用于合成5氨基,1苯基,3氰基,4三氟甲基亚磺酰基吡唑的方法.pdf

1、(10)申请公布号 CN 102812009 A(43)申请公布日 2012.12.05CN102812009A*CN102812009A*(21)申请号 201180006910.5(22)申请日 2011.05.26BS2010A000118 2010.07.07 ITC07D 231/44(2006.01)(71)申请人芬奇米凯股份有限公司地址意大利布雷西亚(72)发明人安德烈亚斯帕斯托里奥保罗贝蒂(74)专利代理机构北京康信知识产权代理有限责任公司 11240代理人李丙林 张英(54) 发明名称用于合成5-氨基,1-苯基,3-氰基,4-三氟甲基亚磺酰基吡唑的方法(57) 摘要本发明涉及

2、用于制备具有所描述的通式（I）的5-氨基,1-苯基,3-氰基,4-三氟甲基亚磺酰基吡唑的方法，特别优选通过氧化具有以下通式（II）的化合物合成氟虫腈的方法：其中R1和R2独立地是氢或卤素，并且其中氧化剂是二氯过氧乙酸。(30)优先权数据(85)PCT申请进入国家阶段日2012.07.23(86)PCT申请的申请数据PCT/IB2011/052304 2011.05.26(87)PCT申请的公布数据WO2012/004692 EN 2012.01.12(51)Int.Cl.权利要求书2页 说明书6页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书 2 页 说明书 6 页1/2页

3、21.用于制备具有以下通式（I）的化合物的方法，其中R1和R2独立地是氢或卤素；通过在二氯乙酸和氧化剂存在下氧化具有通式（II）的化合物其中R1和R2是如上定义的，其中所述氧化剂选自包括过氧苯甲酰、过氧化钠、叔丁基过氧化物和/或过氧化氢的组，并且其中在不存在三氯乙酸和/或三氯过氧乙酸下进行所述氧化。2.根据权利要求1所述的方法，其中R1和R2是氯或溴。3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述具有通式（I）的化合物是5-氨基,l-(2,6-二氯,4-三氟甲基-苯基),4-三氟甲亚磺酰基,1H-吡唑,3-腈。4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中通过所述氧化剂将所述二氯乙酸氧化成二氯

4、过氧乙酸。5.根据权利要求4所述的方法，其中在原位发生所述二氯乙酸的氧化。6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中对于每摩尔具有通式（I）的化合物，使用1.0-5.0摩尔的氧化剂。7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中对于具有通式（I）的每摩尔化合物，使用1.1-2.0当量的氧化剂。8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中对于每摩尔具有通式（II）的化合物，使用1.5kg至5kg的二氯乙酸。9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中发生氧化的温度在0C和35C之间。10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中发生氧化的温度在0 C-20 C之间，并且优选5C。11.根据前述权

5、利要求中任一项所述的方法，进一步包括回收具有通式（II）的未被氧化的化合物的步骤。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述回收步骤包括用一种或多种选自下组的溶剂溶解并且随后重结晶所述具有通式（I）的化合物的步骤，所述组包括甲苯、二甲苯、氯苯、氯化脂肪族溶剂和异丙醇。权 利 要 求 书CN 102812009 A2/2页313.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在酸催化剂存在下，发生具有通式（II）的化合物的氧化。14.根据权利要求13所述的方法，其中所述酸催化剂是选自由硫酸、甲磺酸、盐酸、硝酸以及它们的混合物组成的组中的强无机酸。15.根据权利要求13或14所述的方法，其中所述通式（I

6、I）的化合物与所述酸催化剂之间的摩尔比是0.3至1.5，并且优选基本上等于0.7。权 利 要 求 书CN 102812009 A1/6页4用于合成 5- 氨基 ,1- 苯基 ,3- 氰基 ,4- 三氟甲基亚磺酰基吡唑的方法技术领域0001 本发明涉及用于合成具有以下通式（I）的5-氨基,1-苯基,3-氰基,4-三氟甲基亚磺酰基吡唑的方法，尤其优选用于合成氟虫腈的方法。背景技术0002 通过氧化具有通式（II）的化合物合成具有通式（I）的化合物的反应已经在各种文献中描述了：0003 0004 例如，专利EP 0295117Bl显示了使用3-氯苯甲酸衍生物的合成方法。0005 这一合成方法在产率和

7、成本方面都具有明显缺点，后者与不可能重复使用氧化剂相关。0006 在文献WO 01/030760Al中提出了替代前面方法的一种方法，其中在三氟过氧乙酸（TFPA）存在下进行氧化步骤，该三氟过氧乙酸是在过氧化氢和硼酸存在下由三氟乙酸（TFA）获得的。0007 然而，这种方法也是令人不满意地具有以下缺点：首先三氟乙酸是一种极其昂贵的试剂，因此，对由其获得产品的售价造成负面影响。0008 此外，在反应过程中，释放氟化氢，它腐蚀在工业反应器中使用的玻璃涂层，尽管在接近环境温度的温度下运行。为此，文献WO 01/030760Al中建议使用抗腐蚀剂，然而抗腐蚀剂的使用会给该方法的总成本带来额外的费用。00

8、09 此外，使用抗腐蚀剂将不足以保护TFA回收过程所需要的所有设备免受氟化氢的腐蚀作用。TFA回收和随后的再利用是必要的操作，这是由与常见氧化剂相比TFA的高成本所要求的。说 明 书CN 102812009 A2/6页50010 由于文献WO 2007/122440Al的教导，WO 01/030760Al的缺点已经被克服，其中代替TFPA，氧化是在三氯过氧乙酸（TCPA）的存在下进行的。0011 根据说明书，TCPA是有效的氧化种类并且通过使氧化剂与三氯乙酸（TCA）反应在原位形成。0012 除了用作氧受体之外，TCA还可以方便地用作反应溶剂。0013 然而，在发生反应的温度下，TCA是固体（

9、熔点=54-58 C），因此对于它作为反应溶剂的用途，需要将一个第二溶剂加入到TCA中用来使它的熔点降低到与反应温度相适合的温度。0014 适合于这个目的的溶剂是，除了其他以外，二氯乙酸（DCA）以及一氯乙酸（MCA）。0015 具体地，已经显示由TCA（70-80%）和DCA（30-20%）组成，特征为15 C-30 C的熔点的混合物适合于进行这种氧化反应，如上所述，DCA的唯一目的是降低TCA的熔点。0016 然而，这种方法也具有缺点，即氧化剂种类TCA仅允许在如有利于形成具有下述通式（III）的副产物的温度范围内运行，其具有双重缺点。0017 首先，形成副产物的反应消耗了有用产物从而不利

10、于产率。0018 另外，由于具有通式（III）的副产物在常见有机溶剂中的低溶解度，使其难以与具有通式（I）的化合物分离，因此需要增加成本的昂贵纯化过程。0019 其他不利的方面是该氧化剂种类TCA只能在与将具有通式（II）的化合物氧化成具有通式（I）的化合物的反应相适合的温度下使用，如果在针对具有通式（II）的试剂以及针对氧化剂TCA自身两者均用作溶剂的种类存在下进行该反应，使得具有通式（I）产物的回收操作以及氧化剂TCA的回收均更加复杂。0020 另外，在现有技术文献WO 2007/122440Al的教导中认为二氯乙酸通过过氧化氢或其他氧化剂未转化成二氯过氧乙酸是实际的，因为以氧化剂显著摩尔

11、过量存在并且对这些氧化剂具有更多反应性的种类TCA捕获所有可供使用的氧。发明内容0021 因此本发明旨在提供用于制备具有通式（I）的化合物的新方法，该方法使用便于在工业应用中实施的在经济上有利的氧化方法。0022 这一目的是通过用于制备具有以下通式（I）的化合物的方法实现的：0023 0024 其中R1和R2独立地是氢或卤素；通过在二氯乙酸以及氧化剂存在下氧化具有通式（II）的化合物：0025 说 明 书CN 102812009 A3/6页60026 其中R1和R2如上定义的。0027 因此，创新性地，使具有通式（II）的化合物氧化成具有通式（I）的化合物的化学物种类优选地是二氯过氧乙酸，它是

12、DCA酸通过氧化剂氧化形成的。0028 在文献中从未描述过使用二氯过氧乙酸作为氧化剂。出人意料地发现在氧化剂种类例如过氧化氢、过氧化物或类似物存在下，在低温下DCA自身也转化成相应的二氯过氧乙酸，而且发现这个种类是具有通式（II）的化合物的优良氧化剂。0029 换言之，在不存在三氯乙酸和/或三氯过氧乙酸下进行前述氧化，以使本发明的过程不需要氧化剂预先溶解。0030 优选地，R1和R2是氯或溴。0031 甚至更优选地，具有通式（I）的化合物是5-氨基,l-(2,6-二氯,4-三氟甲基-苯基),4-三氟甲亚磺酰基,lH-吡唑,3-腈，商业名称为氟虫腈（CAS登记号120068-37-3）。0032

13、 优选地，在具有通式（II）的化合物的氧化中使用的二氯过氧乙酸的生产是通过与氧化剂反应的方式在原位进行的。0033 因此，根据这种变化，在二氯过氧乙酸中部分氧化之后，二氯乙酸（DCA）实现将氧转移到具有通式（II）的化合物上并且用作反应溶剂（因为在反应条件下已经处于液体形式）的双重功能。0034 将具有通式（II）的化合物氧化成具有通式（I）的化合物是关键操作，因为所使用的试剂必须具有足够能量以定量地进行这种反应，而不产生具有通式（III）的随后氧化的（副）产物：0035 0036 其中R1和R2同样如上定义的。0037 证明二氯过氧乙酸是以良好产率进行反应，并且选择性地转化为具有通式（I）的

14、化合物的优良氧化剂，但是并不产生过量的具有通式（III）的不希望的产物。0038 这种良好的选择性不仅是由于氧化剂种类二氯过氧乙酸的固有特征，也是由于以下事实，即这种酸，是液体，允许在低于现有技术方法的温度下进行反应，而不使用溶剂或降熔点剂（melting point depressants）。0039 因此本发明允许在相同温度下在不存在溶剂下运行，并且允许实现类似于用三氟说 明 书CN 102812009 A4/6页7过氧乙酸所实现的优良选择性，而不必使用极其昂贵的溶剂，例如TFA，并且不必加入抗腐蚀剂，这些抗腐蚀剂限制而不消除由这种溶剂产生的氟化氢引起的釉质（enamel）腐蚀问题。004

15、0 根据本发明，所使用的氧化剂选自包括过氧苯甲酰、过氧化钠、叔丁基过氧化物和/或过氧化氢的组。0041 在提及的氧化剂中，特别优选用来氧化二氯乙酸的氧化剂是过氧化氢，因为它能够以浓缩水溶液的形式使用。0042 例如，过氧化氢水溶液的浓度是50%-70%，这取决于商业可获性，但是不同浓度也是可接受的。0043 对于适合于限制具有前述通式（III）的化合物形成的预防措施而言，氧化剂的量也是一个关键变量。0044 根据一个有利的实施方式，具有通式（I）的每摩尔化合物，使用1.0-5.0摩尔的氧化剂，优选地这种试剂的1.1-2.0当量，更适当地每摩尔1.5当量。0045 另外，有利地，具有通式（II）

16、的每摩尔化合物，使用1.5kg-5kg二氯乙酸。0046 根据一个优选实施方式的变型，发生氧化的温度在0C和35C之间。0047 优选地，在低于20C的温度下，有利地在0C-15C的温度下，更适当地在约5C下发生氧化。0048 实际上，如在开始提到的，现有技术的合成方法不能够在限制具有通式（III）的过氧化产物形成的足够低的温度下实施，该产物从接近20 C的温度开始产生，甚至在具有通式（II）产物的低转化数值下以过量形式产生。0049 根据本发明，按照反应时间或按照氧化剂量实施，优选地进行氧化反应直至具有通式（II）化合物的转化率水平达到80%-98%，优选地90%-95%。0050 这样，有

17、利地，具有通式（III）的副产物的剩余量显著减少，并且进一步地，具有通式（I）的产物的复杂的最终纯化操作，在产率方面带来不可避免的损失并且导致废物产生，基本上变成多余的。0051 根据一个实施方式，本发明的方法进一步包括回收具有通式（II）的未被氧化的化合物的步骤。0052 优选地，该回收步骤包括用选自下组的一种或多种溶剂溶解并且随后重结晶具有通式（I）的化合物的步骤，所述组包括甲苯、二甲苯、氯苯、氯化脂肪族溶剂以及异丙醇。0053 根据这个实施方式，由于在一些有机溶剂中，与式（I）和（III）的氧化形式相比，具有通式（II）的未转化的化合物的溶解度更大，它可以容易地通过溶剂去除，并且作为试剂

18、回收再利用。这样，在氧化过程期间，产物损失以及废物生产被降至最低，变成完全可以忽略不计。0054 根据一个特别有利的实施方式，在酸催化剂（有利地均相的）存在下发生具有通式（II）的化合物的氧化。0055 这个实施方式已经证明对于实现装置的合理生产率是特别有利的，尤其是涉及该反应的体积大时。0056 实际上，通式（II）的化合物的前述氧化反应是在相对长的时间内进行的，使用大量的溶剂以避免具有通式（II）和/或通式（I）的化合物沉淀，而且此外在相对低的温度下，说 明 书CN 102812009 A5/6页8例如低于20C。0057 出人意料地，值得注意的是加入少量的酸催化剂，具体地硫酸，极大地加速

19、氧化反应而对选择性没有任何不利影响，在任何情况下选择性仍然都极高。0058 优选地，该酸催化剂是强无机酸，有利地选自由硫酸、甲磺酸、盐酸、硝酸以及它们的混合物组成的组。0059 根据一个实施方式，具有通式（II）的化合物与该酸催化剂的摩尔比在0.3和1.5之间，适当地在0.5和0.9之间，并且，有利地，基本上等于0.7。0060 现在将基于几个非限制性实施例对本发明的目的进行说明。具体实施方式0061 实施例10062 氟虫腈的合成。0063 在玻璃反应器中，将421克（1.0摩尔）的5-氨基,l-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基),4-三氟甲磺胺,lH-吡唑,3-腈（5-amino,l-(

20、2,6-dichloro-4-trifluoromethyl-phenyl),4-trifluorometan-sulfanil,lH-pyrazole,3-carbonitrile）（以下称“硫化物”）溶解于2300克的二氯乙酸（DCA）中。将得到的溶液搅拌并且保持在20C下，此后加入102克的处于50%w/w水溶液中的过氧化氢（1.5摩尔）。0064 使用HPLC分析对反应进行监测，直到它达到大于95%试剂硫化物的转化水平，此后用4升水将反应混合物稀释，直到产物完全沉淀。0065 将这样得到的固体过滤、用水洗涤并且干燥从而获得420克产物，纯度为93.5%。0066 实施例20067 合成

21、氟虫腈随后回收具有通式（II）的未转化试剂化合物。0068 在玻璃反应器中，将421克（1.0摩尔）的5-氨基,l-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基),4-三氟甲磺胺,lH-吡唑,3-腈（以下称“硫化物”）溶解于2300克的二氯乙酸（DCA）中。将得到的溶液搅拌并且保持在20C下，此后加入102克的处于50%w/w水溶液中的过氧化氢（1.5摩尔）。0069 使用HPLC分析对反应进行监测，直到它达到92%试剂硫化物的转化水平，从而限制了通过重结晶方式难以去除的副产物（III）的形成。当已经达到希望的转化水平时，用4升水将反应混合物稀释，直到产物完全沉淀。0070 将这样得到的固体过滤、用水洗

22、涤并且干燥。0071 在干燥之后，将粗产物趁热溶解于氯苯溶剂中并且通过冷却至低温进行重结晶。这样得到的固体由纯度超过95%的氟虫腈组成。0072 将仅包含硫化物和少量氟虫腈的滤液去除溶剂氯苯，并且作为溶剂加入到随后的氧化反应中。0073 实施例30074 通过加入硫酸来合成氟虫腈，并且与实施例1和WO 2007/122440Al进行比较。0075 在玻璃反应器中，将421克（1.0摩尔）的5-氨基,l-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基),4-三氟甲磺胺,1H-吡唑,3-腈（以下称“硫化物”）溶解于2300克二氯乙酸（DCA）中。将得到的溶液搅拌并且保持在20C下，并且随后加入102克的处于5

23、0%w/w水溶液中的过说 明 书CN 102812009 A6/6页9氧化氢（1.5摩尔）以及70克（0.7摩尔）H2SO4。0076 在5-10C的温度下进行反应并且通过HPLC分析进行监测，直到它达到超过95%的试剂硫化物的转化水平，此后用4升水将反应混合物稀释，直到产物完全沉淀。0077 将这样得到的固体过滤、用水洗涤并且干燥从而获得420克产物，滴定度为93.5%。0078 根据这个实施例，与前面实施例1的20小时相比，在约3小时内达到希望的转化水平。根据在开始处提到的早期文献WO 2007/122440Al中所示的实例，在20C下进行反应，持续约8小时。0079 创新性地，在氧化剂以

24、及二氯乙酸存在下实施本发明的方法，这使得另外在已知方法中必不可少的许多操作变得多余，例如溶解。0080 有利地，与现有技术的方法相比，本发明的方法允许实现更高的产率，因为在更高的选择性下发生该反应，由此防止在寄生反应（parasite reactions）中有用产物的消耗。0081 有利地，一旦过量的未转化试剂（II）易于回收，本发明的方法使得具有通式（I）的化合物的随后纯化变得多余，该纯化本身很麻烦，在经济上也是不利的。0082 有利地，使用本发明的氧化剂不要求使用针对该反应的溶剂，这使整个过程更简单并且在工业应用中是经济有利的。0083 实际上，根据其他有利的方面，这种氧化剂的成本低于传统

25、使用的氧化剂的成本。0084 有利地，在本发明方法中通过DCA实现的功能在试剂成本方面能够更经济并且简化了实现教导内容的装置。0085 有利地，本发明的方法使得使用抗腐蚀剂变得多余，并且允许显著地增加所使用设备的使用寿命。0086 实际上，观察到装置的过早腐蚀促使本发明的发明人寻找替代传统使用的氧化剂的氧化剂。0087 因此，前述的优点是双重的，因为它不仅不使用抗腐蚀剂并且增加设备的使用寿命。0088 有利地，加入酸催化剂有可能显著地减少反应时间，同时保持具有通式（II）的化合物的氧化的高度选择性。0089 即使未预先指定，本领域普通技术人员可以使用该方面典型的专门技术，用其他技术等效物来改变或替换一些上述的方面。0090 例如，二氯过氧乙酸可以与具有通式（II）的化合物发生氧化的地方分开地制备，以在随后加入到后者中。0091 此外，一个实施方式设计了在前面说明的过氧化物可以用过酸和/或过硫酸盐来替换或其结合使用。0092 这些变更或替换也落入通过所附权利要求书限定的保护范围内。0093 另外，不依赖其他变化，显示与具体实施方式相关的任何替代方案可以实现。说 明 书CN 102812009 A