5，4‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑甲酸叔丁酯，
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异唑并[5，4‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异唑并[5，4‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑甲酸叔丁酯，
反式‑1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5‑环丁基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑{2‑[1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑基]‑乙基}‑甲基‑胺，
反式‑1‑[1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑基]‑乙酮，
反式‑1‑[1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑基]‑2‑二甲氨基‑乙酮，
反式‑1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5‑甲磺酰基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异噻唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑甲酸叔丁酯，
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异噻唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异噻唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异噻唑并[5，4‑c]吡啶‑3‑基‑环己基)‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑甲酸叔丁酯，
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异噻唑并[5，4‑c]吡啶‑3‑基‑环己基)‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异噻唑并[5，4‑c]吡啶‑3‑基‑环己基)‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
顺式‑1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑甲酸叔丁酯，
顺式‑1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，和
顺式‑1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
或其药用盐。
根据权利要求1‑10中任一项所述的化合物，所述化合物选自由下列各项组成的组：
顺式‑1‑(4‑苯并[d]异唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑甲酸叔丁酯，
反式‑1‑(4‑苯并[d]异唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑甲酸叔丁酯，
顺式‑1‑(4‑苯并[d]异唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
顺式‑1‑(4‑苯并[d]异唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑1‑(4‑苯并[d]异唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑1‑(4‑苯并[d]异唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑8‑氯‑1‑[4‑(6‑氟‑苯并[d]异唑‑3‑基)‑环己基]‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑甲酸叔丁酯，
反式‑8‑氯‑1‑[4‑(6‑氟‑苯并[d]异唑‑3‑基)‑环己基]‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑8‑氯‑1‑[4‑(6‑氟‑苯并[d]异唑‑3‑基)‑环己基]‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑8‑氯‑1‑[4‑(5‑氟‑苯并[d]异唑‑3‑基)‑环己基]‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑甲酸叔丁酯，
反式‑8‑氯‑1‑[4‑(5‑氟‑苯并[d]异唑‑3‑基)‑环己基]‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑8‑氯‑1‑[4‑(5‑氟‑苯并[d]异唑‑3‑基)‑环己基]‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑甲酸叔丁酯，
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异唑并[5，4‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑甲酸叔丁酯，
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异唑并[5，4‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异唑并[5，4‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑甲酸叔丁酯，
反式‑1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5‑环丁基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑{2‑[1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑基]‑乙基}‑甲基‑胺，
反式‑1‑[1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑基]‑乙酮，
反式‑1‑[1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑基]‑2‑二甲氨基‑乙酮，
反式‑1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5‑甲磺酰基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异噻唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑甲酸叔丁酯，
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异噻唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异噻唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异噻唑并[5，4‑c]吡啶‑3‑基‑环己基)‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑甲酸叔丁酯，
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异噻唑并[5，4‑c]吡啶‑3‑基‑环己基)‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，和
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异噻唑并[5，4‑c]吡啶‑3‑基‑环己基)‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
或其药用盐。
根据权利要求1‑11中任一项所述的化合物，所述化合物选自由下列各项组成的组：
反式‑1‑(4‑苯并[d]异唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑8‑氯‑1‑[4‑(6‑氟‑苯并[d]异唑‑3‑基)‑环己基]‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑8‑氯‑1‑[4‑(5‑氟‑苯并[d]异唑‑3‑基)‑环己基]‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异唑并[5，4‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5‑环丁基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑{2‑[1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑基]‑乙基}‑甲基‑胺，
反式‑1‑[1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑基]‑2‑二甲氨基‑乙酮，
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异噻唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，和
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异噻唑并[5，4‑c]吡啶‑3‑基‑环己基)‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
或其药用盐。
一种用于制备根据权利要求1‑12中任一项所述的式I化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使式II的化合物

与式III的化合物反应，

得到式I化合物，其中R1，R2和R3如权利要求1中定义。
一种式I化合物，其通过根据权利要求13所述的方法获得。
根据权利要求1‑12中任一项所述的式I化合物，其用作治疗活性物质。
根据权利要求1‑12中任一项所述的式I化合物，其用于预防或治疗痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症和攻击行为。
一种药物组合物，其包含根据权利要求1‑12中任一项所述的式I化合物。
根据权利要求1‑12所述的药物组合物，其中它用于预防或治疗痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症和攻击行为。
根据权利要求1‑12中任一项所述的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防或治疗痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症和攻击行为。
一种治疗性和/或预防性治疗下列疾病的方法：痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症和攻击行为，所述方法包括向人或动物给药根据权利要求1‑12中任一项所述的化合物。
如上所述的发明。

说明书杂联芳基‑环己基‑四氮杂苯并[e]薁
发明背景
血管升压素是9氨基酸肽，其主要由下丘脑的室旁核产生。在外周中，血管升压素作为神经激素并刺激血管收缩、糖原分解和抗利尿。
已知三种血管升压素受体，所有都属于I类G‑蛋白偶联受体。V1a受体在脑、肝、血管平滑肌、肺、子宫和睾丸中表达，V1b或V3受体在脑和脑垂体中表达，V2受体在肾中表达，其中它调节水再吸收和介导血管升压素的抗利尿作用(Robben等(2006).Am J Physiol Renal Physiol.291，F257‑70，″Cell biological aspects of the vasopressin type‑2 receptor andaquaporin 2 water channel in nephrogenic diabetes insipidus″)。因此，在V2受体处具有活性的化合物可以导致对血液体内稳态的副作用。
催产素受体涉及血管升压素受体家族并介导神经激素催产素在脑和外周中的作用。催产素被认为具有中枢抗焦虑作用(Neumann(2008).JNeuroendocrinol.20，858‑65，″Brain oxytocin：a key regulator of emotionaland social behaviors in both females and males″)。中枢催产素受体拮抗作用因此可能导致致焦虑作用，这被认为是不期望的副作用。
在脑中，血管升压素作为神经调质并且在应激期间在扁桃体中升高(Ebner等(2002).Eur J Neurosci.15，384‑8.，″Forced swimming triggersvasopressin release within the amygdala to modulate stress‑coping strategies inrats″)。已知的是，应激性生活事件可以引发重症抑郁和焦虑(Kendler等(2003).Arch Gen Psychiatry.60，789‑96，″Life Event Dimensions of Loss，Humiliation，Entrapment，and Danger in the Prediction of Onsets of MajorDepression and Generalized Anxiety″)以及这二者具有非常高的复合病变，其中焦虑经常在重症抑郁之前(Regier等(1998).Br J Psychiatry Suppl.24‑8，″Prevalence of anxiety disorders and their comorbidity with mood andaddictive disorders″)。V1a受体广泛地表达于脑中并且尤其是在边缘区域如扁桃体、侧间隔和海马中，它们在调节焦虑中起重要作用。事实上，V1a敲除小鼠显示出在十字迷宫、开放场地和亮暗箱中的焦虑行为减少(Bielsky等(2004).Neuropsychopharmacology.29，483‑93，″Profoundimpairment in social recognition and reduction in anxiety‑like behavior invasopressin V1a receptor knockout mice″)。利用在隔膜中的反义寡核苷酸注射下调V1a受体也引起焦虑行为减少(Landgraf等(1995).Regul Pept.59，229‑39.，″V1vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septumreduces vasopressin binding，social discrimination abilities，and anxiety‑relatedbehavior in rats″)。血管升压素或V1a受体也涉及其他神经心理疾病：遗传研究最近将人V1a受体的启动子中的序列多态性与自闭症谱系障碍联系起来(Yirmiya等(2006).11，488‑94，″Association between the argininevasopressin 1a receptor(AVPR1a)gene and autism in a family‑based study：mediation by socialization skills″)，血管升压素的鼻内给药表明影响人类雄性的攻击性(Thompson等(2004).Psychoneuroendocrinology.29，35‑48，″The effects of vasopressin on human facial responses related to socialcommunication″)，并且发现血管升压素水平在精神分裂症患者(Raskind等(1987).Biol Psychiatry.22，453‑62，″Antipsychotic drugs and plasmavasopressin in normals and acute schizophrenic patients″)和患有强迫症的患者(Altemus等(1992).Arch Gen Psychiatry.49，9‑20，″Abnormalities in theregulation of vasopressin and corticotropin releasing factor secretion inobsessive‑compulsive disorder″)中升高。
V1a受体还在孤束核中通过中枢地调节血压和心率而介导血管升压素在脑中的心血管作用(Michelini和Morris(1999).Ann N Y Acad Sci.897，198‑211，″Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses toexercise″)。在外周中，它诱导血管平滑肌的收缩并且V1a受体的慢性抑制改善心肌梗塞大鼠的血液动力学参数(Van Kerckhoven等(2002).Eur JPharmacol.449，135‑41，″Chronic vasopressin V(1A)but not V(2)receptorantagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats″)。因此，预期具有改善的通过血脑屏障渗透的V1a拮抗剂具有优势。
血管升压素V1a受体拮抗剂显示在临床中有效减轻痛经(Brouard等(2000).Bjog.107，614‑9，″Effect of SR49059，an orally active V1avasopressin receptor antagonist，in the prevention of dysmenorrhea″)。V1a受体拮抗作用也已涉及治疗女性性功能障碍(Aughton等(2008).Br JPharmacol.doi：10.1038/bjp.2008.253，″Pharmacological profiling ofneuropeptides on rabbit vaginal wall and vaginal artery smooth muscle invitro″)。在最近的研究中，表明V1a受体拮抗剂在勃起功能障碍和早泄中具有治疗作用(Gupta等(2008).Br J Pharmacol.155，118‑26，″Oxytocin‑induced contractions within rat and rabbit ejaculatory tissues aremediated by vasopressin V(1A)receptors and not oxytocin receptors″)。
发明领域
本发明涉及杂联芳基‑环己基‑四氮杂苯并[e]薁，其作为V1a受体调节剂，并且尤其是作为V1a受体拮抗剂，它们的制备，包含它们的药物组合物以及它们作为药物的用途。
发明概述
本发明提供式I的化合物，所述化合物用于在以下病症中外周和中枢地起作用：痛经、男性或女性性功能障碍、高血压、慢性心力衰竭、血管升压素的不适当分泌、肝硬化、肾病综合征、焦虑、抑郁症、强迫症、自闭症谱系障碍、精神分裂症和攻击行为。
尤其是，本发明涉及式I的化合物

其中R1、R2和R3如本文中所述。
发明详述
本发明提供这样的化合物，其作为V1a受体调节剂，并且尤其是作为V1a受体拮抗剂。本发明的进一步目的是提供V1a受体的选择性抑制剂，因为预期选择性提供对引起如上讨论的不希望的脱靶相关副作用的低可能性。
这样的V1a拮抗剂用作在以下症状中外周和中枢地起作用的治疗剂：痛经、男性或女性性功能障碍、高血压、慢性心力衰竭、血管升压素的不适当分泌、肝硬化、肾病综合征、焦虑、抑郁症、强迫症、自闭症谱系障碍、精神分裂症和攻击行为。关于本发明的具体适应症是治疗焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症，和攻击行为。
V1a活性可以如实验部分所述进行检测。
本说明书中使用的一般术语的以下定义不管所讨论术语是单独还是组合出现都适用。
如本文中使用的，术语″C1‑6烷基″，单独或与其他基团组合，是指直链烃基或具有单个或多个分支的支链烃基，其中烷基包含1至6个碳原子，例如甲基(Me)，乙基(Et)，丙基，异丙基(i‑丙基)，正丁基，异丁基(iso‑丁基)，2‑丁基(sec‑丁基)，叔丁基(tert‑丁基)等。特别的烷基是具有1至4个碳原子的基团。更特别的是甲基，乙基和叔丁基。
术语“C1‑6‑烷氧基”，单独或与其他基团组合，表示基团‑O‑R’，其中R’是如上定义的C1‑6烷基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，叔丁氧基等。特别的烷氧基是具有1至4个碳原子的基团。最特别是甲氧基。
术语“芳基”是指芳族碳环基团，其含有6至14个，特别是6至10个碳原子并且具有至少一个芳香环或多个稠合环，所述多个稠合环中至少一个环是芳族的。实例包括苯基(Ph)，苄基，萘基，联苯基，蒽基，1H‑1‑氮茚基(azalenyl)或茚满基。特别是苯基。
术语″杂芳基″，单独或与其他基团组合，是指具有单个5至6元环且含有1、2或3个杂原子的环状芳族基团，在该基团中至少一个杂环是芳族的。术语″6元杂芳基″是指具有单个6元环且含有1、2或3个独立地选自O、S和N的杂原子的单环芳族基团。特别的单个6元环具有1或2个N。实例包括吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，噻嗪基，嗪基等。特别的单个6元环是吡啶基。具体的″6元杂芳基″经由碳原子与环己基‑部分连接。特别是吡啶‑3‑基。术语″5元杂芳基″是指具有单个5元环且含有1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子的单环芳族基团。特别的单个5元环具有2个N或1个O和1个N。实例包括噻唑基、异唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基等。特别是异唑基。具体的″5元杂芳基″经由碳原子与环己基部分连接。特别是异唑‑3‑基。
术语″杂联芳基″，单独或与其他基团组合，是指具有第一个4至8元芳族环、优选5至6元芳族环与第二个4至8元芳族环、优选5至6元芳族环稠和的环状基团，且每个环单独地包含1、2或3个独立地选自O、S和N的杂原子。特别是其中一个环是苯基或吡啶基的杂联芳基。更特别的是其中一个环是苯基的杂联芳基。杂联芳基的实例包括苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、嘌呤基、吲唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、1，3‑二氢‑2‑吲哚氧基、苯并异噻唑基、喹啉基(chinolinyl)、喹啉基(chinoxalinyl)、喹唑啉基(chinazolinyl)、噌啉基，4，5，6，7‑四氢‑苯并异唑基，异噻唑并[4，5‑b]吡啶基等。特别是苯并异唑基、4，5，6，7‑四氢‑苯并异唑基、苯并异噻唑基、异噻唑并[5，4‑b]吡啶基、异噻唑并[4，5‑b]吡啶基和异噻唑并[4，5‑c]吡啶基。具体的″杂联芳基″经由碳原子与环己基部分连接。特别是苯并[d]异唑‑3‑基、异唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑基、异唑并[5，4‑b]吡啶‑3‑基、苯并[d]异噻唑‑3‑基、异噻唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑基、4‑异噻唑并[5，4‑c]吡啶‑3‑基。更特别是苯并[d]异唑‑3‑基、异唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑基、异噻唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑基、4‑异噻唑并[5，4‑c]吡啶‑3‑基。
术语″环烷基″是指3至8元碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。特别是具有3、4、5或6元碳环的环烷基。特别是环丁基。
术语“氰基”表示基团‑CN。
术语“羟基”表示基团‑OH。
术语“Boc”表示基团‑C(O)O‑叔丁基(‑C(O)OC(CH3)3)。
术语“S(O)2‑C1‑6‑烷基”是指通过‑S(O)2‑连接的如本文所定义的“C1‑6‑烷基”。
术语“C(O)‑C1‑6‑烷基”是指通过‑C(＝O)‑连接的如本文所定义的“C1‑6‑烷基”。
术语“C(O)O‑C1‑6‑烷基”是指通过‑C(＝O)O‑连接的如本文所定义的“C1‑6‑烷基”。
术语″卤素″，单独或与其他基团组合，表示氯(Cl)，碘(I)，氟(F)和溴(Br)。具体的卤素是氟和氯，特别是氯。
术语“卤素‑C1‑6烷基”是指被一个或多个卤素取代的C1‑6烷基，特别是氟‑C1‑6烷基。例如以下基团：CF3，CHF2，CH2F，CH2CF3，CH2CH2CF3，CF2CHF2等。
术语“羟基‑C1‑6烷基”是指被一个或多个羟基取代的C1‑6烷基，例如以下基团：羟基甲基‑，2‑羟基乙基‑，2‑羟基‑1‑甲基‑乙基‑或2‑羟基丙基‑等。
术语“氰基‑C1‑6烷基”是指被一个或多个氰基取代的C1‑6烷基，例如以下基团：氰基‑甲基‑，2‑氰基‑乙基‑，2‑氰基‑1‑甲基‑乙基‑或2‑氰基‑丙基‑等。
术语“卤素‑C1‑6烷氧基”是指被一个或多个卤素取代的C1‑6烷氧基，特别是氟取代的C1‑6烷氧基，即“氟‑C1‑6烷氧基”，例如以下基团：F‑CH2‑O‑。
术语″杂环基″是指包含至少一个杂原子，例如N、O或S的3‑7元杂环，N原子数量为0、1、2或3，并且O和S原子各自的数量为0、1或2。杂环基的实例包括吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡啶基，四氢吡咯基(tetrahydropyryl)，氮杂环丁烷基，噻唑烷基，唑烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，氮杂环庚烷基，二氮杂环庚烷基，氧氮杂环庚烷基等。
术语″任选取代的″是指Ca‑烷基或Cb‑烷基，其可以是未取代的或是被1至4个取代基取代，所述取代基单独地选自由下列各项组成的组：OH、卤素、氰基、卤素‑C1‑6‑烷氧基和C1‑6‑烷氧基；或是环烷基，其可以是未取代的或是被1至4个取代基取代，所述取代基单独地选自由下列各项组成的组：OH、卤素、氰基、C1‑6‑烷基、卤素‑C1‑6‑烷基、卤素‑C1‑6‑烷氧基和C1‑6‑烷氧基。
术语″药用盐″是指适合用于与人和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、变应性反应等的盐。与无机和有机酸的合适盐的实例是但不限于盐酸，硝酸，硫酸，磷酸，硫酸，柠檬酸，甲酸，富马酸，马来酸，乳酸，苹果酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，三氟乙酸等。具体是盐酸。
术语“药用载体”和“药用辅助物质”是指与制剂的其他成分相容的载体和辅助物质如稀释剂或赋形剂。
术语″药物组合物″涵盖包含预定量或比例的规定成分的产品，以及直接或间接由规定量的规定成分组合导致的任何产品。特别地它涵盖包含一种或多种活性成分和任选载体(包括惰性成分)的产品，以及直接或间接由任意两种或多种成分的组合、复合或聚集、或者由一种或多种成分的解离或由一种或多种成分的其他类型反应或相互作用导致的任何产品。术语“抑制剂”指的是与特定配体竞争、减少或防止特定配体与特定受体结合，或减少或防止对特定蛋白质功能的抑制的化合物。
术语“半最大抑制浓度”(IC50)是指获得50％体外生物过程抑制作用所需的特定化合物的浓度。IC50值可以被转换为对数pIC50值(‑log IC50)，其中数值越高表示效力以指数增加。IC50值不是一个绝对数值，而是依赖于实验条件例如采用的浓度。使用Cheng‑Prusoff方程(Biochem.Pharmacol.(1973)22：3099)，可以将IC50值转换为绝对抑制常数(Ki)。术语“抑制常数”(Ki)是指特定抑制剂对受体的绝对结合力。其可以通过竞争结合试验测量，并且在不存在竞争配体(例如，放射性配体)的情况下，等于特定抑制剂占用50％受体时的浓度。Ki值可以被转换为对数pKi值(‑log Ki)，其中数值越高表示效力以指数增加。
当涉及变量时，术语“如本文所定义”和“如本文所述”包含了引用变量的广泛定义，以及优选的、更优选的和最优选的定义，如果有的话。
当涉及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”是指在适当的条件下，加入或混合两种或更多试剂，以产生所示和/或所需的产物。应当理解的是，所述产生所示和/或所需产物的反应不一定从两种最初加入的试剂组合直接产生，即，有可能存在一个或多个在混合物中生成、并最终导致所示和/或所需产物形成的中间体。
术语“芳香性”是指如文献中，特别是在IUPAC‑Compendium ofChemical Terminology，2nd，A.D.McNaught&A.Wilkinson(Eds).Blackwell Scientific Publications，Oxford(1997)中所定义的芳香性的传统概念。
“治疗有效量”是指有效预防、减轻或缓解疾病的症状或延长受治疗对象的存活的量。
下表列出了本申请文件中使用的缩写。


表1：缩写
本发明还提供药物组合物、使用前述化合物的方法、以及制备前述化合物的方法。
尽管已经参考本发明的具体实施方式描述了本发明，但本领域技术人员应当理解，在没有偏离本发明的真实精神和范围的情况下可以进行各种变化并且可以进行等同替代。另外，可以进行许多更改以使特定情形、材料、物质的组成、过程、一个或多个工艺步骤适合本发明的目的精神和范围。所有这样的更改意在所附权利要求的范围内。所有单独的实施方式可以进行组合。
式I的化合物可以包含不对称碳原子。因此，本发明包括式I化合物的所有立体异构形式，包括单个立体异构体中的每一种及其混合物，即它们的单个光学异构体及其混合物。另外的不对称中心可以依据分子上的不同取代基的性质而存在。每一个这样的不对称中心将独立地产生两种光学异构体，并且意在所有的以混合物和作为纯的或部分纯化化合物的可能光学异构体和非对映异构体都包括在本发明中。本发明意在涵盖这些化合物的所有这样的异构形式。这些非对映异构体的独立合成或它们的色谱分离可以如本领域已知的通过本文中公开的方法的恰当变形而实现。它们的绝对立体化学可以通过结晶产物或结晶中间体(如果需要，其用包含已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生化)的X‑射线晶体学确定。如果期望，可以将化合物的外消旋混合物分离以便分离单个对映异构体。所述分离可以通过本领域熟知的方法实施，如化合物的外消旋混合物与对映异构体纯的化合物偶联以形成非对映异构体混合物，接着通过标准方法如分级结晶或色谱法来分离单个非对映异构体。
这尤其应用于式I化合物的芳基‑头基(HG)，即

其中至少碳原子1和4是非对称碳原子并且R3可以进一步包含不对称碳原子。应理解，本发明包括头基的所有单个立体异构体及其混合物。
尤其，这些头基HG是

还应理解，如本文中描述的本发明的所有实施方式可以彼此进行组合。
详细地，本发明涉及式I的化合物

其中
R1选自由下列各项组成的组：
i)H，
ii)‑C1‑6‑烷基，其是未取代的或被1‑5个取代基取代，所述取代基单独地选自由下列各项组成的组：OH，卤素，氰基和C1‑6‑烷氧基，
iii)‑S(O)2‑C1‑6‑烷基，其中所述C1‑6‑烷基是未取代的或被1‑5个取代基取代，所述取代基单独地选自由下列各项组成的组：OH，卤素，氰基和C1‑6‑烷氧基，
iv)‑C(O)‑C1‑6‑烷基，其中所述C1‑6‑烷基是未取代的或被1‑5个取代基取代，所述取代基单独地选自由下列各项组成的组：OH，卤素，氰基和C1‑6‑烷氧基，
v)‑C(O)O‑C1‑6‑烷基，其中所述C1‑6‑烷基是未取代的或被1‑5个取代基取代，所述取代基单独地选自由下列各项组成的组：OH，卤素，氰基和C1‑6‑烷氧基；
vi)环烷基，其是未取代的或被1‑5个取代基取代，所述取代基单独地选自由下列各项组成的组：OH，卤素，氰基，C1‑6‑烷基和C1‑6‑烷氧基，
vii)S(O)2‑(CH2)q‑NRiRii，其中
q是0或1，
Ri和Rii各自单独地选自由下列各项组成的组：H和C1‑6‑烷基，或者Ri和Rii与它们连接的氮一起形成3‑至7‑元杂环基，所述杂环基包含一个或两个单独地选自N、O和S的杂原子，并且所述杂环基是未取代的或被1‑5个取代基取代，所述取代基单独地选自由下列各项组成的组：氧代、卤素、C1‑6‑烷基和C1‑6‑烷氧基
viii)‑(CH2)r‑NRiiiRiv，其中
r是1、2或3，
Riii和Riv各自单独地选自由下列各项组成的组：H和C1‑6‑烷基，或者Riii和Riv与它们连接的氮一起形成3‑至7‑元杂环基，所述杂环基包含一个或两个单独地选自N、O和S的杂原子，并且所述杂环基是未取代的或被1‑5个取代基取代，所述取代基单独地选自由下列各项组成的组：氧代、卤素、C1‑6‑烷基和C1‑6‑烷氧基，和
ix)‑C(O)(CH2)s‑NRvRvi，其中
s是1、2或3，
Rv和Rvi各自单独地选自由下列各项组成的组：H和C1‑6‑烷基，或者Rv和Rvi与它们连接的氮一起形成3‑至7‑元杂环基，所述杂环基包含一个或两个单独地选自N、O和S的杂原子，并且所述杂环基是未取代的或被1‑5个取代基取代，所述取代基单独地选自由下列各项组成的组：氧代、卤素、C1‑6‑烷基和C1‑6‑烷氧基；
R2是卤素；
R3是杂联芳基，其是未取代的或被1‑5个取代基取代，所述取代基单独地选自由下列各项组成的组：OH、卤素、氰基、C1‑6‑烷基、C1‑6‑烷氧基、卤素‑C1‑6‑烷基、卤素‑C1‑6‑烷氧基和羟基‑C1‑6‑烷基；
或其药用盐。
本发明的某些实施方式涉及式Ia的化合物，

其中
R1选自由下列各项组成的组：
i)H，
ii)‑C1‑6‑烷基，其是未取代的或被1‑5个取代基取代，所述取代基单独地选自由下列各项组成的组：OH，卤素，氰基和C1‑6‑烷氧基，
iii)‑S(O)2‑C1‑6‑烷基，其中所述C1‑6‑烷基是未取代的或被1‑5个取代基取代，所述取代基单独地选自由下列各项组成的组：OH，卤素，氰基和C1‑6‑烷氧基，
iv)‑C(O)‑C1‑6‑烷基，其中所述C1‑6‑烷基是未取代的或被1‑5个取代基取代，所述取代基单独地选自由下列各项组成的组：OH，卤素，氰基和C1‑6‑烷氧基，
v)‑C(O)O‑C1‑6‑烷基，其中所述C1‑6‑烷基是未取代的或被1‑5个取代基取代，所述取代基单独地选自由下列各项组成的组：OH，卤素，氰基和C1‑6‑烷氧基；
vi)环烷基，其是未取代的或被1‑5个取代基取代，所述取代基单独地选自由下列各项组成的组：OH，卤素，氰基，C1‑6‑烷基和C1‑6‑烷氧基，
vii)S(O)2‑(CH2)q‑NRiRii，其中
q是0或1，
Ri和Rii各自单独地选自由下列各项组成的组：H和C1‑6‑烷基，或者Ri和Rii与它们连接的氮一起形成3‑至7‑元杂环基，所述杂环基包含一个或两个单独地选自N、O和S的杂原子，并且所述杂环基是未取代的或被1‑5个取代基取代，所述取代基单独地选自由下列各项组成的组：氧代、卤素、C1‑6‑烷基和C1‑6‑烷氧基，
viii)‑(CH2)r‑NRiiiRiv，其中
r是1、2或3，
Riii和Riv各自单独地选自由下列各项组成的组：H和C1‑6‑烷基，或者Riii和Riv与它们连接的氮一起形成3‑至7‑元杂环基，所述杂环基包含一个或两个单独地选自N、O和S的杂原子，并且所述杂环基是未取代的或被1‑5个取代基取代，所述取代基单独地选自由下列各项组成的组：氧代、卤素、C1‑6‑烷基和C1‑6‑烷氧基，和
ix)‑C(O)(CH2)s‑NRvRvi，其中
s是1、2或3，
Rv和Rvi各自单独地选自由下列各项组成的组：H和C1‑6‑烷基，或者Rv和Rvi与它们连接的氮一起形成3‑至7‑元杂环基，所述杂环基包含一个或两个单独地选自N、O和S的杂原子，并且所述杂环基是未取代的或被1‑5个取代基取代，所述取代基单独地选自由下列各项组成的组：氧代、卤素、C1‑6‑烷基和C1‑6‑烷氧基；
R2是卤素；
R3是杂联芳基，其是未取代的或被1‑5个取代基取代，所述取代基单独地选自由下列各项组成的组：OH、卤素、氰基、C1‑6‑烷基、C1‑6‑烷氧基、卤素‑C1‑6‑烷基、卤素‑C1‑6‑烷氧基和羟基‑C1‑6‑烷基；或其药用盐。
本发明的某些实施方式涉及式I的化合物，其中R1选自由下列各项组成的组：
i)H，
ii)‑C1‑6‑烷基，
iii)‑S(O)2‑C1‑6‑烷基，
iv)‑C(O)O‑C1‑6‑烷基，
v)环烷基，
vi)‑(CH2)r‑NRiiiRiv，其中
r是1、2或3，
Riii和Riv各自单独地选自由下列各项组成的组：H和C1‑6‑烷基，和
vii)‑C(O)(CH2)s‑NRvRvi，其中
s是1、2或3，
Rv和Rvi各自单独地选自由下列各项组成的组：H和C1‑6‑烷基。
本发明的某些实施方式涉及式I的化合物，其中R1选自由下列各项组成的组：H，甲基，环丁基，甲基‑2‑乙胺，1‑氧代‑乙基，1‑氧代‑2‑(二甲氨基)‑乙基和甲基磺酰基。
本发明的某些实施方式涉及式I的化合物，其中R1选自由下列各项组成的组：‑C1‑6‑烷基，环烷基，‑(CH2)2‑N(C1‑6‑烷基)2和‑C(O)(CH2)‑N(C1‑6‑烷基)2。
本发明的某些实施方式涉及式I的化合物，其中R1选自由下列各项组成的组：甲基，环丁基，甲基‑2‑乙胺和1‑氧代‑2‑(二甲氨基)‑乙基。
本发明的某些实施方式涉及式I的化合物，其中R1是H。
本发明的某些实施方式涉及式I的化合物，其中R1是‑C1‑6‑烷基。
本发明的某些实施方式涉及式I的化合物，其中R1是甲基。
本发明的某些实施方式涉及式I的化合物，其中R1是‑C(O)O‑C1‑6‑烷基。
本发明的某些实施方式涉及式I的化合物，其中R1是Boc。
本发明的某些实施方式涉及式I的化合物，其中R1是环烷基。
本发明的某些实施方式涉及式I的化合物，其中R1是环丁基。
本发明的某些实施方式涉及式I的化合物，其中R1是(CH2)r‑NRiiiRiv，其中r是1、2或3，并且Riii和Riv各自单独地选自由下列各项组成的组：H和C1‑6‑烷基。
本发明的某些实施方式涉及式I的化合物，其中R1是‑(CH2)2‑N(C1‑6‑烷基)2。
本发明的某些实施方式涉及式I的化合物，其中R1是甲基‑2‑乙胺。
本发明的某些实施方式涉及式I的化合物，其中R1是‑C(O)‑C1‑6‑烷基。
本发明的某些实施方式涉及式I的化合物，其中R1是1‑氧代‑乙基。
本发明的某些实施方式涉及式I的化合物，其中R1是‑C(O)(CH2)s‑NRvRvi，其中s是1、2或3，并且Rv和Rvi各自单独地选自由下列各项组成的组：H和C1‑6‑烷基。
本发明的某些实施方式涉及式I的化合物，其中R1是‑C(O)(CH2)‑N(C1‑6‑烷基)2。
本发明的某些实施方式涉及式I的化合物，其中R1是1‑氧代‑2‑(二甲氨基)‑乙基。
本发明的某些实施方式涉及式I的化合物，其中R1是‑S(O)2‑C1‑6‑烷基。
本发明的某些实施方式涉及式I的化合物，其中R1是甲基磺酰基。
本发明的某些实施方式涉及式I的化合物，其中R2是氯。
本发明的某些实施方式涉及式I的化合物，其中R3是杂联芳基，其是未取代的或被1‑2个卤素取代。
本发明的某些实施方式涉及式I的化合物，其中R3是苯并[d]异唑基、异唑并[4，5‑b]吡啶基、异唑并[5，4‑b]吡啶基、苯并[d]异噻唑基、异噻唑并[4，5‑b]吡啶基或4‑异噻唑并[5，4‑c]吡啶基，其中每一个是未取代的或被1‑2个卤素取代。
本发明的某些实施方式涉及式I的化合物，其中R3是苯并[d]异唑‑3‑基、6‑氟‑苯并[d]异唑‑3‑基、5‑氟‑苯并[d]异唑‑3‑基、异唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑基、异唑并[5，4‑b]吡啶‑3‑基、苯并[d]异噻唑‑3‑基、异噻唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑基或4‑异噻唑并[5，4‑c]吡啶‑3‑基。
本发明的某些实施方式涉及式I的化合物，其中R3是苯并[d]异唑基、6‑氟‑苯并[d]异唑基、5‑氟‑苯并[d]异唑基、异唑并[4，5‑b]吡啶基、异唑并[5，4‑b]吡啶基、苯并[d]异噻唑基、异噻唑并[4，5‑b]吡啶基、4‑异噻唑并[5，4‑c]吡啶基。
本发明的某些实施方式涉及式I的化合物，其中R3是苯并[d]异唑‑3‑基、6‑氟‑苯并[d]异唑‑3‑基、5‑氟‑苯并[d]异唑‑3‑基、异唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑基、异唑并[5，4‑b]吡啶‑3‑基、苯并[d]异噻唑‑3‑基、异噻唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑基、4‑异噻唑并[5，4‑c]吡啶‑3‑基。
本发明的某些实施方式涉及式I的化合物，其中R3是苯并[d]异唑‑3‑基。
本发明的某些实施方式涉及式I的化合物，其中R3是6‑氟‑苯并[d]异唑‑3‑基。
本发明的某些实施方式涉及式I的化合物，其中R3是5‑氟‑苯并[d]异唑‑3‑基。
本发明的某些实施方式涉及式I的化合物，其中R3是异唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑基。
本发明的某些实施方式涉及式I的化合物，其中R3是异唑并[5，4‑b]吡啶‑3‑基。
本发明的某些实施方式涉及式I的化合物，其中R3是苯并[d]异噻唑‑3‑基。
本发明的某些实施方式涉及式I的化合物，其中R3是异噻唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑基。
本发明的某些实施方式涉及式I的化合物，其中R3是4‑异噻唑并[5，4‑c]吡啶‑3‑基。
根据本发明的化合物的实施例在实验部分和下表中显示。




表2：所选实施例的结构
本发明的某些实施方式涉及式I的化合物，其选自由下列各项组成的组：
顺式‑1‑(4‑苯并[d]异唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑甲酸叔丁酯，
反式‑1‑(4‑苯并[d]异唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑甲酸叔丁酯，
顺式‑1‑(4‑苯并[d]异唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
顺式‑1‑(4‑苯并[d]异唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑1‑(4‑苯并[d]异唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑1‑(4‑苯并[d]异唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑8‑氯‑1‑[4‑(6‑氟‑苯并[d]异唑‑3‑基)‑环己基]‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑甲酸叔丁酯，
反式‑8‑氯‑1‑[4‑(6‑氟‑苯并[d]异唑‑3‑基)‑环己基]‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑8‑氯‑1‑[4‑(6‑氟‑苯并[d]异唑‑3‑基)‑环己基]‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑8‑氯‑1‑[4‑(5‑氟‑苯并[d]异唑‑3‑基)‑环己基]‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑甲酸叔丁酯，
反式‑8‑氯‑1‑[4‑(5‑氟‑苯并[d]异唑‑3‑基)‑环己基]‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑8‑氯‑1‑[4‑(5‑氟‑苯并[d]异唑‑3‑基)‑环己基]‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑甲酸叔丁酯，
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异唑并[5，4‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑甲酸叔丁酯，
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异唑并[5，4‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异唑并[5，4‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑甲酸叔丁酯，
反式‑1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5‑环丁基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑{2‑[1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑基]‑乙基}‑甲基‑胺，
反式‑1‑[1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑基]‑乙酮，
反式‑1‑[1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑基]‑2‑二甲氨基‑乙酮，
反式‑1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5‑甲磺酰基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异噻唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑甲酸叔丁酯，
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异噻唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异噻唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异噻唑并[5，4‑c]吡啶‑3‑基‑环己基)‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑甲酸叔丁酯，
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异噻唑并[5，4‑c]吡啶‑3‑基‑环己基)‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异噻唑并[5，4‑c]吡啶‑3‑基‑环己基)‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
顺式‑1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑甲酸叔丁酯，
顺式‑1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，和
顺式‑1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
或其药用盐。
本发明的某些实施方式涉及式I的化合物，其选自由下列各项组成的组：
顺式‑1‑(4‑苯并[d]异唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑甲酸叔丁酯，
反式‑1‑(4‑苯并[d]异唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑甲酸叔丁酯，
顺式‑1‑(4‑苯并[d]异唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
顺式‑1‑(4‑苯并[d]异唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑1‑(4‑苯并[d]异唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑1‑(4‑苯并[d]异唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑8‑氯‑1‑[4‑(6‑氟‑苯并[d]异唑‑3‑基)‑环己基]‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑甲酸叔丁酯，
反式‑8‑氯‑1‑[4‑(6‑氟‑苯并[d]异唑‑3‑基)‑环己基]‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑8‑氯‑1‑[4‑(6‑氟‑苯并[d]异唑‑3‑基)‑环己基]‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑8‑氯‑1‑[4‑(5‑氟‑苯并[d]异唑‑3‑基)‑环己基]‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑甲酸叔丁酯，
反式‑8‑氯‑1‑[4‑(5‑氟‑苯并[d]异唑‑3‑基)‑环己基]‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑8‑氯‑1‑[4‑(5‑氟‑苯并[d]异唑‑3‑基)‑环己基]‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑甲酸叔丁酯，
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异唑并[5，4‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑甲酸叔丁酯，
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异唑并[5，4‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异唑并[5，4‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑甲酸叔丁酯，
反式‑1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5‑环丁基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑{2‑[1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑基]‑乙基}‑甲基‑胺，
反式‑1‑[1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑基]‑乙酮，
反式‑1‑[1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑基]‑2‑二甲氨基‑乙酮，
反式‑1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5‑甲磺酰基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异噻唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑甲酸叔丁酯，
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异噻唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异噻唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异噻唑并[5，4‑c]吡啶‑3‑基‑环己基)‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑甲酸叔丁酯，
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异噻唑并[5，4‑c]吡啶‑3‑基‑环己基)‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，和
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异噻唑并[5，4‑c]吡啶‑3‑基‑环己基)‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
或其药用盐。
本发明的某些实施方式涉及式I的化合物，其选自由下列各项组成的组：
反式‑1‑(4‑苯并[d]异唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁盐酸盐，
反式‑1‑(4‑苯并[d]异唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑8‑氯‑1‑[4‑(6‑氟‑苯并[d]异唑‑3‑基)‑环己基]‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁盐酸盐，
反式‑8‑氯‑1‑[4‑(6‑氟‑苯并[d]异唑‑3‑基)‑环己基]‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑8‑氯‑1‑[4‑(5‑氟‑苯并[d]异唑‑3‑基)‑环己基]‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁盐酸盐，
反式‑8‑氯‑1‑[4‑(5‑氟‑苯并[d]异唑‑3‑基)‑环己基]‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁盐酸盐，
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异唑并[5，4‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁盐酸盐，
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异唑并[5，4‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁盐酸盐，
反式‑1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5‑环丁基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑{2‑[1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑基]‑乙基}‑甲基‑胺，
反式‑1‑[1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑基]‑乙酮，
反式‑1‑[1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑基]‑2‑二甲氨基‑乙酮，
反式‑1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5‑甲磺酰基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异噻唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异噻唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异噻唑并[5，4‑c]吡啶‑3‑基‑环己基)‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，和
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异噻唑并[5，4‑c]吡啶‑3‑基‑环己基)‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
或其药用盐。
本发明的某些实施方式涉及式I的化合物，其选自由下列各项组成的组：
反式‑1‑(4‑苯并[d]异唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑8‑氯‑1‑[4‑(6‑氟‑苯并[d]异唑‑3‑基)‑环己基]‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑8‑氯‑1‑[4‑(5‑氟‑苯并[d]异唑‑3‑基)‑环己基]‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异唑并[5，4‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5‑环丁基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
反式‑{2‑[1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑基]‑乙基}‑甲基‑胺，
反式‑1‑[1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑基]‑2‑二甲氨基‑乙酮，
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异噻唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，和
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异噻唑并[5，4‑c]吡啶‑3‑基‑环己基)‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，
或其药用盐。
本发明的某些实施方式涉及可通过如本文中描述的方法得到的这些实施方式中任一个描述的化合物。
本发明的某些实施方式涉及这些实施方式中任一个描述的化合物，这些化合物可通过如本文中描述的方法获得。
本发明的某些实施方式涉及这些实施方式中任一个描述的化合物，用作治疗活性物质。
本发明的某些实施方式涉及这些实施方式中任一个描述的化合物，用于预防或治疗痛经、男性或女性性功能障碍、高血压、慢性心力衰竭、血管升压素的不适当分泌、肝硬化、肾病综合征、焦虑、抑郁症、强迫症、自闭症谱系障碍、精神分裂症和攻击行为。
本发明的某些实施方式涉及药物组合物，所述药物组合物包含这些实施方式中任一个描述的化合物。
本发明的某些实施方式涉及药物组合物，所述药物组合物包含这些实施方式中任一个描述的化合物，其中它用于预防或治疗痛经、男性或女性性功能障碍、高血压、慢性心力衰竭、血管升压素的不适当分泌、肝硬化、肾病综合征、焦虑、抑郁症、强迫症、自闭症谱系障碍、精神分裂症和攻击行为。
本发明的某些实施方式涉及这些实施方式中任一个描述的化合物用于制备药物的用途。
本发明的某些实施方式涉及这些实施方式中任一个描述的化合物用于制备药物的用途，其中所述药物用于预防或治疗痛经、男性或女性性功能障碍、高血压、慢性心力衰竭、血管升压素的不适当分泌、肝硬化、肾病综合征、焦虑、抑郁症、强迫症、自闭症谱系障碍、精神分裂症和攻击行为。
本发明的某些实施方式涉及这些实施方式中任一个描述的化合物的用途，用于预防或治疗痛经、男性或女性性功能障碍、高血压、慢性心力衰竭、血管升压素的不适当分泌、肝硬化、肾病综合征、焦虑、抑郁症、强迫症、自闭症谱系障碍、精神分裂症和攻击行为。
本发明的某些实施方式涉及用于治疗性和/或预防性治疗以下疾病的方法：痛经、男性或女性性功能障碍、高血压、慢性心力衰竭、血管升压素的不适当分泌、肝硬化、肾病综合征、焦虑、抑郁症、强迫症、自闭症谱系障碍、精神分裂症和攻击行为，所述方法包括向人或动物给药这些实施方式中任一个定义的化合物。
在某些实施方式中，本发明的式I的化合物可以根据以下方法制备，所述方法包括以下步骤：使式II的化合物

与式III的化合物反应，

以获得式I的化合物，其中R1，R2和R3如以上对式I所定义。
用以下通用方案和程序A至F更详细描述所述方法。

方案1：通用方案A
式I的化合物可以通过式II的酰肼和式III的硫代内酰胺的热缩合而制备。式II化合物的合成在下文的通用方案D‑F中概述。式III的化合物可以依照如下文描述的通用方案C中所述的程序进行制备。通用方案A在下文利用通用程序VIII进一步说明。

方案2：通用方案B
其中R1不同于H的式I的化合物可以根据本领域已知的方法自式I‑2的化合物(式I的化合物，其中R1是H)制备，例如通过用无机碱如碳酸盐或有机碱如叔胺和亲电试剂R1‑LG(其中LG是离去基团如卤素或磺酰基)处理式I‑2的化合物，所述亲电试剂可商购获得或根据本领域熟知的方法和原料容易地制备。备选地，式I的化合物可以通过用酮或醛以及合适的还原剂如硼氢化物衍生物如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠连续处理式I‑2的化合物而经由还原烷基化获得。备选地，其中R1是酰基的式I的化合物可以通过偶联式I‑2的胺和羧酸制备，可以使用本领域已知的通常的试剂和方案达到酰胺偶联的目的。式I‑2的化合物可以通过使用本领域已知的方法断裂式I化合物的取代基R1而获得。式I‑2的化合物通过用酸在合适溶剂中如甲磺酸在二氯甲烷或四氢呋喃中或盐酸在甲醇中处理式I‑1的化合物(式I的化合物，其中R1是叔丁氧基羰基)，而作为盐或在碱性水加工之后作为游离碱方便地获得。通用方案B在下文利用通用程序IX和X进一步说明。

方案3：通用方案C
式III‑1的硫代内酰胺(式III的化合物，其中R1是叔丁氧基羰基)可以如下获得：式a的2‑硝基苯甲醇向式b的苄基氯(benylic chloride)的转化可以在有机叔胺碱存在下通过氯化试剂如亚硫酰二氯实现。式b的化合物用甘氨酸乙酯盐酸盐在有机叔胺碱存在下的烷基化和所得式c的化合物利用二碳酸二叔丁酯和催化量的4‑N，N‑二甲基氨基吡啶的N‑保护得到式d的化合物。硝基可以通过在已用卤化锌如溴化锌预处理的碳负载钯或铂上的氢化被选择性地还原，从而得到式e的苯胺中间体。环化为式f的内酰胺通过用合适的碱例如叔丁醇钾在四氢呋喃中处理式e的化合物而实现。式III‑1的硫代内酰胺通过用拉韦松试剂或五硫化二磷在高温下处理式f的化合物而获得。

方案4：通用方案D
式VI的4‑芳酰基‑环己烷甲酸酯中间体可以通过偶联式IV的环己烷‑1，4‑二甲酸单酯和式g的芳基或杂芳基硼酸制备：在羧酸酐例如三甲基乙酸酐和合适的钯催化剂例如乙酸钯(II)和膦配体(例如三(4‑甲氧基苯基)膦)的混合物的存在下，在含有少量水的四氢呋喃中，在60℃条件下。备选地，式VI的4‑芳酰基‑环己烷甲酸酯中间体可以通过偶联式V的4‑氯甲酰基‑环己烷甲酸酯和式h的芳基或杂芳基卤化锌制备：在合适的钯催化剂例如四(三苯基膦)合钯(0)的存在下，在四氢呋喃中，在室温下；其中式V的4‑氯甲酰基‑环己烷甲酸酯可以通过本领域已知的将羧酸转化为羧酸氯化物的方法，例如处理亚硫酰二氯或草酰氯和催化量的N，N‑二甲基甲酰胺，从式IV的环己烷‑1，4‑二甲酸单酯获得。在合适的醇中，在室温下，用盐酸羟胺和乙酸钠的混合物处理式VI的4‑芳酰基‑环己烷甲酸酯中间体，生成式VII的肟中间体，该肟中间体通常以E/Z混合物的形式获得。在四氢呋喃中，在室温下，通过将式VII的肟中间体用钾醇盐碱处理，可以将其环化成式IX‑1的芳基或杂芳基异唑中间体。备选地，在四氢呋喃中，在室温下，用苄硫醇和钾叔丁醇处理式VI的4‑芳酰基‑环己烷甲酸酯中间体，生成式VIII的苄醚，该苄醚通过在二氯甲烷中，在室温下，与硫酰氯连续的S‑脱苄基反应，以及在四氢呋喃中，在室温下，用氨的乙醇溶液处理，可以被环化成式IX‑2的芳基或杂芳基异噻唑中间体。通用方案D在下文利用通用程序I至V进一步说明。

方案5：通用方案E
式IX的4‑杂芳基‑环己烷甲酸酯中间体的顺式/反式混合物在一些情况下可以通过常用方法如硅胶柱或高效色谱或结晶分离为纯的式IX‑a的顺式‑4‑杂芳基‑环己烷甲酸酯中间体和式IX‑b的反式‑4‑杂芳基‑环己烷甲酸酯中间体，其可以在标准条件下如在室温在氢氧化钠水溶液和醚类溶剂如1，4‑二烷、四氢呋喃或二乙醚的混合物中搅拌下被皂化为纯的式X‑a的顺式‑4‑杂芳基‑环己烷羧酸中间体和式X‑b的反式‑4‑杂芳基‑环己烷羧酸中间体。备选地，式X‑b的反式‑4‑杂芳基‑环己烷甲酸中间体可以通过使用合适的碱，例如碱金属醇化物如甲醇钠或乙醇钠或甲醇钾或乙醇钾，在合适溶剂如甲醇、乙醇或甲苯中，在回流下，将IX的4‑杂芳基‑环己烷甲酸酯中间体的顺式/反式‑混合物的顺式异构体的差向异构化，接着是在标准条件下如在室温在氢氧化钠水溶液和醚类溶剂如1，4‑二烷、四氢呋喃或二乙醚的混合物中搅拌下的粗反应混合物的皂化而获得，其中粗反应混合物可以由式X‑b的反式‑4‑杂芳基‑环己烷甲酸中间体和式IX‑b的反式‑4‑杂芳基‑环己烷甲酸酯中间体混合物组成。如果是以醇作为溶剂进行差向异构化反应，所述粗反应混合物可以备选地通过加入浓硫酸并且加热回流而被酸化，从而获得式IX‑b的反式‑4‑杂芳基‑环己烷甲酸酯中间体。

方案6：通用方案F
式IX的4‑杂芳基‑环己烷甲酸酯中间体可以通过与水合肼加热而转化为式II的酰肼。备选地，式IX的酯可以利用氢氧化钠或氢氧化钾水溶液和醚类溶剂如二烷、四氢呋喃或二乙醚的两相混合物而水解为式X的羧酸。式II的酰肼可以通过例如用氯甲酸乙酯、亚硫酰二氯、草酰氯或肽偶联剂活化式X的酸中间体，接着与肼偶联而获得。通用方案F在下文中用通用程序VI和VII进一步说明。
与酸的对应药用盐可以通过本领域技术人员已知的标准方法获得，例如通过将式I的化合物溶解在合适溶剂如二烷或THF中并加入适当量的对应酸。产物通常可以通过过滤或通过色谱法分离。式I的化合物用碱转化成药用盐可以通过用这样的碱处理所述化合物而实现。用来形成这样的盐的一种可能的方法是例如通过将1/n当量的碱性盐例如M(OH)n，其中M＝金属或铵阳离子并且n＝氢氧根阴离子的数量，加入到所述化合物在合适溶剂(例如乙醇，乙醇‑水混合物，四氢呋喃‑水混合物)中的溶液中，并通过蒸发或冻干除去所述溶剂。
只要它们的制备在实施例中没有描述，则式I的化合物以及所有的中间产物可以根据类似方法或根据本文内提出的方法进行制备。原料可商购获得、在本领域已知或者可以通过本领域已知的方法或类似方法制备。
应理解，本发明中的式I的化合物可以在官能团处衍生化以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。
药理学试验
本发明的化合物展现出V1a活性。它们是V1a受体的选择性抑制剂并因此有可能具有引起不希望的脱靶相关副作用的低可能性。V1a活性可以如下所述进行检测。
人V1a受体通过RT‑PCR克隆自总人肝RNA。编码序列在测序以确认扩增序列的同一性后亚克隆入表达载体中。为了证实来自本发明的化合物对人V1a受体的亲和性，进行了结合研究。细胞膜利用以下方案制备自用所述表达载体瞬时转染并且在20升发酵罐中生长的HEK293细胞。
将50g细胞再悬浮在30ml新鲜制备的冰冷溶胞(Lysis)缓冲液(50mM HEPES，1mM EDTA，10mM二氯化镁，调节至pH＝7.4+蛋白酶抑制剂的完全混合物(Roche Diagnostics))中。用Polytron均化1min并在冰上以80％强度超声处理2x2分钟(Vibracell超声处理器)。将该制剂在4℃以500g离心20min，抛弃粒状沉淀并将上清液在4℃以43’000g(19’000rpm)离心1小时。将粒状沉淀再悬浮在12.5ml溶胞缓冲液+12.5ml蔗糖20％中并利用Polytron均化1‑2min。蛋白质浓度通过Bradford方法确定并且将等分试样储存在‑80℃直到使用。对于结合研究，将60mg硅酸钇SPA珠子与膜的一个等分试样混合在结合缓冲液(50mM Tris，120mM氯化钠，5mM氯化钾，2mM二氯化钙，10mM二氯化镁)中，并混合15分钟。然后将50μl的珠子/膜混合物加入到96孔板的每个孔中，接着加入50μl的4nM3H‑血管升压素(American RadiolabeledChemicals)。对于总结合测量，将100μl结合缓冲液加入到各个孔中，对于非特异性结合，加入100μl的8.4mM冷血管升压素以及对于化合物测试，加入100μl的每个化合物在2％二甲亚砜中的系列稀释液。将该板在室温温育1h，以1000g离心1min并在Packard Top‑Count上计数。将非特异性结合计数从每个孔减去并将数据归一化为设置为100％的最大特异性结合。为了计算IC50，利用非线性回归模型(XLfit)拟合该曲线并利用Cheng‑Prussoff方程计算Ki。
以下代表性数据显示根据本发明的化合物对于人V1a受体的拮抗活性。

表3：所选实施例的人V1a pKi。(Ex#表示实施例编号)
药物组合物
式I的化合物以及它们的药用盐可以被用作药剂，例如以药物制剂的形式。所述药物制剂可以经口给药，例如以片剂、包衣片剂、糖衣片、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式。然而，给药也可以经直肠实现，例如以栓剂的形式，或者肠胃外实现，例如以注射液的形式。
式I的化合物和它们的药用盐可以用用于生产片剂、包衣片剂、糖衣片和硬明胶胶囊的药学惰性、无机或有机赋形剂加工。乳糖，玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可以用作这样的赋形剂，例如用于片剂、糖衣片和硬明胶胶囊。用于软明胶胶囊的合适赋形剂例如是植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。
用于制备溶液剂和糖浆的合适赋形剂例如是水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。用于注射液的合适赋形剂例如是水、醇、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的合适赋形剂例如是天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以包含其他的治疗上有价值的物质。
剂量可以在宽范围内变化并且当然在每种特定情形下适合个体需要。一般地，在口服给药的情况下，日剂量为约10至1000mg/人的式I化合物应是合适的，尽管在需要时也可以超过上述上限。
根据本发明的组合物的实例是但不限于：
实施例A
以常规方式制造以下组成的片剂：

表4：可能的片剂组成
制造程序
1.混合成分1，2，3和4并用纯水制粒。
2.在50℃干燥颗粒。
3.使颗粒通过合适的研磨设备。
4.加入成分5并混合3分钟；在合适的压机上压制。
实施例B‑1
制造以下组成的胶囊：

表5：可能的胶囊成分组成
制造程序
1.在合适的混合机中混合成分1，2和3历时30分钟。
2.加入成分4和5并混合3分钟。
3.装入合适的胶囊。
首先将式I的化合物、乳糖和玉米淀粉在混合机中混合，然后在粉碎机中混合。将混合物返回到混合机中，向其中加入滑石(和硬脂酸镁)并充分混合。用机器将混合物装入合适的胶囊例如硬明胶胶囊中。
实施例B‑2
制造以下组成的软明胶胶囊：
成分mg/胶囊式I的化合物5黄蜡8氢化大豆油8部分氢化的植物油34大豆油110总计165
表6：可能的软明胶胶囊成分组成
成分mg/胶囊明胶75甘油85％32karion838(干物质)二氧化钛0.4氧化铁黄1.1总计116.5
表7：可能的软明胶胶囊组成
制造程序
将式I的化合物溶解在其他成分的温热熔融体中并将该混合物装入恰当尺寸的软明胶胶囊中。填充后的软明胶胶囊根据常规程序处理。
实施例C
制造以下组成的栓剂：
成分mg/栓剂式I的化合物15栓剂团块1285总计1300
表8：可能的栓剂组成
制造程序
将栓剂团块在玻璃或钢容器中熔化，充分混合并冷却至45℃。之后，向其中加入细粉状的式I化合物并搅拌直至它完全分散。将混合物倒入合适尺寸的栓剂模具中，留置冷却；然后从模具中取出栓剂并单个地包装在蜡纸或金属箔中。
实施例D
制造以下组成的注射液：
成分mg/注射液.式I的化合物3聚乙二醇400150乙酸适量加至pH5.0注射液用水加至1.0ml
表9：可能的注射液组成
制造程序
将式I的化合物溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸将pH调节至5.0。通过加入剩余量的水将体积调节至1.0ml。将溶液过滤，使用恰当过量装入小瓶中并灭菌。
实施例E
制造以下组成的小药囊：
成分mg/小药囊式I的化合物50乳糖，细粉1015微晶纤维素(AVICEL PH102)1400羧甲基纤维素钠14聚乙烯吡咯烷酮K3010硬脂酸镁10调味添加剂1总计2500
表10：可能的小药囊组成
制造程序
将式I的化合物与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合并用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物制粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混合并装入小药囊中。
实施例
提供以下实施例用于举例说明本发明。它们不应被认为限制本发明的范围，而仅仅为本发明的代表。
式(V)的中间体
反式‑4‑氯甲酰基‑环己烷甲酸甲酯

在0‑5°，向反式‑1，4‑环己烷二甲酸单甲酯(2.0g，11mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液中加入草酰氯(1.1ml，13mmol)和催化量的N，N‑二甲基甲酰胺。除去冷却浴，并将反应混合物在室温下搅拌24h。在蒸发溶剂后，将剩余物在正己烷(100ml)中研磨。通过过滤除去沉淀物。将滤液在真空中浓缩，得到标题化合物(2.2g，定量)，为无色油状物，其不经进一步纯化用于下一步骤。
式VI的4‑芳酰基‑环己烷甲酸酯中间体
通用程序(I)：Negishi偶联
在0‑5°，向芳基或杂芳基溴化物(1eq)在无水四氢呋喃中的溶液(0.2M)中加入2M异丙基氯化镁在四氢呋喃中的溶液(1.05eq)。除去冷却浴，并将反应混合物在室温下搅拌1h。向该Grignard中间体中加入氯化锌(2eq)在干四氢呋喃中的溶液(1.0M)，其中氯化锌通过真空融化预先干燥并在氩气中冷却。搅拌1h，然后加入4‑氯甲酰基‑环己烷甲酸甲酯(1eq)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.05eq)。在18‑24h后，将反应混合物用饱和氯化铵水溶液猝灭，然后萃取出两个或三个有机溶剂部分例如叔丁基甲基醚或乙酸乙酯。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩干燥。通过急骤色谱法纯化得到式VI的4‑芳酰基‑环己烷甲酸酯中间体。
4‑芳酰基‑环己烷甲酸酯1
反式‑4‑(2‑氟‑苯甲酰基)‑环己烷甲酸甲酯

根据通用程序(I)从1‑溴‑2‑氟苯以32％收率获得标题化合物，为无色液体。MS m/e：264(M+)
4‑芳酰基‑环己烷甲酸酯2
顺式/反式‑4‑(2‑氟‑苯甲酰基)‑环己烷甲酸甲酯(2∶1)

将顺式/反式‑1，4‑环己烷二甲酸单甲酯(2.0g，11mmol)、2‑氟苯基硼酸(2.0g，14mmol)、三(4‑甲氧基苯基)膦(0.76g，2.1mmol)和乙酸钯(II)(0.24g，1.1mmol)在四氢呋喃(50ml)和水(0.48ml，27mmol)中的溶液用氩气吹扫。加入三甲基乙酸酐(3.3ml，16mmol)之后，在60℃搅拌20h。冷却至室温后，通过在上过滤除去钯沉淀物。蒸发溶剂。将剩余物在乙酸乙酯(200ml)和1M碳酸钠水溶液(100ml)之间分配。分离层。将有机层用一个100‑ml部分的2M碳酸钠水溶液洗涤。将混合的水层用一个100‑ml部分的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩干燥。以正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂，通过急骤色谱法纯化得到标题化合物(0.52g，18％)，为无色油状物。
4‑芳酰基‑环己烷甲酸酯3
反式‑4‑(2，4‑二氟‑苯甲酰基)‑环己烷甲酸甲酯

根据通用程序(I)从1‑溴‑2，4‑二氟苯以93％收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：282(M+)
4‑芳酰基‑环己烷甲酸酯4
反式‑4‑(2，5‑二氟‑苯甲酰基)‑环己烷甲酸甲酯

根据通用程序(I)从1‑溴‑2，5‑二氟苯以55％收率获得标题化合物，为无色油状物。MS m/e：282(M+)
4‑芳酰基‑环己烷甲酸酯5
反式‑4‑(3‑氟‑吡啶‑2‑羰基)‑环己烷甲酸甲酯

和
4‑芳酰基‑环己烷甲酸酯6
反式‑4‑(3‑氟‑吡啶‑4‑羰基)‑环己烷甲酸甲酯

向N，N，N’N’‑四甲基乙二胺(1.20g，10.3mmol)在二乙醚(50ml)中的‑78℃的溶液中加入1.6M正丁基锂在正己烷中的溶液(6.40ml，10.3mmol)。在‑20℃下搅拌1h，然后在‑78℃下加入3‑氟吡啶(1.00g，10.3mmol)。在‑60至‑70℃下搅拌3h后，在最高‑60℃下，逐滴加入氯化锌(2.81g，20.6mmol)在二乙醚(20ml)中的溶液，其中氯化锌通过真空融化预先干燥并在氩气中冷却。在滴加完成后，将反应混合物温热至室温45分钟。加入四(三苯基膦)合钯(0)(0.59g，0.51mmol)和反式‑4‑氯甲酰基‑环己烷甲酸甲酯(2.10g，10.3mmol)，然后搅拌16h。将反应用饱和氯化铵水溶液猝灭，并将混合物用三个100‑ml部分的叔丁基甲基醚萃取。将合并的有机层用一个50‑ml部分的2M碳酸钠水溶液和一个50‑ml部分的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩干燥。以正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂，通过急骤色谱法纯化得到反式‑4‑(3‑氟‑吡啶‑2‑羰基)‑环己烷甲酸甲酯(0.22g，7.9％)，为黄色油状物，和反式‑4‑(3‑氟‑吡啶‑4‑羰基)‑环己烷甲酸甲酯(0.23g，8.4％)，为黄色固体。
反式‑4‑(3‑氟‑吡啶‑2‑羰基)‑环己烷甲酸甲酯。MS m/e：266([M+H]+)
反式‑4‑(3‑氟‑吡啶‑4‑羰基)‑环己烷甲酸甲酯。MS m/e：266([M+H]+)
4‑芳酰基‑环己烷甲酸酯7
反式‑4‑(2‑氯‑吡啶‑3‑羰基)‑环己烷甲酸甲酯

在室温下，向氯化锂(0.55g，13mmol)和镁屑(0.63g，26mmol)在无水四氢呋喃(34ml)中的混合物中加入1M二异丁基氢化铝在四氢呋喃中的溶液(0.10ml，0.10mmol)。在搅拌5分钟后，在0‑5℃下，加入3‑溴‑2‑氯‑吡啶(2.00g，10.4mmol)在无水四氢呋喃(1ml)中的溶液。搅拌1h，加入氯化锌(1.42g，10.4mmol)在无水四氢呋喃(10ml)中的溶液，其中氯化锌通过真空融化预先干燥并在氩气中冷却。在搅拌1h后，在氩气下通过插管将混合物移至另一个烧瓶中。加入四(三苯基膦)合钯(0)(0.59g，0.51mmol)和反式‑4‑氯甲酰基‑环己烷甲酸甲酯(2.10g，10.3mmol)，然后在室温下搅拌18h。将混合物在乙酸乙酯(150ml)和0.1M氯化氢水溶液(100ml)之间分配。分离层。将水层用两个100‑ml部分的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩干燥。以正庚烷/叔丁基甲基醚作为洗脱剂，通过急骤色谱法纯化得到标题化合物(1.3g，46％)，为黄色固体。MS m/e：282([M+H]+)
式(VII)的肟中间体
通用程序(II)：肟形成
在室温下，将式VI的4‑芳酰基‑环己烷甲酸酯(1eq)、乙酸钠(2.4eq)和盐酸羟胺(2.4eq)在醇例如甲醇或乙醇(0.1‑0.2M)中的混合物搅拌2‑24h。将反应混合物任选地浓缩干燥或是直接在有机溶剂如乙酸乙酯或叔丁基甲基醚和2M碳酸钠水溶液之间分配。分离层。将水层用一个或两个部分的有机溶剂萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩干燥。通过急骤色谱法纯化得到式VII的肟中间体。
肟1
顺式/反式‑4‑{(2‑氟‑苯基)‑[(E/Z)‑肟基]‑甲基}‑环己烷甲酸甲酯

根据通用程序(II)从顺式/反式‑4‑(2‑氟‑苯甲酰基)‑环己烷甲酸甲酯(2∶1)以98％的收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：280([M+H]+)
肟2
反式‑4‑{(2，4‑二氟‑苯基)‑[(E/Z)‑肟基]‑甲基}‑环己烷甲酸甲酯

根据通用程序(II)从反式‑4‑(2，4‑二氟‑苯甲酰基)‑环己烷甲酸甲酯以97％的收率获得标题化合物，为灰白色固体。MS m/e：298([M+H]+)
肟3
反式‑4‑{(2，5‑二氟‑苯基)‑[(E/Z)‑肟基]‑甲基}‑环己烷甲酸甲酯

根据通用程序(II)从反式‑4‑(2，5‑二氟‑苯甲酰基)‑环己烷甲酸甲酯以97％的收率获得标题化合物，为灰白色固体。MS m/e：298([M+H]+)
肟4
反式‑4‑{(3‑氟‑吡啶‑2‑基)‑[(E/Z)‑肟基]‑甲基}‑环己烷甲酸甲酯

根据通用程序(II)从反式‑4‑(3‑氟‑吡啶‑2‑羰基)‑环己烷甲酸甲酯以97％的收率获得标题化合物，为灰白色固体。MS m/e：281([M+H]+)
肟5
反式‑4‑{(2‑氯‑吡啶‑3‑基)‑[(E/Z)‑肟基]‑甲基}‑环己烷甲酸甲酯

根据通用程序(II)从反式‑4‑(2‑氯‑吡啶‑3‑羰基)‑环己烷甲酸甲酯以92％的收率获得标题化合物，为橙色固体。MS m/e：297([M+H]+)
式(IX‑1)的4‑芳基异唑‑环己烷甲酸酯中间体
通用程序(III)：芳基异唑形成
在0℃下，向式VII的肟中间体(1eq)在四氢呋喃中的溶液(0.1‑0.2M)中加入叔丁醇钾(1.3eq)。在加入完成15分钟后除去冷却浴，并且将反应混合物在室温下搅拌2‑24h。将反应混合物在有机溶剂例如乙酸乙酯或叔丁基甲基醚和水之间分配。分离层。将水层用一个或两个部分的有机溶剂萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩干燥。通过急骤色谱法纯化得到式(IX‑1)的4‑芳基异唑‑环己烷甲酸酯中间体。
4‑芳基异唑‑环己烷甲酸酯1
反式‑4‑(6‑氟‑苯并[d]异唑‑3‑基)‑环己烷甲酸甲酯

根据通用程序(III)从反式‑4‑{(2，4‑二氟‑苯基)‑[(E/Z)‑肟基]‑甲基}‑环己烷甲酸甲酯以定量收率获得标题化合物，为浅棕色固体。MS m/e：278([M+H]+)
4‑芳基异唑‑环己烷甲酸酯2
反式‑4‑(5‑氟‑苯并[d]异唑‑3‑基)‑环己烷甲酸甲酯

根据通用程序(III)从反式‑4‑{(2，5‑二氟‑苯基)‑[(E/Z)‑肟基]‑甲基}‑环己烷甲酸甲酯以52％的收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：278([M+H]+)
4‑芳基异唑‑环己烷甲酸酯3
反式‑4‑异唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑基‑环己烷甲酸甲酯

根据通用程序(III)从反式‑4‑{(3‑氟‑吡啶‑2‑基)‑[(E/Z)‑肟基]‑甲基}‑环己烷甲酸甲酯以71％的收率获得标题化合物，为灰白色固体。MS m/e：261([M+H]+)
4‑芳基异唑‑环己烷甲酸酯4
反式‑4‑异唑并[5，4‑b]吡啶‑3‑基‑环己烷甲酸甲酯

根据通用程序(III)从反式‑4‑{(2‑氯‑吡啶‑3‑基)‑[(E/Z)‑肟基]‑甲基}‑环己烷甲酸甲酯以46％的收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：261([M+H]+)
式(X‑1)的4‑芳基异唑‑环己烷甲酸中间体
顺式/反式‑4‑苯并[d]异唑‑3‑基‑环己烷甲酸

在室温下，向顺式/反式‑4‑{(2‑氟‑苯基)‑[(E/Z)‑肟基]‑甲基}‑环己烷甲酸甲酯(0.52g，1.9mmol)在无水四氢呋喃(19ml)中的溶液中加入甲醇钠(0.13g，2.4mmol)。搅拌16h，然后进一步加入甲醇钠(0.13g，2.4mmol)并在60℃搅拌1h。冷却至室温后，将反应混合物在叔丁基甲基醚(100ml)和1M氯化氢水溶液之间分配。分离层。将水层用一个100‑ml部分的叔丁基甲基醚萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩干燥。将剩余物溶解在1，4‑二烷(10ml)和2M氢氧化钠水溶液(9.3ml，18.6mmol)的混合物中，并搅拌16h。将混合物在叔丁基甲基醚(100ml)和1M氢氧化钠水溶液(50ml)之间分配。分离层。将有机层用两个50‑ml部分的1M氢氧化钠水溶液萃取。将混合的碱性水层倒在冰(100g)上，用浓盐酸酸化至pH1，然后用三个100‑ml部分的乙酸乙酯萃取。将合并的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥并浓缩干燥。以正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂，通过急骤色谱法纯化得到标题化合物(0.36g，79％)，为灰白色固体。MS m/e：244([M‑H]‑)
式(VIII)的硫醚中间体
通用程序(IV)：硫醚形成
在室温下，在惰性气体气氛下，将叔丁醇钾(1eq)和苄硫醇(1.1eq)在无水四氢呋喃(0.3M)中的混合物搅拌5分钟。加入式(VI)的4‑芳酰基‑环己烷甲酸酯中间体(1eq)在四氢呋喃(0.3M)中的溶液，并将反应混合物搅拌16‑24h。将反应混合物在有机溶剂例如乙酸乙酯或叔丁基甲基醚和水之间分配。分离层。将水层用一个或两个部分的有机溶剂萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩干燥。通过急骤色谱法纯化得到式(VIII)的硫醚中间体。
硫醚1
反式‑4‑(2‑苄基硫烷基‑苯甲酰基)‑环己烷甲酸甲酯

根据通用程序(IV)从反式‑4‑(2‑氟‑苯甲酰基)‑环己烷甲酸甲酯以92％的收率获得标题化合物，为黄色油状物。MS m/e：369([M+H]+)
硫醚2
反式‑4‑(3‑苄基硫烷基‑吡啶‑2‑羰基)‑环己烷甲酸甲酯

根据通用程序(IV)从反式‑4‑(3‑氟‑吡啶‑2‑羰基)‑环己烷甲酸甲酯以87％的收率获得标题化合物，为黄色固体。MS m/e：370([M+H]+)
硫醚3
反式‑4‑(3‑苄基硫烷基‑吡啶‑4‑羰基)‑环己烷甲酸甲酯

根据通用程序(IV)从反式‑4‑(3‑氟‑吡啶‑4‑羰基)‑环己烷甲酸甲酯以90％的收率获得标题化合物，为黄色油状物。MS m/e：370([M+H]+)
式(IX‑2)的4‑芳基异噻唑‑环己烷甲酸酯中间体
通用程序(V)：芳基异噻唑形成
在0℃，向式(VIII)的硫醚中间体(1eq)在二氯甲烷中的溶液(0.1M)中加入硫酰氯(1.05eq)。将反应混合物搅拌1h。在蒸发溶剂后，在室温下将剩余物用四氢呋喃(0.1M)再次溶解，然后加入2M氨的乙醇溶液(10eq)并且搅拌2‑3h。将反应混合物在有机溶剂例如乙酸乙酯或叔丁基甲基醚和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。分离层。将水层用一个或两个部分的有机溶剂萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩干燥。通过急骤色谱法纯化得到式(IX‑2)的4‑芳基异噻唑‑环己烷甲酸酯中间体。
4‑芳基异噻唑‑环己烷甲酸酯1
反式‑4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己烷甲酸甲酯

根据通用程序(V)从反式‑4‑(2‑苄基硫烷基‑苯甲酰基)‑环己烷甲酸甲酯以72％的收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：276([M+H]+)
4‑芳基异噻唑‑环己烷甲酸酯2
反式‑4‑异噻唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑基‑环己烷甲酸甲酯

根据通用程序(V)从反式‑4‑(3‑苄基硫烷基‑吡啶‑2‑羰基)‑环己烷甲酸甲酯以90％的收率获得标题化合物，为浅黄色油状物。MS m/e：277([M+H]+)
4‑芳基异噻唑‑环己烷甲酸酯3
反式‑4‑异噻唑并[5，4‑c]吡啶‑3‑基‑环己烷甲酸甲酯

根据通用程序(V)从反式‑4‑(3‑苄基硫烷基‑吡啶‑4‑羰基)‑环己烷甲酸甲酯以51％的收率获得标题化合物，为无色油状物。MS m/e：277([M+H]+)
式(II)的酰肼中间体
通用程序(VI)：从酸形成酰肼
向式(X)的4‑杂芳基‑环己烷甲酸中间体(1eq)和三乙胺(1.05eq)在四氢呋喃中的溶液(0.2M)中，在0℃加入氯甲酸乙酯(1.05eq)。将反应混合物在0℃搅拌1h。通过过滤除去铵盐。将滤液加入到水合肼(2eq)在甲醇中的冷溶液(0.2M)中。反应混合物在室温下搅拌2‑16h。减压下蒸发溶剂，并且将剩余物在有机溶剂如乙酸乙酯或二氯甲烷和水之间分配。分离有机层。水层用两或三份的有机溶剂萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到式(II)的酰肼中间体，其通常不经进一步纯化地用于下一步骤。
通用程序(VII)：从酯形成酰肼
将式(IX)的4‑杂芳基‑环己烷甲酸酯中间体(1eq)和水合肼(2‑6eq)在正丁醇(0.2‑1M)中的混合物加热回流16‑72h。在冷却至室温后，将反应混合物在有机溶剂如乙酸乙酯或二氯甲烷和水之间分配。分离层并将水层用两份有机溶剂萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到式(II)的酰肼中间体，其通常不经进一步纯化地用于下一步骤。
酰肼1
顺式/反式‑4‑苯并[d]异唑‑3‑基‑环己烷甲酸酰肼

根据通用程序(VI)从顺式/反式‑4‑苯并[d]异唑‑3‑基‑环己烷甲酸以定量收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：260([M+H]+)
酰肼2
反式‑4‑(6‑氟‑苯并[d]异唑‑3‑基)‑环己烷甲酸酰肼

根据通用程序(VII)从反式‑4‑(6‑氟‑苯并[d]异唑‑3‑基)‑环己烷甲酸甲酯，在采用正庚烷/异丙醇作为洗脱剂的急骤色谱法之后，以39％的收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：278([M+H]+)
酰肼3
反式‑4‑(5‑氟‑苯并[d]异唑‑3‑基)‑环己烷甲酸酰肼

根据通用程序(VII)从反式‑4‑(5‑氟‑苯并[d]异唑‑3‑基)‑环己烷甲酸甲酯以定量收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：278([M+H]+)
酰肼4
反式‑4‑异唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑基‑环己烷甲酸酰肼

根据通用程序(VII)从反式‑4‑异唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑基‑环己烷甲酸甲酯以定量收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：261([M+H]+)
酰肼5
反式‑4‑异唑并[5，4‑b]吡啶‑3‑基‑环己烷甲酸酰肼

根据通用程序(VII)从反式‑4‑异唑并[5，4‑b]吡啶‑3‑基‑环己烷甲酸甲酯以定量收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：261([M+H]+)
酰肼6
反式‑4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己烷甲酸酰肼

根据通用程序(VII)从反式‑4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己烷甲酸甲酯以62％的收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：275(M+)
酰肼7
反式‑4‑异噻唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑基‑环己烷甲酸酰肼

根据通用程序(VII)从反式‑4‑异噻唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑基‑环己烷甲酸甲酯以67％的收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：277([M+H]+)
酰肼8
反式‑4‑异噻唑并[5，4‑c]吡啶‑3‑基‑环己烷甲酸酰肼

根据通用程序(VII)从反式‑4‑异噻唑并[5，4‑c]吡啶‑3‑基‑环己烷甲酸甲酯以63％的收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：277([M+H]+)
酰肼9
顺式‑4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己烷甲酸酰肼

从4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己烷甲酸的顺式/反式‑混合物开始，根据通用程序(VI)并在除去反式‑异构体部分后，以10％的收率获得标题化合物，为白色固体。其中反式‑异构体通过在叔丁基甲基醚中研磨沉淀，并通过过滤和色谱分离除去。MS m/e：276([M+H]+)
式III的硫代内酰胺中间体
7‑氯‑2‑硫代‑1，2，3，5‑四氢‑苯并[e][1，4]二氮杂‑4‑甲酸叔丁酯
a)4‑氯‑2‑氯甲基‑1‑硝基‑苯
向5‑氯‑2‑硝基苯甲醇(80g，0.42mol)和三乙胺(64ml，0.46mol)在二氯甲烷(840ml)中的溶液中在30分钟时间内逐滴加入亚硫酰二氯(34ml，0.46mol)，同时通过用水浴冷却保持内部温度低于32℃。将反应混合物搅拌3h。蒸发溶剂并且将剩余物在温热叔丁基甲基醚(970ml)中研磨。铵盐通过过滤除去并且将滤液在真空下浓缩，得到标题化合物(85g，99％)，为褐色油状物，其不经纯化地用于下一步骤。MS m/e：205(M+)。
b)(5‑氯‑2‑硝基‑苄基氨基)‑乙酸乙酯
将4‑氯‑2‑氯甲基‑1‑硝基‑苯(85g，0.41mol)、甘氨酸乙酯盐酸盐(70g，0.50mol)和三乙胺(121.4ml，0.8665mol)在乙醇(1000ml)中的混合物在回流下加热8h。蒸发溶剂并且将剩余物在温热叔丁基甲基醚中研磨。铵盐通过过滤除去并且将滤液在真空下浓缩，得到标题化合物(111g，99％)，为非晶褐色固体，其不经纯化地用于下一步骤。MS m/e：273(M+H+)。
c)[叔丁氧基羰基‑(5‑氯‑2‑硝基‑苄基)‑氨基]‑乙酸乙酯
将(5‑氯‑2‑硝基‑苄基氨基)‑乙酸乙酯(110g，0.403mol)、二碳酸二叔丁酯(180g，0.807mol)和4‑N，N‑二甲基氨基吡啶(2.51g，0.0202mol)在二氯甲烷(1200ml)中的溶液在0℃搅拌2h并在室温再搅拌16h。蒸发溶剂并且将粗产物通过用环己烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂的急骤色谱法纯化，得到标题化合物(76.4g，51％)，为淡黄色粘稠油状物。MS m/e：373(M+H+)。
d)[(2‑氨基‑5‑氯‑苄基)‑叔丁氧基羰基‑氨基]‑乙酸乙酯
向[叔丁氧基羰基‑(5‑氯‑2‑硝基‑苄基)‑氨基]‑乙酸乙酯(69.0g，0.186mol)在乙酸乙酯(1200ml)中的溶液中，加入溴化锌(8.5g，0.037mol)。在15分钟后将反应混合物用氩气吹扫。在加入钯催化剂(10％，活性炭负载，7.9g，0.0074mol)后，将混合物在约48h期间在环境压力下进行氢化直至已消耗约13l的氢气。催化剂通过过滤除去并且将滤液用各自两份的饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩得到标题化合物(60.6g，95.5％)，为黄色蜡状固体。MS m/e：343(M+H+)。
e)7‑氯‑2‑氧代‑1，2，3，5‑四氢‑苯并[1，4]二氮杂‑4‑甲酸叔丁酯
向[(2‑氨基‑5‑氯‑苄基)‑叔丁氧基羰基‑氨基]‑乙酸乙酯(60g，0.18mol)在四氢呋喃(600ml)中的溶液中，在冰水浴上冷却下在5℃分小份加入叔丁醇钾(22g，0.19mol)。在完成加入后，移除冷却浴并且将反应混合物在室温下搅拌3h，接着加入水(400ml)、饱和氯化铵水溶液(280ml)和乙酸乙酯(800ml)。在10分钟之后，通过过滤收集沉淀物。从滤液分离各个层，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将剩余物与之前通过过滤收集的沉淀物合并，并从热乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(46g，88％)，为白色固体。MS m/e：295(M‑H+)。
f)7‑氯‑2‑硫代‑1，2，3，5‑四氢‑苯并[e][1，4]二氮杂‑4‑甲酸叔丁酯
将7‑氯‑2‑氧代‑1，2，3，5‑四氢‑苯并[1，4]二氮杂‑4‑甲酸叔丁酯(41.1g，0.139mol)和2，4‑二‑(4‑甲氧基苯基)‑1，3，2，4‑二硫杂二磷环丁烷‑2，4‑二硫化物(31.5g，0.0763mol)在四氢呋喃(1100ml)中的混合物在回流下加热3h。蒸发溶剂并且将剩余物在叔丁基甲基醚中研磨。通过过滤除去沉淀物并且将滤液浓缩至干。剩余物从热乙醇中结晶，得到标题化合物(37.5g，86.4％)，为浅黄色固体。MS m/e：311(M‑H+)。
7‑氟‑2‑硫代‑1，2，3，5‑四氢‑苯并[e][1，4]二氮杂‑4‑甲酸叔丁酯
根据以上对于合成7‑氯‑2‑硫代‑1，2，3，5‑四氢‑苯并[e][1，4]二氮杂‑4‑甲酸叔丁酯描述的程序，在步骤a)中使用5‑氟‑2‑硝基苯甲醇代替5‑氯‑2‑硝基苯甲醇，以相当的收率获得标题化合物，为浅黄色固体。MS m/e：297(M‑H+)。
通用程序(VIII)：酰肼和硫代内酰胺缩合成三唑
将式II的酰肼(1‑1.5eq)和式III的硫代内酰胺(1eq)在正丁醇中的混合物(0.1‑0.2M)在回流下加热16‑72h。在冷却至室温之后，蒸发溶剂并且将剩余物通过急骤色谱法纯化而得到式I的化合物。当使用式III‑1的硫代内酰胺(式III的化合物，其中R1是叔丁氧基羰基)时，所得式I‑1的三唑产物的N‑叔丁氧基羰基可以部分或完全地热断裂，并且另外或作为单独产物获得式I‑2的仲胺。
通用程序(IX‑a)：N‑叔丁氧基羰基(N‑BOC)基团的断裂
将式I‑1的N‑BOC衍生物(1eq)在盐酸的1.25M甲醇溶液或1.5M乙醇溶液(10‑20eq HCl)中的溶液在50℃加热15‑60分钟。在冷却至室温之后，在真空下浓缩反应混合物，得到作为盐酸盐的式I‑2的仲胺。任选地通过在1M氢氧化钠水溶液和有机溶剂例如乙酸乙酯或二氯甲烷之间分配该盐酸盐而可以获得游离碱。分离各个层并且将水层用两份的有机溶剂萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到式I‑2的化合物的游离碱。
通用程序(IX‑b)：N‑叔丁氧基羰基(N‑BOC)基团的断裂
将式I‑1的N‑BOC衍生物(1eq)和三氟乙酸(10‑20eq)在二氯甲烷中的溶液在室温下搅拌6‑24h。反应混合物在1M氢氧化钠水溶液和有机溶剂例如乙酸乙酯或二氯甲烷之间分配。分离各个层并且将水层用两份的有机溶剂萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到式I‑2的化合物的游离碱。
通用程序(X)：还原N‑烷基化
将作为游离碱或作为盐酸盐的式I‑2的化合物(1eq，0.1‑0.2M)、三乙胺(1eq，当使用式I‑2的化合物的盐酸盐时)和醛或酮(8eq)在甲醇中的混合物在回流下加热2‑6h。在冷却至0℃之后，加入氰基硼氢化钠(2‑3eq)。反应混合物在室温下搅拌3‑16h并用1M氢氧化钠水溶液猝灭。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。急骤色谱法得到式I的N‑烷基化合物。
通用程序(XI)：还原N‑甲基化
将作为游离碱的式I‑2的化合物(1eq，0.1‑0.2M)、乙酸钠(1.1eq)、乙酸(1.1eq)和甲醛水溶液(36％，1.4eq)在二氯甲烷中的混合物搅拌0.5‑2h。在冷却至0℃之后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.6eq)。反应混合物在室温下搅拌2‑16h并用1M氢氧化钠水溶液猝灭。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。急骤色谱法得到式I‑3的N‑甲基化合物。
实施例1
顺式‑1‑(4‑苯并[d]异唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑甲酸叔丁酯(顺式/反式＝92∶8)
和
实施例2反式‑1‑(4‑苯并[d]异唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑甲酸叔丁酯
根据通用程序(VIII)，在色谱分离后获得顺式/反式‑1‑(4‑苯并[d]异唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑甲酸叔丁酯(92∶8)和反式‑1‑(4‑苯并[d]异唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑甲酸叔丁酯酰肼：顺式/反式‑4‑苯并[d]异唑‑3‑基‑环己烷甲酸酰肼硫代内酰胺：7‑氯‑2‑硫代‑1，2，3，5‑四氢‑苯并[e][1，4]二氮杂‑4‑甲酸叔丁酯
以35％的收率获得顺式‑1‑(4‑苯并[d]异唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑甲酸叔丁酯(92∶8)，为白色固体。MS m/e：520([M+H]+)
以35％的收率获得反式‑1‑(4‑苯并[d]异唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑甲酸叔丁酯，为白色固体。MS m/e：520([M+H]+)
实施例3
顺式‑1‑(4‑苯并[d]异唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁盐酸盐(顺式/反式＝92∶8)
根据通用程序(IX‑a)，从顺式‑1‑(4‑苯并[d]异唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑甲酸叔丁酯(顺式/反式＝92∶8)以定量收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：420([M+H]+)
实施例4
顺式‑1‑(4‑苯并[d]异唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁
根据通用程序(X)，从顺式‑1‑(4‑苯并[d]异唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁盐酸盐(顺式/反式＝92∶8)和多聚甲醛，以55％的收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：420([M+H]+)
实施例5
反式‑1‑(4‑苯并[d]异唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁盐酸盐
根据通用程序(IX‑a)，从反式‑1‑(4‑苯并[d]异唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑甲酸叔丁酯，以定量收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：420([M+H]+)
实施例6
反式‑1‑(4‑苯并[d]异唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁
根据通用程序(X)，从反式‑1‑(4‑苯并[d]异唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁盐酸盐和多聚甲醛，以55％的收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：434([M+H]+)
实施例7
反式‑8‑氯‑1‑[4‑(6‑氟‑苯并[d]异唑‑3‑基)‑环己基]‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑甲酸叔丁酯
根据通用程序(VIII)，以33％的收率获得标题化合物，为灰白色固体。酰肼：反式‑4‑(6‑氟‑苯并[d]异唑‑3‑基)‑环己烷甲酸酰肼硫代内酰胺：7‑氯‑2‑硫代‑1，2，3，5‑四氢‑苯并[e][1，4]二氮杂‑4‑甲酸叔丁酯MS m/e：538([M+H]+)
实施例8
反式‑8‑氯‑1‑[4‑(6‑氟‑苯并[d]异唑‑3‑基)‑环己基]‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁盐酸盐
根据通用程序(IX‑a)，从反式‑8‑氯‑1‑[4‑(6‑氟‑苯并[d]异唑‑3‑基)‑环己基]‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑甲酸叔丁酯，以定量收率获得标题化合物，为灰白色固体。MS m/e：438([M+H]+)
实施例9
反式‑8‑氯‑1‑[4‑(6‑氟‑苯并[d]异唑‑3‑基)‑环己基]‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁
根据通用程序(X)，从反式‑8‑氯‑1‑[4‑(6‑氟‑苯并[d]异唑‑3‑基)‑环己基]‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁盐酸盐和多聚甲醛，以62％的收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：452([M+H]+)
实施例10
反式‑8‑氯‑1‑[4‑(5‑氟‑苯并[d]异唑‑3‑基)‑环己基]‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑甲酸叔丁酯
根据通用程序(VIII)，以34％的收率获得标题化合物，为白色固体。酰肼：反式‑4‑(5‑氟‑苯并[d]异唑‑3‑基)‑环己烷甲酸酰肼硫代内酰胺：7‑氯‑2‑硫代‑1，2，3，5‑四氢‑苯并[e][1，4]二氮杂‑4‑甲酸叔丁酯MS m/e：538([M+H]+)
实施例11
反式‑8‑氯‑1‑[4‑(5‑氟‑苯并[d]异唑‑3‑基)‑环己基]‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁盐酸盐
根据通用程序(IX‑a)，从反式‑8‑氯‑1‑[4‑(5‑氟‑苯并[d]异唑‑3‑基)‑环己基]‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑甲酸叔丁酯，以92％的收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：438([M+H]+)
实施例12
反式‑8‑氯‑1‑[4‑(5‑氟‑苯并[d]异唑‑3‑基)‑环己基]‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁
根据通用程序(X)，从反式‑8‑氯‑1‑[4‑(5‑氟‑苯并[d]异唑‑3‑基)‑环己基]‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁盐酸盐和多聚甲醛，以75％的收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：452([M+H]+)
实施例13反式‑8‑氯‑1‑(4‑异唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑甲酸叔丁酯
根据通用程序(VIII)，以21％的收率获得标题化合物，为灰白色固体。酰肼：反式‑4‑异唑并[5，4‑b]吡啶‑3‑基‑环己烷甲酸酰肼硫代内酰胺：7‑氯‑2‑硫代‑1，2，3，5‑四氢‑苯并[e][1，4]二氮杂‑4‑甲酸叔丁酯MS m/e：521([M+H]+)
实施例14反式‑8‑氯‑1‑(4‑异唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁盐酸盐
根据通用程序(IX‑a)，从反式‑8‑氯‑1‑(4‑异唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑甲酸叔丁酯，以94％的收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：421([M+H]+)
实施例15
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁
根据通用程序(X)，从反式‑8‑氯‑1‑(4‑异唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁盐酸盐和多聚甲醛，以75％的收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：435([M+H]+)
实施例16反式‑8‑氯‑1‑(4‑异唑并[5，4‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑甲酸叔丁酯
根据通用程序(VIII)，以50％的收率获得标题化合物，为浅黄色固体。酰肼：反式‑4‑异唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑基‑环己烷甲酸酰肼硫代内酰胺：7‑氯‑2‑硫代‑1，2，3，5‑四氢‑苯并[e][1，4]二氮杂‑4‑甲酸叔丁酯MS m/e：521([M+H]+)
实施例17反式‑8‑氯‑1‑(4‑异唑并[5，4‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁盐酸盐
根据通用程序(IX‑a)，从反式‑8‑氯‑1‑(4‑异唑并[5，4‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑甲酸叔丁酯，以定量收率获得标题化合物，为浅黄色固体。MS m/e：421([M+H]+)
实施例18
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异唑并[5，4‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁
根据通用程序(X)，从反式‑8‑氯‑1‑(4‑异唑并[5，4‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁盐酸盐和多聚甲醛，以76％的收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：435([M+H]+)
实施例19反式‑1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑甲酸叔丁酯
根据通用程序(VIII)，以63％的收率获得标题化合物，为灰白色固体。酰肼：反式‑4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己烷甲酸酰肼硫代内酰胺：7‑氯‑2‑硫代‑1，2，3，5‑四氢‑苯并[e][1，4]二氮杂‑4‑甲酸叔丁酯MS m/e：536([M+H]+)
实施例20反式‑1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁盐酸盐
根据通用程序(IX‑a)，从反式‑1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑甲酸叔丁酯，以定量收率获得标题化合物，为灰白色固体。MS m/e：436([M+H]+)
实施例21
反式‑1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁
根据通用程序(X)，从反式‑1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁盐酸盐和多聚甲醛，以86％的收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：450([M+H]+)
实施例22
反式‑1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5‑环丁基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁
将反式‑1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁(35.0mg，0.0803mmol)、环丁酮(11.3mg，0.161mmol)和乙酸(0.009ml，0.2mmol)在1，2‑二氯乙烷(0.8ml)中的溶液在室温下搅拌20h。在加入三乙酰氧基硼氢化钠(37.4mg，0.177mmol)后，将混合物搅拌1h。向反应混合物加入甲醇(0.5ml)和N‑乙基二异丙胺(0.028ml，0.16mmol)，然后真空浓缩。通过制备RP‑HPLC，以水(0.05％甲酸)/甲醇为洗脱液，得到标题化合物(27mg，69％)，为白色固体。MS m/e：490([M+H]+)
实施例23反式‑{2‑[1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑基]‑乙基}‑甲基‑胺
将反式‑1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁(35.0mg，0.0803mmol)、碳酸铯(105mg，0.321mmol)和2‑甲基氨乙基氯盐酸盐(41.8mg，0.321mmol)在乙腈(0.8ml)中的混合物在70℃加热20h。在冷却至室温后，将反应混合物在1M氢氧化钠水溶液(2ml)和乙酸乙酯(5ml)之间分配。分离层。水层用三个5‑ml部分的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层真空浓缩。通过制备型RP‑HPLC，以水(0.05％甲酸)/甲醇为洗脱液，得到标题化合物(19mg，48％)，为灰白色固体。MS m/e：493([M+H]+)
实施例24反式‑1‑[1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑基]‑乙酮
在室温下，向反式‑1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁(35mg，0.080mmol)和三乙胺(0.022ml，0.16mmol)在二氯甲烷(0.8ml)中的溶液中加入乙酰氯(0.011ml，0.16mmol)。搅拌20h，然后在水(20ml)和乙酸乙酯(25ml)之间分配。分离层。有机层用两个25ml‑部分的水洗涤。将有机层真空浓缩。通过制备型RP‑HPLC，以水(0.05％甲酸)/甲醇为洗脱液，得到标题化合物(26mg，68％)，为白色固体。MS m/e：478([M+H]+)
实施例25反式‑1‑[1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑基]‑2‑二甲氨基‑乙酮
将N，N‑二甲基甘氨酸(9.9mg，0.096mmol)和HATU(37mg，0.096mmol)在N，N‑二甲基甲酰胺(0.8ml)中的溶液在室温下搅拌5分钟。连续地加入反式‑1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁(35mg，0.080mmol)和N‑乙基二异丙胺(0.033ml，0.19mmol)。将反应混合物搅拌20h。通过制备型RP‑HPLC，以水(0.05％甲酸)/甲醇为洗脱液，得到标题化合物的甲酸盐，其可通过用甲醇(20ml)作为洗脱剂在氨基丙基改性硅胶上的过滤释放为游离碱。将滤液浓缩干燥。将剩余物再溶解在乙酸乙酯中，过滤并且浓缩干燥，得到标题化合物(21mg，50％)，为灰白色固体。MS m/e：521([M+H]+)
实施例26
反式‑1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5‑甲磺酰基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁
在室温下，向反式‑1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁(35mg，0.080mmol)和三乙胺(0.022ml，0.16mmol)在二氯甲烷(0.8ml)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.013ml，0.16mmol)。搅拌20h，然后用甲醇(0.5ml)猝灭。将混合物真空浓缩。通过制备型RP‑HPLC，以水(0.05％甲酸)/甲醇为洗脱液，得到标题化合物(34mg，82％)，为白色固体。MS m/e：514([M+H]+)
实施例27反式‑8‑氯‑1‑(4‑异噻唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑甲酸叔丁酯
根据通用程序(VIII)，以77％的收率获得标题化合物，为白色固体。酰肼：反式‑4‑异噻唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑基‑环己烷甲酸酰肼硫代内酰胺：7‑氯‑2‑硫代‑1，2，3，5‑四氢‑苯并[e][1，4]二氮杂‑4‑甲酸叔丁酯MS m/e：537([M+H]+)
实施例28
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异噻唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁
根据通用程序(IX‑a)，从反式‑8‑氯‑1‑(4‑异噻唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑甲酸叔丁酯，以98％的收率获得标题化合物，为灰白色固体。MS m/e：437([M+H]+)
实施例29
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异噻唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁
根据通用程序(X)，从反式‑8‑氯‑1‑(4‑异噻唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁和多聚甲醛，以66％的收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：451([M+H]+)
实施例30
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异噻唑并[5，4‑c]吡啶‑3‑基‑环己基)‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑甲酸叔丁酯
根据通用程序(VIII)，以73％的收率获得标题化合物，为白色泡沫。酰肼：反式‑4‑异噻唑并[5，4‑c]吡啶‑3‑基‑环己烷甲酸酰肼硫代内酰胺：7‑氯‑2‑硫代‑1，2，3，5‑四氢‑苯并[e][1，4]二氮杂‑4‑甲酸叔丁酯MS m/e：537([M+H]+)
实施例31
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异噻唑并[5，4‑c]吡啶‑3‑基‑环己基)‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁
根据通用程序(IX‑a)，从反式‑8‑氯‑1‑(4‑异噻唑并[5，4‑c]吡啶‑3‑基‑环己基)‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑甲酸叔丁酯，以定量收率获得标题化合物，为浅黄色固体。MS m/e：437([M+H]+)
实施例32
反式‑8‑氯‑1‑(4‑异噻唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑基‑环己基)‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁
根据通用程序(X)，从反式‑8‑氯‑1‑(4‑异噻唑并[5，4‑c]吡啶‑3‑基‑环己基)‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁和多聚甲醛，以33％的收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：451([M+H]+)。
实施例33
顺式‑1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑甲酸叔丁酯
根据通用程序(VIII)，以75％的收率获得标题化合物，为白色固体。酰肼：顺式‑4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己烷甲酸酰肼硫代内酰胺：7‑氯‑2‑硫代‑1，2，3，5‑四氢‑苯并[e][1，4]二氮杂‑4‑甲酸叔丁酯MS m/e：536([M+H]+)
实施例34
顺式‑1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁
根据通用程序(IX‑a)，从顺式‑1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑4H，6H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁‑5‑甲酸叔丁酯，以定量收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：436([M+H]+)
实施例35
顺式‑1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5‑甲基‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁
根据通用程序(XI)，从顺式‑1‑(4‑苯并[d]异噻唑‑3‑基‑环己基)‑8‑氯‑5，6‑二氢‑4H‑2，3，5，10b‑四氮杂‑苯并[e]薁，以52％的收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：450([M+H]+)。