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1、(10)申请公布号 CN 102718709 A(43)申请公布日 2012.10.10CN102718709A*CN102718709A*(21)申请号 201110078715.5(22)申请日 2011.03.30C07D 221/14(2006.01)C07C 59/245(2006.01)C07C 51/41(2006.01)(71)申请人北京德众万全药物技术开发有限公司地址 100097 北京市海淀区四季青金庄3号万全大厦(72)发明人张志强 马苏峰 谌伦华(54) 发明名称一种制备氨萘非特的新方法(57) 摘要本发明公开了一种制备化合物氨萘非特()的新方法，该方法以化合物()为原。
2、料，以肼或水合肼为氢源，以能与水混溶的有机溶剂为介质，在催化剂的作用下制备化合物()。(51)Int.Cl.权利要求书1页 说明书3页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书 1 页 说明书 3 页1/1页21.一种制备化合物氨萘非特()的新方法，其特征在于，以化合物()为原料，以肼或水合肼为氢源，以能与水混溶的有机溶剂为介质，在催化剂的作用下制备化合物()。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的能与水混溶的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃中的一种或多种。3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的催化剂为镍系催化剂或钯系催化剂。。
3、4. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为乙醇。5. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，催化剂为瑞尼镍或10%的钯碳。6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应温度为45-55。权 利 要 求 书CN 102718709 A1/3页3一种制备氨萘非特的新方法技术领域0001 本发明涉及一种制备化合物（）的新方法。0002 背景技术0003 化合物（）为氨萘非特的L-苹果酸盐，化学名为5-氨基-2-（2-（二甲基氨基）-乙基）-1H-苯并DE异喹啉-1,3（2 H）-二酮 L-苹果酸（Amonafide L-malate）。0004 氨萘非特的L型苹果酸盐。
4、是由Antisoma研制的用于治疗癌症的化合物，它能够嵌插入DNA的碱基对之间，抑制DNA的RNA的合成，并抑制拓扑异构酶，从而达到抑制肿瘤细胞生长的目的。0005 关于氨萘非特及其L型苹果酸盐的合成，如下两种方法：专利US20040082788的合成方法如下所示：该方法来自专利US20040082788，采用DMF和甲醇做溶剂，使用甲酸铵作氢源，原料Mitonafide在钯碳的催化作用下还原生成目标产物。根据专利描述，该反应投入原料266 g，却得到产品399 g，收率达到160 %。针对这种情况，我公司对文献进行了模拟重现。0006 在实际试验中我们发现，原料Mitonafide在一般溶剂。
5、中的溶解度较差，专利中使用了溶解能力较强的DMF做溶剂。然而这样造成的结果是，反应时体系中的DMF被催化剂还原，生成大量二甲胺，导致催化剂的催化效率大大下降，致使原料转化为目标产物的速率较慢。0007 经过还原的产物是Amonafide游离碱，需要再进一步与L-苹果酸成盐，通常为了成盐充分需要加入过量的酸，由于还原后化合物氨基较多，成盐方式多样，难以控制单分子说 明 书CN 102718709 A2/3页4的L-型苹果酸盐的制备，从而导致产品无法定量计算和使用。所以，该方法从反应原理上来说，还是有一定的缺陷。0008 US6693198中则提到了另外一种制备方法，反应式如下：该反应采用Mito。
6、nafide的L-苹果酸盐作原料，氢气作氢源，使用水作为反应溶剂，常压反应12h，产品经过脱色、控温析晶和重结晶操作，收率为68%。从操作工艺上看，该反应使用Mitonafide的L-苹果酸盐作起始原料，避免了Mitonafide单独还原然后成盐，可能造成成盐数目较难控制的情况，而且原料Mitonafide成盐后溶解性较好，便于该反应使用水作溶剂，也较为环保。不足之处在于该反应使用氢气作氢源，产业化有一定的限制，同时，后处理操作较为繁琐，导致效率低，成本较高。发明内容0009 本发明的目的在于提供一种较为简单的制备氨萘非特L型苹果酸盐的方法。该方法使用来源较为广泛的试剂和溶剂，操作方便易行。0。
7、010 本发明首先是避免氢气作为气源，根据相关文献，采用肼或水合肼作氢源；其次，原料是较为难溶的硝基化合物，为了达到反应的均相，同时为了成盐的方便，采用先成盐，后还原的方式进行。该方法经过实际操作验证，证实能够通过高效反应，制备得到目标化合物。具体路线见下式：本发明用Mitonafide和L-苹果酸在能与水互溶的有机溶液中先成盐，不用分离，直接在反应体系中加入水合肼或肼，然后加入催化剂，一锅法反应得到目标产物。后处理浓缩溶剂，粗品使用乙酸乙酯洗涤，然后用乙醇重结晶，即可得到纯度较高的目标产物。0011 其中所用的与水混溶的有机溶剂指的是甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃中的一种或多种，其中优。
8、选乙醇。0012 所用的催化剂为镍系或钯系催化剂，优选瑞尼镍或10%的钯碳水合物。说 明 书CN 102718709 A3/3页50013 反应温度控制为0至的体系回流温度，优选45-55。0014 具体实施实例以下的实施例在于详细说明本发明，但是不应该构成对本发明的限制。0015 实施实例： 5-氨基-2-（2-（二甲基氨基）-乙基）-1H-苯并DE异喹啉-1,3（2 H）-二酮L-苹果酸盐的合成。0016 实施实例一 向100mL三口瓶中加入5.0 g Mitonafide , 加入50mL乙醇，搅拌条件下加入2.4 g L-苹果酸，回流反应30min，冷却，向反应体系中加入6 mL 50。
9、%水合肼，然后加入0.2 g 10%钯碳水合物，50反应4h，反应完全。停止反应，抽滤，滤液旋干，得到棕色固体，加入少量异丙醇搅拌，抽滤，滤饼使用乙醇-水重结晶，得到黄色结晶性固体，滤饼于真空55干燥4h，得到黄色固体5.6 g，收率84%。mp.182.3-184.5。1H NMR (D2O, ppm) 2.83 (d, 2H, malate-CH2), 3.14 (s, 6H, N,N-(CH3)2), 3.683.76 (m, 2H, imido-N-CH2), 4.564.67 (m, 3H, amino-N-CH2and malate-CH), 7.358.26 (m, 5H, Ar。
10、-H)。LC-MS：418.4，M+1+。0017 实施实例二 向100mL三口瓶中加入5.0 g Mitonafide , 加入50mL乙醇作溶剂，搅拌条件下加入2.4 g L-苹果酸，回流反应30min，冷却，向反应体系中加入6 mL 50%水合肼，然后加入0.5 g 瑞尼镍，回流反应4h，反应完全。停止反应，抽滤，浓缩滤液，得到浅棕色固体，加入少量异丙醇搅拌洗涤，抽滤，滤饼使用乙醇-水重结晶，抽滤得到黄色结晶性固体，滤饼于真空55干燥4h，得到产品5.3 g,收率79%。mp.184.1-185.9 。1H NMR (D2O, ppm) 2.85 (d, 2H, malate-CH2),。
11、 3.16 (s, 6H, N,N-(CH3)2), 3.653.76 (m, 2H, imido-N-CH2), 4.564.67 (m, 3H, amino-N-CH2and malate-CH), 7.338.25 (m, 5H, Ar-H)。LC-MS：418.4，M+1+。0018 实施实例三 向100mL三口瓶中加入5.0 g Mitonafide , 加入50mL乙醇作溶剂，搅拌条件下加入2.4 g L-苹果酸，回流反应30min，冷却，向反应体系中加入6 mL 50%水合肼，然后加入0.2 g 10%钯碳水合物，室温反应10h，TLC显示原料基本反应完全。停止反应，抽滤，滤液旋。
12、干，得到棕色固体，加入少量异丙醇打浆，抽滤，滤饼使用乙醇-水重结晶，得到黄色结晶性固体，抽滤，滤饼于真空55干燥4h，得到橘黄色固体产物5.0 g,收率75 %。mp.183.3-185.4 。1H NMR (D2O, ppm) 2.81 (d, 2H, malate-CH2), 3.17 (s, 6H, N,N-(CH3)2), 3.653.74 (m, 2H, imido-N-CH2), 4.564.66 (m, 3H, amino-N-CH2and malate-CH), 7.318.25 (m, 5H, Ar-H)。LC-MS：418.4，M+1+。0019 实施实例四 向100mL三口瓶中加入5.0 g Mitonafide , 加入50mL甲醇作溶剂，搅拌条件下加入2.4 g L-苹果酸，回流反应30min，冷却，向反应体系中加入6 mL 50%水合肼，然后加入0.2 g 10%钯碳水合物，室温反应10h，TLC显示原料基本反应完全。停止反应，抽滤，滤液旋干，得到黄色固体，加入少量异丙醇打浆，抽滤，滤饼使用乙醇-水重结晶，得到结晶性固体，抽滤，滤饼于真空55干燥4h，得到浅黄色固体4.2 g, 收率63 %。mp.179.2-182.7。说 明 书CN 102718709 A。