说明书一种氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物的合成方法
技术领域
[0001]本发明属于有机化合物工艺应用技术领域，具体涉及一种氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物的合成方法。
背景技术
[0002]氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物(aza-bicyclooctane[3.3.0]derivatives)是一类非常重要的化工中间体，具有非常高的医药应用价值。在最近几年的报道的一些新药物中，如治疗糖尿病用丝氨酸蛋白酶二肽肽酶(DDP-4)抑制剂(BioorganicandMedicinalChemistryLetters,2010,20,3565-3568)，是具有氮杂双环[3.3.0]辛烷结构。现有技术中氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物的合成方法的主要包括：方法之一如方程式(a)所示，是将(7S,8R)-1,4-dioxaspiro[4.4]nonane-7,8-dicarboxylicaciddimethylester与二级胺于190℃下封管反应16小时得到(J.Org.Chem.1989,54,5115-5122和WO
2004/087142)。该方法条件苛刻，在工业放大规模化生产中难以实现。另一种方法是以dimethyl2-allyl-2-(prop-2-ynyl)malonate在金属催化下通过Pauson-Khand反应成环，然后还原烯键得到，如方程式(b)所示(OrganicLetters,2002,4,3983-3988,J.Org.Chem.2002,67，1233-246和US2004/44029)，该方法是以剧毒的金属试剂Co2(CO)8为催化剂，有潜在的危险性。
[0003]
发明内容
[0004]本发明克服现有技术上述缺陷，提出一种产率高、操作简单，适于工业化规模生产的式(I)化合物氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物(aza-bicyclooctane[3.3.0]derivatives)的合成方法。
[0005]本发明提出的一种氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物的合成方法，是以式(V)化合物
1,2,3,6-四氢邻苯二酰亚胺为原料，依次经过上保护基、还原反应、脱保护基反应、氧化反应、环化脱羧反应，得到所述如式(I)的氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物；
[0006]
[0007] 其反应路线为：
[0008]
[0009] 其中，
[0010] 当A是O时，R是C1～C8的烷基取代基、或芳基；
[0011] 当A是N时，R是氢、C1～C8烷基、或芳基；
[0012] PG是Ph3C、叔丁基、MOM、BOM、TMS、萘甲基其中，X是H、F、Cl、Br、I、NO2、
CH3、CH3CH2、OCH3、或OCH3CH2。
[0013] 其中，所述上保护基反应是以式(V)化合物1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰亚胺为原料，在碱性条件下的卤代保护基反应，生成式(IV)化合物。
t i
[0014]所述上保护基反应中所用的碱是K2CO3，KHCO3，KOH，KOMe，KOEt，KOBu，KOPr，KOPr，
NaCO，NaHCO，NaOH，NaOMe，NaOEt，NaOPr，NaOiPr，NaH，KH，CaH，吡啶，三乙胺或二异丙基乙基胺。
[0015]其中，所述还原反应是在非质子溶剂中以还原剂将式(IV)化合物的酰亚胺上得羰基还原为亚甲基，生成式(III)化合物。
[0016]所述非质子溶剂是四氢呋喃，甲基四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁基醚，苯，甲苯或乙苯。
[0017]所述还原剂为LiAlH4。
[0018]式(III)化合物经过所述脱保护基反应生成式(II)化合物，这一反应过程的高收率是本发明的决定因素之一。
[0019]其中，当PG是Ph3C、叔丁基、甲基甲醚基(MOM)、苄基甲醚基(BOM)、三甲基硅基(TMS)或萘甲基时，所述脱保护基反应是将式(III)化合物在酸性或者碱性条件下先脱去保护基变成二级胺，再在碱性条件下与卤代甲酸酯或卤代甲酰胺反应，生成式(II)的化合物。
[0020]式(III)化合物中，五元环N原子接个常见的保护基团(PG)，在酸性或者碱性的条件下脱去保护基，然后在N原子上连上含酯基或酰胺基的保护基，从而在构建另外一个五元环时不会破坏此五元环。
[0021]所述脱保护基反应中所用的碱为NaOH，KOH，Na2CO3，K2CO3，NaHCO3或KHCO3。
[0022]所述脱保护基反应所用的酸为HCl，HBr，H2SO4，H3PO4，AcOH，CF3COOH或TsOH。
[0023]其中，当PG是所述脱保护剂反应是将式(III)化合物先在催化剂碱的催
化下与光气或三光气反应，再与相应的醇或胺反应，生成式(II)化合物；其中，X是H、F、Cl、
Br、I、NO2、CH3、CH3CH2、OCH3、或OCH3CH2。
[0024]当PG是时，式(III)化合物的结构如式(III')所示。式(III')中，X是H、F、Cl、Br、I、NO2、CH3、CH3CH2、OCH3、或OCH3CH2。式(III')化合物在催化剂碱的催化下与光气或三光气反应，生成结构如式(III″)所示的酰氯化合物，再与相应的醇或胺反应，得到式(II)化合物。此反应是一锅法合成，不需要分离中间产物，这样可以避免操作带来的损失，提高效率及产率，节省成本。
[0025]
[0026] 所述的催化剂碱是三乙胺，三甲胺，二异丙基乙基胺，二乙胺，二丙胺，二丁胺，吡啶或DMAP之任意一种。
[0027] 其中，所述氧化反应是将式(II)化合物经氧化剂氧化成二羧酸结构；优选地，所述氧化剂是强氧化剂。优选地，所述氧化剂是H2O2，O3，KMnO4或K2Cr2O7。
[0028] 其中，所述环化脱羧反应是在所述氧化反应之后进行，是在酸性溶剂中环化脱羧生成式(I)化合物；其中，所述酸性溶剂为乙酸、乙酸酐或丙酸。
[0029]本发明的反应路线，如下所示：
[0030]
[0031]本发明合成方法的条件温和，原料易得价廉，合成路线简单，产率较高，产物式(I)化合物作为重要的一类医药中间体，广泛适用于工业化规模生产。本发明合成方法通过上保护基保护，提高整个路线关键反应(还原反应，成本最高)的收率，除掉杂质简单，节省成本。而就最终产物的产率而言没有伴随损耗，反而提高。
具体实施方式
[0032]结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、
试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。以下实施例所给出的数据包括具体操作和反应条件及产物。产物纯度通过核磁鉴定。
[0033] 实施例1
[0034]
[0035] 称 取1,2,3,6-四 氢 邻 苯 二 甲 酰 亚 胺V(4540.0mg,30.0mmol)，K2CO3(12440.0mg,90.0mmol)，TBAB(970.0mg,3.0mmol)于250mL圆底烧瓶内，加入50.0mLDMF溶解。称取氯化苄(4940.0mg,39.0mmol)，搅拌下缓慢的滴加到反应瓶内。5h后反应完毕，加入50.0mL水淬灭反应。然后加入100.0mL乙酸乙酯萃取，分液后有机相用饱和食盐水洗涤(40.0mL×5)，用无水硫酸钠干燥过夜。过滤除去硫酸钠，旋转蒸发除去乙酸乙酯，得到白色固体粗产品。用乙酸乙酯/正己烷重结晶得到5740.0mg目标化合物，收率79.3%。质谱分析MS(ESI，m/s):241。
[0036] 1H-NMR(CDCl/TMS,400MHz):δ(ppm)7.30~7.27(m,5H),5.88~5.87(t,2H),4.62(s
,2H),3.10~3.08(t,2H),2.63~2.58(m,2H),2.25~2.19(m,2H)。
[0037] 实施例2
[0038]
[0039] 操作同实例1。产率：81.3%，白色固体。质谱分析MS(ESI,m/s):393。
[0040] 1H-NMR(CDCl/TMS,400MHz):δ(ppm)7.29~7.04(m,15H),5.84~5.83(t,2H),2.96~
2.94(m,2H),2.50~2.46(m,2H),2.11~2.06(m,2H)。
[0041] 实施例3
[0042]
[0043] 称取含量60%NaH(96.0mg)于50mL圆底烧瓶内，加入新蒸的THF。称取1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰亚胺V(302.3mg)溶解于5.0mLTHF中缓慢到反应瓶内，直到没有气泡产生。将MOMCl(193.0mg)缓慢的滴加到上述反应液里面后，加入KI(32.2mg)，搅拌反应3h完毕。加入水淬灭反应。然后加入乙酸乙酯萃取，分液后有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸
钠干燥。得到无色液体粗产品，柱层析得到321.3mg目标化合物，收率82.3%。质谱分析
MS(ESI,m/s)196(M+H)。
[0044] 1H-NMR(CDCl/TMS,400MHz):δ(ppm)5.92~5.90(t,2H),4.84(s,2H),3.29(s,2H),
3.14~3.13(t,2H),2.66~2.61(m,2H),2.27~2.21(m,2H)。
[0045] 实施例4
[0046]
[0047] 称取LiAlH4(380.0mg)于100mL带回流冷凝管的双口瓶内，抽空换氮气，加入
20.0mLTHF。称取化合物IV(a)(1206.5mg)用15.0mLTHF溶解，缓慢滴加到双口瓶内。滴加完毕后，加热回流，TLC检测原料基本消失。冷却到室温，用水淬灭反应，然后再加入THF稀释，用无水硫酸钠干燥。得到无色油状粗产品。产物足够纯，无需纯化直接投入下步反应。质谱分析MS(ESI,m/s):214(M+H)。
[0048] 1H-NMR(CDCl/TMS,400MHz):δ(ppm)7.31~7.19(m,5H),5.81~5.80(t,2H),3.60(s
,2H),2.93~2.89(m,2H),2.38~2.37(m,2H),2.20~2.11(m,4H),1.87~1.83(d,2H)。
[0049] 实施例5
[0050]
[0051] 操作同实例4。产率：72.3%，白色固体。质谱分析MS(ESI,m/s):365。
[0052] 1H-NMR(CDCl/TMS,400MHz):δ(ppm)7.37~7.10(m,15H),5.52~5.46(t,2H),3.46~
2.45(m,2H),2.79~2.70(m,2H),2.23~2.10(m,4H),2.05~1.97(m,2H),1.86~1.79(m,2H)。
[0053] 实施例6
[0054]
[0055] 操作同实例4。产率：83.2%，无色油状物。质谱分析MS(ESI,m/s):138(M+H)。
[0056] 1H-NMR(CDCl/TMS,400MHz):δ(ppm)5.81~5.79(t,2H),2.87~2.83(m,2H),2.41~2
.37(m,2H),2.31(s,2H),2.16~2.10(m,4H),1.86~1.81(m,2H)。
[0057] 实施例7
[0058]
[0059] 称取三光气(98.0mg)和DMAP(6.1mg)于反应瓶内，加入3.0mL二氯甲烷，放置冰盐浴。然后加入4.0mL化合物III′(a)的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，与此温度下反应2h。TLC监测原料消失。快速柱层析得到99.6mg目标产品。产率：54.6%，无色油状液体。质谱分析MS(ESI,m/s):185。
[0060] 1H-NMR(CDCl/TMS,400MHz):δ(ppm)5.67~5.61(t,2H),3.67~3.53(m,2H),3.37~3
.28(m,2H),2.43~2.23(m,4H),1.93~1.86(m,2H)。
[0061] 实施例8
[0062]
[0063] 称取化合物III″(18.6mg)溶解于1.0mL二氯甲烷中加入到换好氮气的试管反应管内，将1.0mLNaOMe的甲醇溶液(浓度为0.12mol/L)缓慢滴加到反应管内，立即有无色的固体生成。5h后TLC监测原料消失，加入水淬灭反应。用二氯甲烷萃取3次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥。得到无色油状粗产品，柱层析得到17.5mg目标化合物。产率：96.6%，无色油状液体。
[0064] 化合物II′(a)的制备也可以由化合物III′(a)制备化合物III″时反应结束时，不分离，直接加入甲醇钠的甲醇溶液反应即可得到。质谱分析MS(ESI,m/s):181。[0065] 1H-NMR(CDCl/TMS,400MHz):δ(ppm)5.66~5.61(t,2H),3.68(s,3H),3.49~2.39(m
,2H),3.23~3.10(m,2H),2.31~2.19(m,4H),1.92~1.88(m,2H)。
[0066] 实施例9
[0067]
[0068] 操作同实例8。产率：83.2%，无色油状物。质谱分析MS(ESI,m/s):195。
[0069] 1H-NMR(CDCl/TMS,400MHz):δ(ppm)5.63~5.58(t,2H),4.10~4.07(m,2H),3.45~3
.37(m,2H),3.19~3.07(m,2H),2.32~2.16(m,4H),1.89~1.84(m,2H),1.24~1.20(t,3H)。
[0070] 实施例10
[0071]
[0072] 操作同实例8。NaOBn由BnOH与NaH于THF溶液中制备得到。产率：82.3%，无色油状物。质谱分析MS(ESI,m/s):257。
[0073]1H-NMR(CDCl/TMS,400MHz):δ(ppm)7.37~7.29(m,5H),5.64(s,2H),5.16~5.09(m
,2H),3.50~3.47(m,2H),3.26~3.16(m,2H),2.32~2.20(m,4H),1.93~1.88(m,2H)。
[0074]实施例11
[0075]
[0076]称取化合物III″(18.6mg)溶解于1.0mL二氯甲烷中加入到换好氮气的试管反应管内，将0.5mL33%的二甲胺的水溶液缓慢滴加到反应管内。5h后TLC监测原料消失，加入2.0mL的水淬灭反应。用二氯甲烷萃取3次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，得到无色油状粗产品。柱层析得到14.6mg目标化合物II(d)。产率：75.4%，无色油状液体。
[0077] 化合物II(d)的制备也可以由化合物III′(a)制备化合物III″时反应结束时，不分离，直接加入甲醇钠的甲醇溶液反应即可得到。质谱分析MS(ESI,m/s):194。
[0078]1H-NMR(CDCl/TMS,400MHz):δ(ppm)5.64~5.58(t,2H),3.42~3.38(m,2H),3.16~3
.12(m,2H),2.79(s,6H),2.25~2.16(m,4H),1.90~1.86(m,2H)。
[0079]实施例12
[0080]
[0081]操作同实例11。产率：80.3%，无色油状物。质谱分析MS(ESI,m/s):223(M+H)。
[0082]1H-NMR(CDCl/TMS,400MHz):δ(ppm)5.67~5.60(t,2H),3.43~3.39(m,2H),3.21~3
.11(m,6H),2.29~2.18(m,4H),1.91~1.87(m,2H),1.12~1.09(t,6H)。
[0083]实施例13
[0084]
[0085]操作同实例11。产率：79.4%，无色油状物。质谱分析MS(ESI,m/s):278。
[0086]1H-NMR(CDCl/TMS,400MHz):δ(ppm)5.66~5.59(t,2H),3.41~3.37(m,2H),3.15~3
.09(m,6H),2.28~2.17(m,4H),1.90~1.86(m,2H),1.50~1.44(m,4H),1.29~1.24(m,4H),0.9
1~0.87(t,6H)。
[0087]实施例14
[0088]
[0089]操作同实例11。产率：65.3%，无色油状物。质谱分析MS(ESI,m/s):255(M-H)。
[0090]1H-NMR(CDCl/TMS,400MHz):δ(ppm)7.33~7.27(m,5H),5.67~5.61(t,2H),4.44(s
,2H),3.42~3.41(m,2H),3.18~3.17(m,2H),2.37~2.21(m,4H),1.94~1.89(m,2H)。
[0091]实施例15
[0092]
[0093]称取化合物V(302.3mg)于50mL带回流冷凝管的双口瓶内，抽空换氮气，加入
8.0mL的三乙胺。用注射器缓慢的滴加TMSCl(434.6mg)，立即有大量的固体生成。加热到
90℃，反应4小时后，加入正己烷，快速过滤。将滤液旋转蒸发除去，得到450.0mg粗品。
[0094]称取LiAlH4(152.0mg,)于50.0mL的口瓶内，加入10.0mL新蒸的THF，将上步的
450.0mg粗品用3.0mLTHF稀释滴加到反应瓶内，滴加完毕加热使其回流反应5小时。冷却到室温，加入10.0mLTHF/H2O(10:1)混合液淬灭反应，加入无水硫酸钠干燥。往滤液里面加入K2CO3(276.4mg)，缓慢滴加CbzCl(375.0mg),搅拌反应2小时，反应基本结束。旋转抽干反应液，加入20.0mL水，用乙酸乙酯萃取4次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，柱层析得到255.0mg目标化合物II(c)。产率：49.6%。
[0095]实施例16
[0096]
[0097]称取化合物II(a)(158.7mg)和TBAB(28.0mg)于50mL的单口瓶内，加入10.0mL二氯甲烷溶解，缓慢滴加10.0mLKMnO4(415.2mg,2.63mmol)水溶液。于室温下搅拌反应2小时，TLC监测原料消失。加入1200.0mg亚硫酸钠和1.0mL浓盐酸，将反应液中得二氯甲烷旋转蒸发后，用乙酸乙酯萃取4次。合并乙酸乙酯，用无水硫酸钠干燥，得到199.2mg白色泡沫状固体粗产品。直接投入下步反应。
[0098]称取醋酸钠(107.8mg)于上述的粗产品内，加入4.0mL醋酸酐，然后再加热到
120℃反应2小时反应结束。冷却到室温，加入10.0mL水，分多次加入固体碳酸钠。用二氯甲烷萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，柱层析得到108.5mg目标产品。产率：67.7%，无色油状液体。质谱分析MS(ESI,m/s):183。
[0099]1H-NMR(CDCl/TMS,400MHz):δ(ppm)3.63~3.58(m,5H),3.25~3.14(m,2H),2.89~2
.85(m,2H),2.46~2.39(m,2H),2.20~2.06(m,2H)。
[0100] 实施例17
[0101]
[0102] 操作同实例16。产率72.7%，无色油状液体。质谱分析MS(ESI,m/s):198(M+H)。
[0103] 1H-NMR(CDCl/TMS,400MHz):δ(ppm)4.14~4.08(q,2H),3.72~3.64(m,2H),3.30~3
.18(m,2H),2.93~2.92(m,2H),2.51~2.44(m,2H),2.17~2.11(m,2H),1.26～1.22(t,3H)。
[0104] 实施例18
[0105]
[0106] 操作同实施例16。产率70.0%，淡咘色固体。质谱分析MS(ESI,m/s):259。
[0107] 1H-NMR(CDCl/TMS,400MHz):δ(ppm)7.37~7.30(m,5H),5.13(s,2H),3.77~3.71(m
,2H),3.35~3.25(m,2H),2.96.~2.94(m,2H),2.53~2.47(m,2H),2.19~2.13(m,2H)。
[0108] 实施例19
[0109]
[0110] 操作同实施例16。产率56.3%，无色液体。质谱分析MS(ESI,m/s):196。
[0111] 1H-NMR(CDCl/TMS,400MHz):δ(ppm)3.71~3.66(m,2H),3.28~3.23(m,2H),3.06~2
.88(m,4H),2.83(s,6H),2.51~2.44(m,2H),2.19~2.13(m,2H)。
[0112] 实施例20
[0113]
[0114] 操作同实施例16。产率59.0%，无色液体。质谱分析MS(ESI,m/s):225(M+H)。
[0115] 1H-NMR(CDCl/TMS,400MHz):δ(ppm)3.68~3.64(d,2H),3.23~3.15(m,6H),2.94~2
.85(m,2H),2.50~2.44(m,2H),2.17~2.11(m,2H),1.12~1.09(t,6H)。
[0116] 实施例21
[0117]
[0118] 操作同实施例16。产率61.6%，无色液体。质谱分析MS(ESI,m/s):281(M+H)。
[0119] 1H-NMR(CDCl/TMS,400MHz):δ(ppm)3.67~3.63(d,2H),3.23~3.20(m,2H),3.14~3
.10(t,4H),2.94~2.85(m,2H),2.51~2.44(m,2H),2.17~2.11(m,2H),1.52~1.45(m,4H),1.3
2~1.22(m,4H),0.92~0.88(t,6H)。