一种瑞苏伐他汀中间体的制备方法.pdf

摘要
申请专利号：	CN201110153221.9	申请日：	2011.06.09
公开号：	CN102816152A	公开日：	2012.12.12
当前法律状态：	授权	有效性：	有权
法律详情：	专利实施许可合同备案的生效IPC(主分类):C07D 405/06合同备案号:2016310000005让与人:上海京新生物医药有限公司受让人:浙江京新药业股份有限公司发明名称:一种瑞苏伐他汀中间体的制备方法申请日:20110609申请公布日:20121212授权公告日:20150909许可种类:普通许可备案日期:20160112\|\|\|专利实施许可合同备案的生效IPC(主分类):C07D 405/06合同备案号:2016310000004让与人:上海京新生物医药有限公司受让人:上虞京新药业有限公司发明名称:一种瑞苏伐他汀中间体的制备方法申请日:20110609申请公布日:20121212授权公告日:20150909许可种类:普通许可备案日期:20160112\|\|\|授权\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07D 405/06申请日:20110609\|\|\|公开
IPC分类号：	C07D405/06	主分类号：	C07D405/06
申请人：	上海京新生物医药有限公司
发明人：	黄悦; 徐锋; 金志平
地址：	201210 上海市浦东新区张江高科技园区李冰路306号
优先权：
专利代理机构：	上海新天专利代理有限公司 31213	代理人：	王巍
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内容摘要

本发明提供一种瑞苏伐他汀中间体(3R，5S，E)-7-(2-(氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5-二噁烷-6-庚烯酸酯(式A)的方法：。本发明方法操作简便、收率稳定、成本低，宜于工业化生产。式A化合物通过反应可以制备瑞苏伐他汀，为制备瑞苏伐他汀提供了新的途径，有较大的应用价值。

权利要求书

1.一种瑞苏伐他汀中间体的制备方法，所述中间体为(3R，5S，E)
-7-(2-(氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5-
二噁烷-6-庚烯酸酯式A，其特征在于，该方法包括下列步骤：

其中
R1为：
R为烷基或苄基；
式B化合物和式C化合物在有机溶剂中，碱存在下，缩合得到式A化
合物(3R，5S，E)-7-(2-(氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-
基)-2，2-二甲基-3，5二噁烷-6-庚烯酸酯。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，R为甲基、乙基、
叔丁基或苄基。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂
为N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇单甲醚或四氢呋喃的一种
或多种；4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的碱为
氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或1，8-
二氮杂环[5，4，0]十一烯-7的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式B化合物和式
C化合物的摩尔比为1∶1～1∶1.1；式B化合物和碱的摩尔比为1∶0.5～
1∶2.0；
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应温度为70～
120℃。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，反应温度为90～
95℃.
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应时间为5～
12小时。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应时间为5-6
小时。

说明书

一种瑞苏伐他汀中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及药物制备，具体涉及一种瑞苏伐他汀中间体
(3R，5S，E)-7-(2-(氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-
二甲基-3，5-二噁烷-6-庚烯酸酯的制备方法。

背景技术

瑞苏伐他汀(rosuvastatin)由阿斯利康公司开发，于2002年
11月首先在荷兰批准上市，2003年8月获得美国FDA批准，于2006
年在中国获得批准并上市，目前已在众多国家上市，是广泛使用的他
汀类药物之一。

(3R，5S，E)-7-(2-(氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)
-2，2-二甲基-3，5-二噁烷-6-庚烯酸酯是制备瑞苏伐他汀的重要中间
体(式A)。

其中，R为甲基、乙基、叔丁基或苄基。

式A化合物的制备，在WO2009157014中已有报道，其制备方
法为：

此方法是典型的Wittig反应，由于三苯基膦的大位阻，在制备式
H化合物时，难以获得高收率；同样在对接步骤，也存在收率偏低，
顺反选择性较差，反应后处理困难，三苯基氧磷较难除尽等缺点；

中国专利ZL201010146333.7报道了如下方法：

此方法改进了上面的Wittig法，避免了高位阻带来的低收率问题，
并且，由于此三苯基膦内盐侧链的稳定性，产物的顺反比例也得到了
提高，但是由于此路线相对较长，因此，在成本上并不具有优势。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述制备方法的不足，提供
一种操作简便、收率稳定、成本低，宜于工业化生产的制备方法。

本发明提供了一种瑞苏伐他汀中间体(3R，5S，E)-7-(2-(氯-4-
(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5-二噁烷-6-
庚烯酸酯(式A)的制备方法。

本发明方法具体包括下列步骤：

其中

R1为：

R为甲基、乙基、叔丁基或苄基等。

本发明方法具体包括下列步骤：

式B化合物和式C化合物在有机溶剂中，碱存在下，缩合得到式
A化合物(3R，5S，E)-7-(2-(氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶
-5-基)-2，2-二甲基-3，5二噁烷-6-庚烯酸酯。

本发明方法所述的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、
乙二醇单甲醚或四氢呋喃的一种或多种；所述的碱为氢氧化钠、氢氧
化钾、氢氧化铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或1，8-二氮杂环[5，4，0]
十一烯-7(DBU)的一种或多种；

式B化合物和式C化合物的摩尔比为1∶1～1∶1.1；式B化合物
和碱的摩尔比为1∶0.5～1∶2.0；反应温度为70～120℃，优选为90～
95℃；反应时间为5～12小时，优选为5-6小时。

制得的式A化合物可以很容易地通过下述反应制备获得瑞苏伐
他汀，此方法在专利WO2009/157014中已经公开：

其中，

R为甲基、乙基、叔丁基或苄基等。

另外，化合物B可以很方便地通过下面方法或者其他合成方法制
备获得：

其中

R1为：

X为氯、溴、碘、三氟甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯或甲磺酸酯等易离去
基团。

式D化合物在有机碱或者无机碱存在下，与甲磺酰氯、三氟甲磺
酸酐或者对甲本磺酰氯可以很容易地制备成磺酸酯或三氟乙酸酯；或
者通过氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷或三氯氧磷卤代得
到式E化合物；

式E化合物在有机溶剂中，碱存在下，与2-巯基吡啶、2-巯基
苯并噻唑、1-苯基-5-巯基-1H-四氮唑或2-巯基-N-甲基苯并咪唑
制备得到硫醚化合物(式F)；

式F在间氯过氧苯甲酸，双氧水，过硫酸氢钾(Oxone)，或高锰
酸钾等氧化剂存在下，氧化得到砜化合物(式G)。

本发明方法操作简便、收率稳定、成本低，宜于工业化生产。为
制备瑞苏伐他汀提供了新的途径，有较大的应用价值。

具体实施方式

实施例1

(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-基)甲基甲磺酸酯的制备。

1000毫升三口瓶中，加25.0克(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙
基嘧啶-5-基)甲醇，350毫升二氯甲烷，35.7毫升二异丙基乙基胺，
冰浴冷却至0℃，分批加17.1克甲基磺酸酐，控制反应温度0～5℃，
加毕，20℃以下反应12小时，TLC(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)
显示反应完全，不经纯化即可用于下一步反应。

实施例2

2-氯-5-氯甲基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶的制备

250毫升三口瓶中，加10.00克2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基
嘧啶-5-基)甲醇，50毫升二氯甲烷，10毫升氯化亚砜，加热回流2
小时，TLC检测反应完全(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，蒸除
溶剂，加100毫升乙酸乙酯溶解，用饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠
干燥，过滤，减压蒸除溶剂，干燥，得到2-氯-5-氯甲基-4-(4-氟
苯基)-6-异丙基嘧啶10.11克。

实施例3

2-((2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-基)甲硫基)苯并噻唑
的制备。

实施例1方法制得的的反应产物加入15.65克2-巯基苯并噻唑，
室温反应12小时，加50毫升水，搅拌，分液，有机相依次50
毫升饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，50毫升水洗涤，减压蒸除溶剂得
36.5克2-((2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-基)甲硫基)
苯并噻唑粗产品。将36.5克粗产物用100毫升50％的乙醇水溶液
打浆2小时，过滤，洗涤，干燥，得34.5克精制产品，收率90.08％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.340-1.362(6H，dd，J＝6.6Hz)，
3.470-3.514(1H，m)，4.627(2H，s)，7.080-7.138(2H，m)，7.314-
7.344(1H，m)，7.394-7.445(1H，m)，7.623--7.670(2H，m)，
7.745-7.821(2H，m)。

实施例4

化合物2-((2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-基)甲基砜基)
苯并噻唑的制备。

250毫升三口瓶中，加入由实施例3方法制得的2-((2-氯-4-
(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-基)甲硫基)苯并噻唑10.0克，加
100毫升二氯甲烷，冰水浴冷却下，分批加8.6克间氯过氧苯甲酸，
加毕室温反应2小时，TLC(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)显示反
应完全，有机相依次用10毫升水，10毫升饱和碳酸氢钠水溶液，
10毫升水洗涤，减压蒸除溶剂得10.8克粗产品，加10毫升50％
的乙醇水溶液打浆2小时，过滤，洗涤，干燥，得10.5克白色
2-((2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-基)甲基砜基)苯并噻
唑产品，收率97.67％。

1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.359-1.381(6H，dd，J＝6.6Hz)，3.568
(3H，m)，5.066(2H，s)，6.750-6.808(2H，m)，7.159-7.206(2H，m)，
7.625-7.643(2H，m)，7.956(1H，m)，8.039-8.065(1H，m)。

实施例5

化合物2-((2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-基)甲基砜基)
苯并噻唑的制备。

100毫升三口瓶中，加入由实施例3方法制得的2-((2-氯-4-
(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-基)甲硫基)苯并噻唑10.0克，加
10毫升二氯甲烷，10毫升异丙醇，冰水浴冷却下，滴加0.5克四水
合钼酸铵溶于10毫升30％的双氧水溶液，加毕，室温反应12小时，
30℃下蒸除二氯甲烷，过滤，粗产物加10毫升50％的乙醇水溶液打
浆2小时，过滤，洗涤，干燥，得10.2克白色2-((2-氯-4-(4-
氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-基)甲基砜基)苯并噻唑产品，收率
94.88％。

实施例6

2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-((1-苯基-1H-四氮唑-5-
硫基)甲基)嘧啶的制备

将实施例1方法所制得的反应产物(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-
异丙基嘧啶-5-基)甲基甲磺酸酯27.0克，350毫升二氯甲烷，35.7
毫升二异丙基乙基胺，加15.89克1-苯基-5-巯基-1H-四氮唑，室温
反应12小时，加60毫升水，搅拌，分液，有机相依次100毫升
饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，50毫升水洗涤，蒸除溶剂，残余物用
100毫升95％乙醇打浆，过滤，洗涤，干燥得2-氯-4-(4-氟苯基)
-6-异丙基-5-((1-苯基-1-氢-四氮唑-5-硫基)甲基)嘧啶35.15
克，收率89.47％。

1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.314-1.336(6H，dd，J＝6.6Hz)，
3.391-3.435(1H，m，J＝6.6Hz)，4.699(2H，s)，δ7.101-7.158(2H，m)，
7.497-7.585(7H，m)。

MS(ESI)：441.1(M+1)，463.1(M+23)。

实施例7

2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-((1-苯基-1-氢-四氮唑-5-硫基)
甲基)嘧啶的制备

250毫升三口瓶中，加入由实施例2方法制备获得的2-氯-5-氯
甲基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶10.11克，70毫升丙酮，4.68
克无水碳酸钾，6.34克1-苯基-5-巯基-1H-四氮唑，加热回流1小时，
蒸除溶剂，加100毫升乙酸乙酯溶解，依次用水洗涤，饱和碳酸氢钠
洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残余物用30毫升
95％乙醇打浆，过滤，洗涤，干燥得2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙
基-5-((1-苯基-1-氢-四氮唑-5-硫基)甲基)嘧啶13.68克。

实施例8

2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-((1-苯基-1-氢-四氮唑-5-砜基)
甲基)嘧啶的制备

250毫升三口瓶中，加入由实施例6或者实施例7方法制备获得
的2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-((1-苯基-1-氢-四氮唑-5-硫
基)甲基)嘧啶10.00克，60毫升醋酸，加热至溶解，滴加10毫升
30％的双氧水，加毕，冷却至室温，加水稀释，打浆后过滤，固体用
30毫升50％的乙醇水溶液打浆2小时，过滤，洗涤，干燥，得7.13
克2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-((1-苯基-1-氢-四氮唑-5-砜
基)甲基)嘧啶，收率66.45％。

1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.333-1.355(6H，dd，J＝6.6Hz)，
3.489-3.533(1H，m，J＝6.6Hz)，5.138(2H，s)，δ7.351-7.572(2H，m)，
7.747-7.835(7H，m)。

MS(ESI)：473.1(M+1)，495.1(M+23)。

实施例9

2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-((吡啶-2-硫基)甲基)嘧啶的
制备

500毫升三口瓶中，加入实施例1方法制得的反应产物(2-氯-4-
(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-基)甲基甲磺酸酯27.0克，350毫
升二氯甲烷，35.7毫升二异丙基乙基胺，加10.41克2-巯基吡啶，
室温反应12小时，加80毫升水，搅拌，分液，有机相依次100
毫升饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，50毫升水洗涤，蒸除溶剂，残余
物用100毫升95％乙醇打浆，过滤，洗涤，干燥得2-氯-4-(4-氟
苯基)-6-异丙基-5-((吡啶-2-硫基)甲基)嘧啶30.03克，收率
90.17％。

1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.308-1.354(6H，dd，J＝6.6Hz)，
3.443-3.487(1H，m，J＝6.6Hz)，4.396(2H，s)，δ6.990-7.163(4H，m)，
7.474-7.499(1H，m)，7.639-7.686(2H，m)，8.330(1H，m)。

MS(ESI)：374.1(M+1)，396.1(M+23)。

实施例10：

2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-((吡啶-2-砜基)甲基)嘧啶的
制备

250毫升三口瓶中，加入实施例9方法制备获得的2-氯-4-(4-
氟苯基)-6-异丙基-5-((吡啶-2-硫基)甲基)嘧啶10.0克，加100
毫升二氯甲烷，冰水浴冷却下，分批加12.0克间氯过氧苯甲酸，加
毕室温反应2小时，TLC(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)显示反应
完全，有机相依次用10毫升水，10毫升饱和碳酸氢钠水溶液，10
毫升水洗涤，减压蒸除溶剂得11.8克粗产品，加10毫升50％的乙
醇水溶液打浆2小时，过滤，洗涤，干燥，得10.4克2-氯-4-(4-
氟苯基)-6-异丙基-5-((吡啶-2-砜基)甲基)嘧啶产品，收率95.76％。

1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.328-1.374(6H，dd，J＝6.6Hz)，3.485
(1H，m)，5.234(2H，s)，7.343-7.787(4H，m)，8.011-8.015(1H，m)，
8.123-8.154(2H，m)，8.781(1H，m)。

MS(ESI)：406.1(M+1)，428.1(M+23)。

实施例11

(3R，5S，E)-7-(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-
二甲基-3，5二噁烷-6-庚烯酸叔丁酯的制备。

250毫升单口瓶中，加5.0克实施例4或者实施例5方法制备的
2-((2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-基)甲基砜基)苯并噻
唑，2.94克(3R，5S)-6-氧代-3，5-O-亚异丙基-二羟基己酸叔丁酯，
1.50克无水碳酸钾，50毫升二甲亚砜，加热至90～100℃反应12小
时，冷却，加150毫升乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤(3×30毫升)，
减压蒸除溶剂，残余物柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝6/1)，得
2.8克(3R，5S，E)-7-(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)
-2，2-二甲基-3，5二噁烷-6-庚烯酸叔丁酯产品，收率51.23％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.201-1.412(23H，m)，2.230-2.302
(1H，dd)，2.387-2.460(1H，dd)，3.321-3.366(1H，m)，
4.238-4.285(1H，m)，4.385-4.416(1H，m)，5.461-5.532(1H，dd)，6.45
7-6.516(1H，dd)，7.041-7.099(2H，m)，7.564-7.612(2H，m)。MS(ESI)：
505.4(M+1)，527.4(M+23)。

实施例12：

(3R，5S，E)-7-(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-
二甲基-3，5二噁烷-6-庚烯酸叔丁酯的制备。

250毫升单口瓶中，加5.0克实施例8方法制备获得的2-氯-4-
(4-氟苯基)-6-异丙基-5-((1-苯基-1-氢-四氮唑-5-砜基)甲基)
嘧啶，3.11克(3R，5S)-6-氧代-3，5-O-亚异丙基-二羟基己酸叔丁
酯，1.46克无水碳酸钾，50毫升二甲亚砜，加热至90～100℃反应
12小时，冷却，加150毫升乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤(3×30毫
升)，减压蒸除溶剂，残余物柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯
＝6/1)，得2.65克(3R，5S，E)-7-(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基
-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5二噁烷-6-庚烯酸叔丁酯产品，收率
49.63％。

实施例13：

(3R，5S，E)-7-(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-
二甲基-3，5二噁烷-6-庚烯酸叔丁酯(式A化合物)的制备。

250毫升单口瓶中，加4.0克由实施例10的方法制备获得的2-
氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-((吡啶-2-砜基)甲基)嘧啶，2.67
克(3R，5S)-6-氧代-3，5-O-亚异丙基-二羟基己酸叔丁酯，1.36克
无水碳酸钾，30毫升二甲亚砜，加热至90～100℃反应12小时，冷
却，加120毫升乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤(3×20毫升)，减压
蒸除溶剂，残余物柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝6/1)，得2.46
克(3R，5S，E)-7-(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-
二甲基-3，5二噁烷-6-庚烯酸叔丁酯产品，收率49.40％。

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1、(10)申请公布号 CN 102816152 A(43)申请公布日 2012.12.12CN102816152A*CN102816152A*(21)申请号 201110153221.9(22)申请日 2011.06.09C07D 405/06(2006.01)(71)申请人上海京新生物医药有限公司地址 201210 上海市浦东新区张江高科技园区李冰路306号(72)发明人黄悦徐锋金志平(74)专利代理机构上海新天专利代理有限公司 31213代理人王巍(54) 发明名称一种瑞苏伐他汀中间体的制备方法(57) 摘要本发明提供一种瑞苏伐他汀中间体(3R，5S，E)-7-(2-(氯-4-(4-氟苯。

2、基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5-二噁烷-6-庚烯酸酯(式A)的方法：。本发明方法操作简便、收率稳定、成本低，宜于工业化生产。式A化合物通过反应可以制备瑞苏伐他汀，为制备瑞苏伐他汀提供了新的途径，有较大的应用价值。(51)Int.Cl.权利要求书1页说明书7页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书 1 页说明书 7 页1/1页21.一种瑞苏伐他汀中间体的制备方法，所述中间体为(3R，5S，E)-7-(2-(氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5-二噁烷-6-庚烯酸酯式A，其特征在于，该方法包括下列步骤：。

3、其中R1为：R为烷基或苄基；式B化合物和式C化合物在有机溶剂中，碱存在下，缩合得到式A化合物(3R，5S，E)-7-(2-(氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5二噁烷-6-庚烯酸酯。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，R为甲基、乙基、叔丁基或苄基。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇单甲醚或四氢呋喃的一种或多种；4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或1，8-二氮杂环5，4，0十一烯-7的一种或多种。5.根据权利要求1所述的方。

4、法，其特征在于，式B化合物和式C化合物的摩尔比为1111.1；式B化合物和碱的摩尔比为10.512.0；6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应温度为70120。7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，反应温度为9095.8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应时间为512小时。9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应时间为5-6小时。权利要求书CN 102816152 A1/7页3一种瑞苏伐他汀中间体的制备方法技术领域0001 本发明涉及药物制备，具体涉及一种瑞苏伐他汀中间体(3R，5S，E)-7-(2-(氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2。

5、-二甲基-3，5-二噁烷-6-庚烯酸酯的制备方法。背景技术0002 瑞苏伐他汀(rosuvastatin)由阿斯利康公司开发，于2002年11月首先在荷兰批准上市，2003年8月获得美国FDA批准，于2006年在中国获得批准并上市，目前已在众多国家上市，是广泛使用的他汀类药物之一。0003 (3R，5S，E)-7-(2-(氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5-二噁烷-6-庚烯酸酯是制备瑞苏伐他汀的重要中间体(式A)。0004 0005 其中，R为甲基、乙基、叔丁基或苄基。0006 式A化合物的制备，在WO2009157014中已有报道，其制备方法为：000。

6、7 0008 此方法是典型的Wittig反应，由于三苯基膦的大位阻，在制备式H化合物时，难以获得高收率；同样在对接步骤，也存在收率偏低，顺反选择性较差，反应后处理困难，三苯基氧磷较难除尽等缺点；0009 中国专利ZL201010146333.7报道了如下方法：0010 说明书CN 102816152 A2/7页40011 此方法改进了上面的Wittig法，避免了高位阻带来的低收率问题，并且，由于此三苯基膦内盐侧链的稳定性，产物的顺反比例也得到了提高，但是由于此路线相对较长，因此，在成本上并不具有优势。发明内容0012 本发明所要解决的技术问题在于克服上述制备方法的不足，提供一种操作简便、收。

7、率稳定、成本低，宜于工业化生产的制备方法。0013 本发明提供了一种瑞苏伐他汀中间体(3R，5S，E)-7-(2-(氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5-二噁烷-6-庚烯酸酯(式A)的制备方法。0014 本发明方法具体包括下列步骤：0015 0016 其中0017 R1为：0018 R为甲基、乙基、叔丁基或苄基等。0019 本发明方法具体包括下列步骤：0020 式B化合物和式C化合物在有机溶剂中，碱存在下，缩合得到式A化合物(3R，5S，E)-7-(2-(氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5二噁烷-6-庚烯酸酯。说明。

8、书CN 102816152 A3/7页50021 本发明方法所述的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇单甲醚或四氢呋喃的一种或多种；所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或1，8-二氮杂环5，4，0十一烯-7(DBU)的一种或多种；0022 式B化合物和式C化合物的摩尔比为1111.1；式B化合物和碱的摩尔比为10.512.0；反应温度为70120，优选为9095；反应时间为512小时，优选为5-6小时。0023 制得的式A化合物可以很容易地通过下述反应制备获得瑞苏伐他汀，此方法在专利WO2009/157014中已经公开：0024 0025 其中，0026。

9、 R为甲基、乙基、叔丁基或苄基等。0027 另外，化合物B可以很方便地通过下面方法或者其他合成方法制备获得：0028 0029 其中0030 R1为：0031 X为氯、溴、碘、三氟甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯或甲磺酸酯等易离去基团。0032 式D化合物在有机碱或者无机碱存在下，与甲磺酰氯、三氟甲磺酸酐或者对甲本说明书CN 102816152 A4/7页6磺酰氯可以很容易地制备成磺酸酯或三氟乙酸酯；或者通过氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷或三氯氧磷卤代得到式E化合物；0033 式E化合物在有机溶剂中，碱存在下，与2-巯基吡啶、2-巯基苯并噻唑、1-苯基-5-巯基-1H-四氮唑或2-巯基-N-。

10、甲基苯并咪唑制备得到硫醚化合物(式F)；0034 式F在间氯过氧苯甲酸，双氧水，过硫酸氢钾(Oxone)，或高锰酸钾等氧化剂存在下，氧化得到砜化合物(式G)。0035 本发明方法操作简便、收率稳定、成本低，宜于工业化生产。为制备瑞苏伐他汀提供了新的途径，有较大的应用价值。具体实施方式0036 实施例10037 (2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-基)甲基甲磺酸酯的制备。0038 1000毫升三口瓶中，加25.0克(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-基)甲醇，350毫升二氯甲烷，35.7毫升二异丙基乙基胺，冰浴冷却至0，分批加17.1克甲基磺酸酐，控制反应温度05，加。

11、毕，20以下反应12小时，TLC(展开剂：石油醚/乙酸乙酯4/1)显示反应完全，不经纯化即可用于下一步反应。0039 实施例20040 2-氯-5-氯甲基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶的制备0041 250毫升三口瓶中，加10.00克2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-基)甲醇，50毫升二氯甲烷，10毫升氯化亚砜，加热回流2小时，TLC检测反应完全(展开剂：石油醚/乙酸乙酯4/1)，蒸除溶剂，加100毫升乙酸乙酯溶解，用饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，干燥，得到2-氯-5-氯甲基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶10.11克。0042 实施例30043。

12、 2-(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-基)甲硫基)苯并噻唑的制备。0044 实施例1方法制得的的反应产物加入15.65克2-巯基苯并噻唑，室温反应12小时，加50毫升水，搅拌，分液，有机相依次50毫升饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，50毫升水洗涤，减压蒸除溶剂得36.5克2-(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-基)甲硫基)苯并噻唑粗产品。将36.5克粗产物用100毫升50的乙醇水溶液打浆2小时，过滤，洗涤，干燥，得34.5克精制产品，收率90.08。1HNMR(300MHz，CDCl3)：1.340-1.362(6H，dd，J6.6Hz)，3.470-3.514(1H，。

13、m)，4.627(2H，s)，7.080-7.138(2H，m)，7.314-7.344(1H，m)，7.394-7.445(1H，m)，7.623-7.670(2H，m)，7.745-7.821(2H，m)。0045 实施例40046 化合物2-(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-基)甲基砜基)苯并噻唑的制备。0047 250毫升三口瓶中，加入由实施例3方法制得的2-(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-基)甲硫基)苯并噻唑10.0克，加100毫升二氯甲烷，冰水浴冷却下，分批加8.6克间氯过氧苯甲酸，加毕室温反应2小时，TLC(展开剂：石油醚/乙酸乙酯4/1)显示反。

14、应完全，有机相依次用10毫升水，10毫升饱和碳酸氢钠水溶液，10毫升水洗涤，减压蒸除说明书CN 102816152 A5/7页7溶剂得10.8克粗产品，加10毫升50的乙醇水溶液打浆2小时，过滤，洗涤，干燥，得10.5克白色2-(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-基)甲基砜基)苯并噻唑产品，收率97.67。0048 1HNMR(300MHz，CDCl3)：1.359-1.381(6H，dd，J6.6Hz)，3.568(3H，m)，5.066(2H，s)，6.750-6.808(2H，m)，7.159-7.206(2H，m)，7.625-7.643(2H，m)，7.956(1H。

15、，m)，8.039-8.065(1H，m)。0049 实施例50050 化合物2-(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-基)甲基砜基)苯并噻唑的制备。0051 100毫升三口瓶中，加入由实施例3方法制得的2-(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-基)甲硫基)苯并噻唑10.0克，加10毫升二氯甲烷，10毫升异丙醇，冰水浴冷却下，滴加0.5克四水合钼酸铵溶于10毫升30的双氧水溶液，加毕，室温反应12小时，30下蒸除二氯甲烷，过滤，粗产物加10毫升50的乙醇水溶液打浆2小时，过滤，洗涤，干燥，得10.2克白色2-(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-基)甲基砜基。

16、)苯并噻唑产品，收率94.88。0052 实施例60053 2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-(1-苯基-1H-四氮唑-5-硫基)甲基)嘧啶的制备0054 将实施例1方法所制得的反应产物(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-基)甲基甲磺酸酯27.0克，350毫升二氯甲烷，35.7毫升二异丙基乙基胺，加15.89克1-苯基-5-巯基-1H-四氮唑，室温反应12小时，加60毫升水，搅拌，分液，有机相依次100毫升饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，50毫升水洗涤，蒸除溶剂，残余物用100毫升95乙醇打浆，过滤，洗涤，干燥得2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-(1-苯基-1-氢-四。

17、氮唑-5-硫基)甲基)嘧啶35.15克，收率89.47。0055 1HNMR(300MHz，CDCl3)：1.314-1.336(6H，dd，J6.6Hz)，3.391-3.435(1H，m，J6.6Hz)，4.699(2H，s)，7.101-7.158(2H，m)，7.497-7.585(7H，m)。0056 MS(ESI)：441.1(M+1)，463.1(M+23)。0057 实施例70058 2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-(1-苯基-1-氢-四氮唑-5-硫基)甲基)嘧啶的制备0059 250毫升三口瓶中，加入由实施例2方法制备获得的2-氯-5-氯甲基-4-(4-氟苯基)-。

18、6-异丙基嘧啶10.11克，70毫升丙酮，4.68克无水碳酸钾，6.34克1-苯基-5-巯基-1H-四氮唑，加热回流1小时，蒸除溶剂，加100毫升乙酸乙酯溶解，依次用水洗涤，饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残余物用30毫升95乙醇打浆，过滤，洗涤，干燥得2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-(1-苯基-1-氢-四氮唑-5-硫基)甲基)嘧啶13.68克。0060 实施例80061 2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-(1-苯基-1-氢-四氮唑-5-砜基)甲基)嘧啶的制备说明书CN 102816152 A6/7页80062 250毫升三口瓶中，加入由实施例6。

19、或者实施例7方法制备获得的2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-(1-苯基-1-氢-四氮唑-5-硫基)甲基)嘧啶10.00克，60毫升醋酸，加热至溶解，滴加10毫升30的双氧水，加毕，冷却至室温，加水稀释，打浆后过滤，固体用30毫升50的乙醇水溶液打浆2小时，过滤，洗涤，干燥，得7.13克2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-(1-苯基-1-氢-四氮唑-5-砜基)甲基)嘧啶，收率66.45。0063 1HNMR(300MHz，CDCl3)：1.333-1.355(6H，dd，J6.6Hz)，3.489-3.533(1H，m，J6.6Hz)，5.138(2H，s)，7.351-7.5。

20、72(2H，m)，7.747-7.835(7H，m)。0064 MS(ESI)：473.1(M+1)，495.1(M+23)。0065 实施例90066 2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-(吡啶-2-硫基)甲基)嘧啶的制备0067 500毫升三口瓶中，加入实施例1方法制得的反应产物(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-基)甲基甲磺酸酯27.0克，350毫升二氯甲烷，35.7毫升二异丙基乙基胺，加10.41克2-巯基吡啶，室温反应12小时，加80毫升水，搅拌，分液，有机相依次100毫升饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，50毫升水洗涤，蒸除溶剂，残余物用100毫升95乙醇打浆，过滤，洗。

21、涤，干燥得2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-(吡啶-2-硫基)甲基)嘧啶30.03克，收率90.17。0068 1HNMR(300MHz，CDCl3)：1.308-1.354(6H，dd，J6.6Hz)，3.443-3.487(1H，m，J6.6Hz)，4.396(2H，s)，6.990-7.163(4H，m)，7.474-7.499(1H，m)，7.639-7.686(2H，m)，8.330(1H，m)。0069 MS(ESI)：374.1(M+1)，396.1(M+23)。0070 实施例10：0071 2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-(吡啶-2-砜基)甲基)嘧啶的制。

22、备0072 250毫升三口瓶中，加入实施例9方法制备获得的2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-(吡啶-2-硫基)甲基)嘧啶10.0克，加100毫升二氯甲烷，冰水浴冷却下，分批加12.0克间氯过氧苯甲酸，加毕室温反应2小时，TLC(展开剂：石油醚/乙酸乙酯4/1)显示反应完全，有机相依次用10毫升水，10毫升饱和碳酸氢钠水溶液，10毫升水洗涤，减压蒸除溶剂得11.8克粗产品，加10毫升50的乙醇水溶液打浆2小时，过滤，洗涤，干燥，得10.4克2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-(吡啶-2-砜基)甲基)嘧啶产品，收率95.76。0073 1HNMR(300MHz，CDCl3)：1.。

23、328-1.374(6H，dd，J6.6Hz)，3.485(1H，m)，5.234(2H，s)，7.343-7.787(4H，m)，8.011-8.015(1H，m)，8.123-8.154(2H，m)，8.781(1H，m)。0074 MS(ESI)：406.1(M+1)，428.1(M+23)。0075 实施例110076 (3R，5S，E)-7-(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5二噁烷-6-庚烯酸叔丁酯的制备。0077 250毫升单口瓶中，加5.0克实施例4或者实施例5方法制备的2-(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-基)甲基砜。

24、基)苯并噻唑，2.94克(3R，5S)-6-氧代-3，5-O-亚异丙基-二羟基己酸叔丁酯，1.50克无水碳酸钾，50毫升二甲亚砜，加热至90100反应12小时，冷却，加150毫升乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤说明书CN 102816152 A7/7页9(330毫升)，减压蒸除溶剂，残余物柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯6/1)，得2.8克(3R，5S，E)-7-(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5二噁烷-6-庚烯酸叔丁酯产品，收率51.23。1HNMR(300MHz，CDCl3)：1.201-1.412(23H，m)，2.230-2.302(1H，d。

25、d)，2.387-2.460(1H，dd)，3.321-3.366(1H，m)，4.238-4.285(1H，m)，4.385-4.416(1H，m)，5.461-5.532(1H，dd)，6.457-6.516(1H，dd)，7.041-7.099(2H，m)，7.564-7.612(2H，m)。MS(ESI)：505.4(M+1)，527.4(M+23)。0078 实施例12：0079 (3R，5S，E)-7-(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5二噁烷-6-庚烯酸叔丁酯的制备。0080 250毫升单口瓶中，加5.0克实施例8方法制备获得的2-氯-。

26、4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-(1-苯基-1-氢-四氮唑-5-砜基)甲基)嘧啶，3.11克(3R，5S)-6-氧代-3，5-O-亚异丙基-二羟基己酸叔丁酯，1.46克无水碳酸钾，50毫升二甲亚砜，加热至90100反应12小时，冷却，加150毫升乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤(330毫升)，减压蒸除溶剂，残余物柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯6/1)，得2.65克(3R，5S，E)-7-(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5二噁烷-6-庚烯酸叔丁酯产品，收率49.63。0081 实施例13：0082 (3R，5S，E)-7-(2-氯-4-(4-氟苯基)。

27、-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5二噁烷-6-庚烯酸叔丁酯(式A化合物)的制备。0083 250毫升单口瓶中，加4.0克由实施例10的方法制备获得的2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-(吡啶-2-砜基)甲基)嘧啶，2.67克(3R，5S)-6-氧代-3，5-O-亚异丙基-二羟基己酸叔丁酯，1.36克无水碳酸钾，30毫升二甲亚砜，加热至90100反应12小时，冷却，加120毫升乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤(320毫升)，减压蒸除溶剂，残余物柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯6/1)，得2.46克(3R，5S，E)-7-(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5二噁烷-6-庚烯酸叔丁酯产品，收率49.40。说明书CN 102816152 A。

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