用于合成 5- 氨基 ,1- 苯基 ,3- 氰基 ,4- 三氟甲基亚磺酰基 吡唑的方法 【技术领域】
本发明涉及用于合成具有以下通式 （I） 的 5- 氨基 ,1- 苯基 ,3- 氰基 ,4- 三氟甲 基亚磺酰基吡唑的方法， 尤其优选用于合成氟虫腈的方法。背景技术
通过氧化具有通式 （II） 的化合物合成具有通式 （I） 的化合物的反应已经在各种 文献中描述了 ：
例如， 专利 EP 0295117Bl 显示了使用 3- 氯苯甲酸衍生物的合成方法。 这一合成方法在产率和成本方面都具有明显缺点， 后者与不可能重复使用氧化剂相关。 在文献 WO 01/030760Al 中提出了替代前面方法的一种方法， 其中在三氟过氧乙 酸 （TFPA） 存在下进行氧化步骤， 该三氟过氧乙酸是在过氧化氢和硼酸存在下由三氟乙酸 （TFA） 获得的。
然而， 这种方法也是令人不满意地具有以下缺点 ： 首先三氟乙酸是一种极其昂贵 的试剂， 因此， 对由其获得产品的售价造成负面影响。
此外， 在反应过程中， 释放氟化氢， 它腐蚀在工业反应器中使用的玻璃涂层， 尽管 在接近环境温度的温度下运行。为此， 文献 WO 01/030760Al 中建议使用抗腐蚀剂， 然而抗 腐蚀剂的使用会给该方法的总成本带来额外的费用。
此外， 使用抗腐蚀剂将不足以保护 TFA 回收过程所需要的所有设备免受氟化氢的 腐蚀作用。 TFA 回收和随后的再利用是必要的操作， 这是由与常见氧化剂相比 TFA 的高成本 所要求的。
由于文献 WO 2007/122440Al 的教导， WO 01/030760Al 的缺点已经被克服， 其中代 替 TFPA， 氧化是在三氯过氧乙酸 （TCPA） 的存在下进行的。
根据说明书， TCPA 是有效的氧化种类并且通过使氧化剂与三氯乙酸 （TCA） 反应在 原位形成。
除了用作氧受体之外， TCA 还可以方便地用作反应溶剂。
然而， 在发生反应的温度下， TCA 是固体 （熔点 =54-58° C） ， 因此对于它作为反应 溶剂的用途， 需要将一个第二溶剂加入到 TCA 中用来使它的熔点降低到与反应温度相适合 的温度。
适合于这个目的的溶剂是， 除了其他以外， 二氯乙酸 （DCA） 以及一氯乙酸 （MCA） 。
具体地， 已经显示由 TCA（70-80%） 和 DCA（30-20%） 组成， 特征为 15° C-30° C 的熔点的混合物适合于进行这种氧化反应， 如上所述， DCA 的唯一目的是降低 TCA 的熔点。
然而， 这种方法也具有缺点， 即氧化剂种类 TCA 仅允许在如有利于形成具有下述 通式 （III） 的副产物的温度范围内运行， 其具有双重缺点。
首先， 形成副产物的反应消耗了有用产物从而不利于产率。
另外， 由于具有通式 （III） 的副产物在常见有机溶剂中的低溶解度， 使其难以与具 有通式 （I） 的化合物分离， 因此需要增加成本的昂贵纯化过程。 其他不利的方面是该氧化剂种类 TCA 只能在与将具有通式 （II） 的化合物氧化成 具有通式 （I） 的化合物的反应相适合的温度下使用， 如果在针对具有通式 （II） 的试剂以及 针对氧化剂 TCA 自身两者均用作溶剂的种类存在下进行该反应， 使得具有通式 （I） 产物的 回收操作以及氧化剂 TCA 的回收均更加复杂。
另外， 在现有技术文献 WO 2007/122440Al 的教导中认为二氯乙酸通过过氧化氢 或其他氧化剂未转化成二氯过氧乙酸是实际的， 因为以氧化剂显著摩尔过量存在并且对这 些氧化剂具有更多反应性的种类 TCA 捕获所有可供使用的氧。
发明内容 因此本发明旨在提供用于制备具有通式 （I） 的化合物的新方法， 该方法使用便于 在工业应用中实施的在经济上有利的氧化方法。
这一目的是通过用于制备具有以下通式 （I） 的化合物的方法实现的 ：
其中 R1 和 R2 独立地是氢或卤素 ； 通过在二氯乙酸以及氧化剂存在下氧化具有通式 （II） 的化合物 ：
其中 R1 和 R2 如上定义的。
因此， 创新性地， 使具有通式 （II） 的化合物氧化成具有通式 （I） 的化合物的化学 物种类优选地是二氯过氧乙酸， 它是 DCA 酸通过氧化剂氧化形成的。
在文献中从未描述过使用二氯过氧乙酸作为氧化剂。 出人意料地发现在氧化剂种 类例如过氧化氢、 过氧化物或类似物存在下， 在低温下 DCA 自身也转化成相应的二氯过氧 乙酸， 而且发现这个种类是具有通式 （II） 的化合物的优良氧化剂。
换言之， 在不存在三氯乙酸和 / 或三氯过氧乙酸下进行前述氧化， 以使本发明的 过程不需要氧化剂预先溶解。
优选地， R1 和 R2 是氯或溴。
甚至更优选地， 具有通式 （I） 的化合物是 5- 氨基 ,l-(2,6- 二氯 ,4- 三氟甲基 - 苯 基 ),4- 三氟甲亚磺酰基 ,lH- 吡唑 ,3- 腈， 商业名称为氟虫腈 （CAS 登记号 120068-37-3） 。
优选地， 在具有通式 （II） 的化合物的氧化中使用的二氯过氧乙酸的生产是通过与 氧化剂反应的方式在原位进行的。
因此， 根据这种变化， 在二氯过氧乙酸中部分氧化之后， 二氯乙酸 （DCA） 实现将氧 转移到具有通式 （II） 的化合物上并且用作反应溶剂 （因为在反应条件下已经处于液体形 式） 的双重功能。
将具有通式 （II） 的化合物氧化成具有通式 （I） 的化合物是关键操作， 因为所使用 的试剂必须具有足够能量以定量地进行这种反应， 而不产生具有通式 （III） 的随后氧化的 （副） 产物 ：
其中 R1 和 R2 同样如上定义的。
证明二氯过氧乙酸是以良好产率进行反应， 并且选择性地转化为具有通式 （I） 的 化合物的优良氧化剂， 但是并不产生过量的具有通式 （III） 的不希望的产物。
这种良好的选择性不仅是由于氧化剂种类二氯过氧乙酸的固有特征， 也是由于以 下事实， 即这种酸， 是液体， 允许在低于现有技术方法的温度下进行反应， 而不使用溶剂或 降熔点剂 （melting point depressants） 。
因此本发明允许在相同温度下在不存在溶剂下运行， 并且允许实现类似于用三氟
过氧乙酸所实现的优良选择性， 而不必使用极其昂贵的溶剂， 例如 TFA， 并且不必加入抗腐 蚀剂， 这些抗腐蚀剂限制而不消除由这种溶剂产生的氟化氢引起的釉质 （enamel） 腐蚀问 题。
根据本发明， 所使用的氧化剂选自包括过氧苯甲酰、 过氧化钠、 叔丁基过氧化物和 / 或过氧化氢的组。
在提及的氧化剂中， 特别优选用来氧化二氯乙酸的氧化剂是过氧化氢， 因为它能 够以浓缩水溶液的形式使用。
例如， 过氧化氢水溶液的浓度是 50%-70%， 这取决于商业可获性， 但是不同浓度也 是可接受的。
对于适合于限制具有前述通式 （III） 的化合物形成的预防措施而言， 氧化剂的量 也是一个关键变量。
根据一个有利的实施方式， 具有通式 （I） 的每摩尔化合物， 使用 1.0-5.0 摩尔的氧 化剂， 优选地这种试剂的 1.1-2.0 当量， 更适当地每摩尔 1.5 当量。
另外， 有利地， 具有通式 （II） 的每摩尔化合物， 使用 1.5kg-5kg 二氯乙酸。
根据一个优选实施方式的变型， 发生氧化的温度在 0° C 和 35° C 之间。 优选地， 在低于 20° C 的温度下， 有利地在 0° C-15° C 的温度下， 更适当地在约 5° C 下发生氧化。
实际上， 如在开始提到的， 现有技术的合成方法不能够在限制具有通式 （III） 的过 氧化产物形成的足够低的温度下实施， 该产物从接近 20° C 的温度开始产生， 甚至在具有 通式 （II） 产物的低转化数值下以过量形式产生。
根据本发明， 按照反应时间或按照氧化剂量实施， 优选地进行氧化反应直至具有 通式 （II） 化合物的转化率水平达到 80%-98%， 优选地 90%-95%。
这样， 有利地， 具有通式 （III） 的副产物的剩余量显著减少， 并且进一步地， 具有通 式 （I） 的产物的复杂的最终纯化操作， 在产率方面带来不可避免的损失并且导致废物产生， 基本上变成多余的。
根据一个实施方式， 本发明的方法进一步包括回收具有通式 （II） 的未被氧化的化 合物的步骤。
优选地， 该回收步骤包括用选自下组的一种或多种溶剂溶解并且随后重结晶具有 通式 （I） 的化合物的步骤， 所述组包括甲苯、 二甲苯、 氯苯、 氯化脂肪族溶剂以及异丙醇。
根据这个实施方式， 由于在一些有机溶剂中， 与式 （I） 和 （III） 的氧化形式相比， 具有通式 （II） 的未转化的化合物的溶解度更大， 它可以容易地通过溶剂去除， 并且作为试 剂回收再利用。这样， 在氧化过程期间， 产物损失以及废物生产被降至最低， 变成完全可以 忽略不计。
根据一个特别有利的实施方式， 在酸催化剂 （有利地均相的） 存在下发生具有通式 （II） 的化合物的氧化。
这个实施方式已经证明对于实现装置的合理生产率是特别有利的， 尤其是涉及该 反应的体积大时。
实际上， 通式 （II） 的化合物的前述氧化反应是在相对长的时间内进行的， 使用大 量的溶剂以避免具有通式 （II） 和 / 或通式 （I） 的化合物沉淀， 而且此外在相对低的温度下，
例如低于 20° C。
出人意料地， 值得注意的是加入少量的酸催化剂， 具体地硫酸， 极大地加速氧化反 应而对选择性没有任何不利影响， 在任何情况下选择性仍然都极高。
优选地， 该酸催化剂是强无机酸， 有利地选自由硫酸、 甲磺酸、 盐酸、 硝酸以及它们 的混合物组成的组。
根据一个实施方式， 具有通式 （II） 的化合物与该酸催化剂的摩尔比在 0.3 和 1.5 之间， 适当地在 0.5 和 0.9 之间， 并且， 有利地， 基本上等于 0.7。
现在将基于几个非限制性实施例对本发明的目的进行说明。 具体实施方式
实施例 1
氟虫腈的合成。
在玻璃反应器中， 将 421 克 （1.0 摩尔） 的 5- 氨基 ,l-(2,6- 二氯 -4- 三氟甲基 - 苯 基 ),4- 三氟甲磺胺 ,lH- 吡唑 ,3- 腈 （5-amino,l-(2,6-dichloro-4-trifluoromethyl-ph enyl),4-trifluorometan-sulfanil,lH-pyrazole,3-carbonitrile） （以下称 “硫化物” ） 溶 解于 2300 克的二氯乙酸 （DCA） 中。将得到的溶液搅拌并且保持在 20° C 下， 此后加入 102 克的处于 50%w/w 水溶液中的过氧化氢 （1.5 摩尔） 。 使用 HPLC 分析对反应进行监测， 直到它达到大于 95% 试剂硫化物的转化水平， 此 后用 4 升水将反应混合物稀释， 直到产物完全沉淀。
将这样得到的固体过滤、 用水洗涤并且干燥从而获得 420 克产物， 纯度为 93.5%。
实施例 2
合成氟虫腈随后回收具有通式 （II） 的未转化试剂化合物。
在玻璃反应器中， 将 421 克 （1.0 摩尔） 的 5- 氨基 ,l-(2,6- 二氯 -4- 三氟甲基 - 苯 基 ),4- 三氟甲磺胺 ,lH- 吡唑 ,3- 腈 （以下称 “硫化物” ） 溶解于 2300 克的二氯乙酸 （DCA） 中。将得到的溶液搅拌并且保持在 20° C 下， 此后加入 102 克的处于 50%w/w 水溶液中的过 氧化氢 （1.5 摩尔） 。
使用 HPLC 分析对反应进行监测， 直到它达到 92% 试剂硫化物的转化水平， 从而限 制了通过重结晶方式难以去除的副产物 （III） 的形成。当已经达到希望的转化水平时， 用4 升水将反应混合物稀释， 直到产物完全沉淀。
将这样得到的固体过滤、 用水洗涤并且干燥。
在干燥之后， 将粗产物趁热溶解于氯苯溶剂中并且通过冷却至低温进行重结晶。 这样得到的固体由纯度超过 95% 的氟虫腈组成。
将仅包含硫化物和少量氟虫腈的滤液去除溶剂氯苯， 并且作为溶剂加入到随后的 氧化反应中。
实施例 3
通过加入硫酸来合成氟虫腈， 并且与实施例 1 和 WO 2007/122440Al 进行比较。
在玻璃反应器中， 将 421 克 （1.0 摩尔） 的 5- 氨基 ,l-(2,6- 二氯 -4- 三氟甲基 - 苯 基 ),4- 三氟甲磺胺 ,1H- 吡唑 ,3- 腈 （以下称 “硫化物” ） 溶解于 2300 克二氯乙酸 （DCA） 中。 将得到的溶液搅拌并且保持在 20° C 下， 并且随后加入 102 克的处于 50%w/w 水溶液中的过
氧化氢 （1.5 摩尔） 以及 70 克 （0.7 摩尔） H2SO4。
在 5-10° C 的温度下进行反应并且通过 HPLC 分析进行监测， 直到它达到超过 95% 的试剂硫化物的转化水平， 此后用 4 升水将反应混合物稀释， 直到产物完全沉淀。
将 这 样得 到的固体 过滤、 用 水洗涤并且 干燥 从而 获得 420 克 产物， 滴定度 为 93.5%。
根据这个实施例， 与前面实施例 1 的 20 小时相比， 在约 3 小时内达到希望的转化 水平。 根据在开始处提到的早期文献 WO 2007/122440Al 中所示的实例， 在 20° C 下进行反 应， 持续约 8 小时。
创新性地， 在氧化剂以及二氯乙酸存在下实施本发明的方法， 这使得另外在已知 方法中必不可少的许多操作变得多余， 例如溶解。
有利地， 与现有技术的方法相比， 本发明的方法允许实现更高的产率， 因为在更高 的选择性下发生该反应， 由此防止在寄生反应 （parasite reactions） 中有用产物的消耗。
有利地， 一旦过量的未转化试剂 （II） 易于回收， 本发明的方法使得具有通式 （I） 的化合物的随后纯化变得多余， 该纯化本身很麻烦， 在经济上也是不利的。
有利地， 使用本发明的氧化剂不要求使用针对该反应的溶剂， 这使整个过程更简 单并且在工业应用中是经济有利的。 实际上， 根据其他有利的方面， 这种氧化剂的成本低于传统使用的氧化剂的成本。
有利地， 在本发明方法中通过 DCA 实现的功能在试剂成本方面能够更经济并且简 化了实现教导内容的装置。
有利地， 本发明的方法使得使用抗腐蚀剂变得多余， 并且允许显著地增加所使用 设备的使用寿命。
实际上， 观察到装置的过早腐蚀促使本发明的发明人寻找替代传统使用的氧化剂 的氧化剂。
因此， 前述的优点是双重的， 因为它不仅不使用抗腐蚀剂并且增加设备的使用寿 命。
有利地， 加入酸催化剂有可能显著地减少反应时间， 同时保持具有通式 （II） 的化 合物的氧化的高度选择性。
即使未预先指定， 本领域普通技术人员可以使用该方面典型的专门技术， 用其他 技术等效物来改变或替换一些上述的方面。
例如， 二氯过氧乙酸可以与具有通式 （II） 的化合物发生氧化的地方分开地制备， 以在随后加入到后者中。
此外， 一个实施方式设计了在前面说明的过氧化物可以用过酸和 / 或过硫酸盐来 替换或其结合使用。
这些变更或替换也落入通过所附权利要求书限定的保护范围内。
另外， 不依赖其他变化， 显示与具体实施方式相关的任何替代方案可以实现。
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