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1、(10)申请公布号 CN 103204833 A(43)申请公布日 2013.07.17CN103204833A*CN103204833A*(21)申请号 201310098499.X(22)申请日 2013.03.26C07D 307/24(2006.01)C07D 307/36(2006.01)(71)申请人华东师范大学地址 200062 上海市普陀区中山北路3663号(72)发明人胡文浩 邱林 郭鑫 刘顺英杨琍苹(74)专利代理机构上海麦其知识产权代理事务所(普通合伙) 31257代理人董红曼(54) 发明名称一种全取代四氢呋喃衍生物的制备方法(57) 摘要本发明涉及一种如式(I)所示的。
2、全取代四氢呋喃衍生物的制备方法，芳基乙酸酯重氮、醛和亲偶极体在醋酸铑的催化下反应合成所述全取代四氢呋喃衍生物。本发明制备方法的原料价廉易得，采用一锅法同时构建四个手性碳，制备路线短，操作简单，反应条件缓和，具有高原子经济性，高收率，无环境污染，便于制备得到全取代四氢呋喃衍生物，提供多样性的化合物骨架，对新药筛选和制药工艺具有非常重要的意义。(51)Int.Cl.权利要求书1页 说明书11页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书11页(10)申请公布号 CN 103204833 ACN 103204833 A1/1页21.一种如式(I)所示的全取代四氢呋喃。
3、衍生物的制备方法，其特征在于，芳基乙酸酯重氮、醛和亲偶极体在醋酸铑的催化下反应合成所述全取代四氢呋喃衍生物；式(I)；式(I)中，Ar1为苯基或带有取代基团的苯基；R1为苯基、带有取代基团的苯基、肉桂醛、取代肉桂醛；R2为苯基或带有取代基团的苯基、氢、酯基；R3为硝基、酯基；所述制备方法的反应式为：式(II)中，Ar1为苯基或带有取代基团的苯基；R1为苯基、带有取代基团的苯基、肉桂醛、取代肉桂醛；R2为苯基或带有取代基团的苯基、氢、酯基；R3为硝基、酯基。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述芳基乙酸酯重氮、醛、亲偶极体、醋酸铑的摩尔比为(1.0-2.0)(1.0-2.0)1.0(0。
4、.01-0.02)。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述芳基乙酸酯重氮是重氮苯基乙酸甲酯，间溴苯基重氮乙酸甲酯，对溴苯基重氮乙酸甲酯，对氯苯基重氮乙酸甲酯，对甲氧基苯基重氮乙酸甲酯，对甲基苯基重氮乙酸甲酯。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述醛是苯甲醛，对溴苯甲醛，肉桂醛，对甲氧基苯基肉桂醛，2-呋喃基肉桂醛。5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述亲偶极体是反式苯基硝基烯，反式邻甲氧基苯基硝基烯，反式间溴苯基硝基烯，反式邻溴苯基硝基烯，反式间溴苯基硝基烯，反式对硝基苯基硝基烯，反式2-呋喃基基硝基烯，丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，反式富马酸二甲酯，丁炔二酸二甲酯。6。
5、.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤包括：在反应瓶中加入醛、亲偶极体、醋酸铑、吸水剂、有机溶剂，其中，有机溶剂的加入量为25-30ml/mmol亲偶极体；将芳基乙酸酯重氮溶解于有机溶剂中得到重氮溶液，其中，用于溶解芳基乙酸酯重氮的有机溶剂的量为25-30ml/mmol；在-40下通过蠕动泵将重氮溶液滴加到反应瓶中，搅拌过夜，旋蒸去除溶剂得到粗产品，经柱层析，得到如式(I)所示的全取代四氢呋喃衍生物。7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂是氯代烷烃，甲苯或二甲苯。权 利 要 求 书CN 103204833 A1/11页3一种全取代四氢呋喃衍生物的制备方法 技术领域00。
6、01 本发明属于药物合成化学技术领域，涉及一种全取代四氢呋喃衍生物的制备方法。 背景技术0002 四氢呋喃衍生物是一类具有特殊药用化合物的重要骨架结构，也经常被发现存在于活性天然产物的合成。例如Hybocarpone(J.Am.Chem.Soc.2004，126，607)，Monensin A(Chem.Rev.2003，103，2921)，Phyllanthocin(J.Am.Chem.Soc.2005，127，11958)等。因此，发展新的合成方法用于取代四氢呋喃衍生物具有重要的意义。 0003 0004 羰基叶立德参与的1，3-偶极环加成反应广泛应用于四氢呋喃的构建。2004年，Nair。
7、教授发现丙二酸二酯重氮，芳香醛在醋酸铑的催化下形成的羰基叶立德能被反式硝基烯捕捉，从而得到全取代的四氢呋喃。(J.Org.Chem.2004，69，1413.)。2009年，Fox教授也同样证明了-烷基酯重氮同样能发生上述类似反应而获得很好的立体选择性(J.Am.Chem.Soc.2009，131，1101.)。 0005 现有技术的缺点在于反应的重氮化合物仪限于丙二酸二酯重氮或-烷基酯重氮，同时醛和偶极体也有一定的局限，这对于化合物的多样性以及进一步的衍生是不利的。 发明内容0006 本发明克服现有技术的上述不足，提出了一种全取代四氢呋喃衍生物的制备方法。本发明通过芳基乙酸酯重氮与肉桂醛或芳。
8、醛能在醋酸铑的催化下形成羰基叶立德，再与反式硝基烯等亲偶极体发生1，3-偶极环加成反应，形成新的全取代四氢呋喃衍生物制备方法，从而提供多样性的化合物骨架，对新药筛选和制药工艺具有非常重要的意义。 0007 本发明提出一种如式(I)所示的全取代四氢呋喃衍生物的制备方法，其特征在于，芳基乙酸酯重氮、醛和亲偶极体在醋酸铑的催化下反应合成所述全取代四氢呋喃衍生物； 0008 说 明 书CN 103204833 A2/11页40009 式(I)中，Ar1为苯基或带有取代基团的苯基；R1为苯基、带有取代基团的苯基、肉桂醛、取代肉桂醛；R2为苯基或带有取代基团的苯基、氢、酯基；R3为硝基、酯基； 0010 。
9、所述制备方法的反应式为： 0011 0012 式(II)中，Ar1为苯基或带有取代基团的苯基；R1为苯基、带有取代基团的苯基、肉桂醛、取代肉桂醛；R2为苯基或带有取代基团的苯基、氢、酯基；R3为硝基、酯基。 0013 其中，所述芳基乙酸酯重氮、醛、亲偶极体、醋酸铑的摩尔比为(1.0-2.0)(1.0-2.0)1.0(0.01-0.02)。 0014 优选地，所述芳基乙酸酯重氮、醛、亲偶极体、醋酸铑的摩尔比为1.51.31.00.01。 0015 其中，所述芳基乙酸酯重氮是重氮苯基乙酸甲酯，间溴苯基重氮乙酸甲酯，对溴苯基重氮乙酸甲酯，对氯苯基重氮乙酸甲酯，对甲氧基苯基重氮乙酸甲酯，对甲基苯基重氮。
10、乙酸甲酯。 0016 其中，所述醛是苯甲醛，对溴苯甲醛，肉桂醛，对甲氧基苯基肉桂醛，2-呋喃基肉桂醛。 0017 其中，所述亲偶极体是反式苯基硝基烯，反式邻甲氧基苯基硝基烯，反式间溴苯基硝基烯，反式邻溴苯基硝基烯，反式间溴苯基硝基烯，反式对硝基苯基硝基烯，反式2-呋喃基基硝基烯，丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，反式富马酸二甲酯，丁炔二酸二甲酯。 0018 本发明制备方法包括：在反应瓶中加入醛、亲偶极体、醋酸铑、吸水剂、有机溶剂，其中，有机溶剂的加入量为25-30ml/mmol亲偶极体；将苯基重氮酸酯溶解于有机溶剂中得到重氮溶液，其中，用于溶解重氮的有机溶剂的量为25-30ml/mmol；在-40下通过。
11、蠕动泵将重氮溶液滴加到反应瓶中，搅拌过夜，旋蒸去除溶剂得到粗产品，经柱层析，得到如式(I)所示的全取代四氢呋喃衍生物。 0019 本发明中，所述有机溶剂是氯代烷烃，甲苯或二甲苯。 0020 本发明提供一种原料价廉易得、制备路线短、操作简单、无污染的全取代四氢呋喃衍生物的制备合成方法。为了达到上述目的，本发明方法是用重氮化合物，醛和亲偶极体在醋酸铑催化下，实现三组分反应合成全取代四氢呋喃衍生物。本发明先通过苯基重氮酸酯在Rh(II) 的催化下与醛作用形成羰基叶立德，再通过亲偶极体的捕捉此活性中间体，从而构建出如式(I)的目标产物取代四氢呋喃衍生化合物。本发明一步同时构建了四个手性碳制备合成全取代。
12、四氢呋喃衍生物。 0021 本发明所用的有机溶剂和制备硝基烯的原料芳香醛与硝基甲烷(请参阅J.Am.Chem.Soc.2008，130，2438-2439)，重氮原料芳基乙酸甲酯、叠氮化合物，乙酸乙酯，乙醇，丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，反式富马酸二甲酯；丁炔二酸二甲酯均可市场购得。甲苯在使用前经氢化钙脱水处理，其他有机溶剂在反应前和柱层析时均预先作纯化或蒸馏处理。 0022 本发明具有优点及有益效果包括：本发明所用原料芳基乙酸酯重氮、醛、亲偶极体说 明 书CN 103204833 A3/11页5和有机溶剂价廉易得，合成成本低廉。本发明合成路线简单，一步构建目标产物。本发明具有原子经济性，高选择性，。
13、高收率等，符合绿色化学的要求。本发明简单快捷地合成全取代四氢呋喃衍生物，有利于进一步衍生，从而提供多样性的化合物骨架，对新药筛选和制药工艺具有非常重要意义。 具体实施方式0023 结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。 0024 本发明制备方法的反应路线具体包括：先按摩尔比称取醛亲偶极体醋酸铑1.31.。
14、00.01，将醛，亲偶极体，醋酸铑和有机溶剂加入反应瓶中，吸水剂 分子筛2-5g/mmol。其中，有机溶剂的加入量为25-30ml/mmol亲偶极体；接着，将芳基乙酸酯重氮溶解于有机溶剂中，芳基乙酸酯重氮加入量为1.5mmol/mmo亲偶极体，得到重氮溶液。其中，用于溶解重氮的有机溶剂的量为25-30ml/mmol芳基乙酸酯重氮。然后在-40下，通过蠕动泵将重氮溶液滴加到反应瓶中，1小时滴加完毕，继续搅拌过夜，再将反应温度逐渐恢复到室温，40-50旋蒸去除溶剂，得到粗产品；将粗产品用体积比为乙酸乙酯石油醚150110溶液进行柱层析，得到全取代四氢呋喃衍生物纯品。 0025 实施例1 0026 。
15、称取反式苯基硝基烯(0.20mmol)，醋酸铑(1.00mg，0.002mmol)，肉桂醛(0.30mmol)， 分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器，在低温反应浴中冷却至-40，加入重蒸的2.0ml二氯甲烷。称取苯基重氮乙酸甲酯(0.30mmol)溶于1.0ml重蒸的二氯甲烷中，并通过蠕动泵1小时注入反应体系中，注入完毕后继续搅拌过夜，逐渐升温至室温。过滤，滤 液于40旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂石油醚乙酸乙酯150120)分离出得到全取代四氢呋喃衍生物A。收率75，dr为9010。 0027 0028 实施例2 0029 称取反式苯基硝基烯(0.20mmol)，醋酸铑(1.00。
16、mg，0.002mmol)，肉桂醛说 明 书CN 103204833 A4/11页6(0.30mmol)， 分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器，在低温反应浴中冷却至-40，加入重蒸的2.0ml二氯甲烷。称取对甲基苯基重氮乙酸甲酯(0.30mmol)溶于1.0ml重蒸的二氯甲烷中，并通过蠕动泵1小时注入反应体系中，注入完毕后继续搅拌过夜，逐渐升温至室温。过滤，滤液于40旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂石油醚乙酸乙酯150120)分离出得到全取代四氢呋喃衍生物B。收率90，dr大于955。 0030 0031 实施例3 0032 称取反式苯基硝基烯(0.20mmol)，醋酸铑(1.00m。
17、g，0.002mmol)，肉桂醛(0.30mmol)， 分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器，在低温反应浴中冷却至-40，加入重蒸的2.0ml二氯甲烷。称取对溴苯基重氮乙酸甲酯(0.30 mmol)溶于1.0ml重蒸的二氯甲烷中，并通过蠕动泵1小时注入反应体系中，注入完毕后继续搅拌过夜，逐渐升温至室温。过滤， 滤液于40旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂石油醚乙酸乙酯150120)分离出得到全取代四氢呋喃衍生物C。收率71dr为937。 0033 0034 实施例4 0035 称取反式苯基硝基烯(0.20mmol)，醋酸铑(1.00mg，0.002mmol)，肉桂醛(0.30mmol)，。
18、 分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器，在低温反应浴中冷却至-40，加入重蒸的2.0ml二氯甲烷。称取对氟苯基重氮乙酸甲酯(0.30mmol)溶于1.0ml重蒸的二氯甲烷中，并通过蠕动泵1小时注入反应体系中，注入完毕后继续搅拌过夜，逐渐升温说 明 书CN 103204833 A5/11页7至室温。过滤，滤液于40旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂石油醚乙酸乙酯150120)分离出得到全取代四氢呋喃衍生物D。收率65，dr大于955。 0036 0037 实施例5 0038 称取反式苯基硝基烯(0.20mmol)，醋酸铑(1.00mg，0.002mmol)，肉桂醛(0.30mmol)， 分。
19、子筛(100mg)将它们放入小试管反应器，在低温反应浴中冷却至-40，加入重蒸的2.0ml二氯甲烷。称取对氯苯基重氮乙酸甲酯(0.30mmol)溶于1.0ml重蒸的二氯甲烷中，并通过蠕动泵1小时注入反应体系中，注入完毕后继续搅拌过夜，逐渐升温至室温。过滤， 滤液于40旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂石油醚乙酸乙酯150120)分离出得到全取代四氢呋喃衍生物E。收率76，dr大于955。 0039 0040 实施例6 0041 称取反式邻甲氧基苯基硝基烯(0.20mmol)，醋酸铑(1.00mg，0.002mmol)，肉桂醛(0.30mmol)， 分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器，在。
20、低温反应浴中冷却至-40，加入重蒸的2.0ml二氯甲烷。称取苯基重氮乙酸甲酯(0.30mmol)溶于1.0ml重蒸的二氯甲烷中，并通过蠕动泵1小时注入反应体系中，注入完毕后继续搅拌过夜，逐渐升温至室温。过滤，滤液于40旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂石油醚乙酸乙酯150120)分离出得到全取代四氢呋喃衍生物F。收率48，dr大于955。 0042 说 明 书CN 103204833 A6/11页80043 实施例7 0044 称取反式间氯基硝基烯(0.20mmol)，醋酸铑(1.00mg，0.002mmol)，肉桂醛(0.30mmol)， 分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器，在低温反。
21、应浴中冷却至-40，加入重蒸的2.0ml二氯甲烷。称取苯基重氮乙酸甲酯(0.30mmol)溶于1.0ml重蒸的二氯甲烷中，并通过蠕动泵1小时注入反应体系中，注入完毕后继续搅拌过夜，逐渐升温至室温。过滤，滤液于40旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂石油醚乙酸乙酯150120)分离 出得到全取代四氢呋喃衍生物G。收率70，dr大于955。 0045 0046 实施例8 0047 称取反式邻溴苯基硝基烯(0.20mmol)，醋酸铑(1.00mg，0.002mmol)，肉桂醛(0.30mmol)， 分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器，在低温反应浴中冷却至-40，加入重蒸的2.0ml二氯甲烷。称。
22、取苯基重氮乙酸甲酯(0.30mmol)溶于1.0ml重蒸的二氯甲烷中，并通过蠕动泵1小时注入反应体系中，注入完毕后继续搅拌过夜，逐渐升温至室温。过滤，滤液于40旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂石油醚乙酸乙酯150120)分离出得到全取代四氢呋喃衍生物H。收率43，dr为8317。 0048 说 明 书CN 103204833 A7/11页90049 实施例9 0050 称取反式对溴苯基硝基烯(0.20mmol)，醋酸铑(1.00mg，0.002mmol)，肉桂醛(0.30mmol)， 分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器，在低温反应浴中冷却至-40，加入重蒸的2.0ml二氯甲烷。称取苯。
23、基重氮乙酸甲酯(0.30mmol)溶于1.0ml重蒸的二氯甲烷中，并通过蠕动泵1小时注入反应体系中，注入完毕后继续搅拌过夜，逐渐升温至室温。过滤，滤液于40旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂石油醚乙酸乙酯150120)分离出得到全取代四氢呋喃衍生物I。收率58，dr为8812。 0051 0052 实施例10 0053 称取反式对硝基苯基硝基烯(0.20mmol)，醋酸铑(1.00mg，0.002mmol)，对甲氧基苯基肉桂醛(0.30mmol)， 分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器，在低温反应浴中冷却至-40，加入重蒸的2.0ml二氯甲烷。称取苯基重氮乙酸甲酯(0.30mmol)溶于。
24、1.0ml重蒸的二氯甲烷中，并通过蠕动泵1小时注入反应体系中，注入完毕后继续搅拌过夜，逐渐升温至室温。过滤，滤液于40旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂石油醚乙酸乙酯150120)分离出得到全取代四氢呋喃衍生物J。收率45，dr大于955。 0054 说 明 书CN 103204833 A8/11页100055 实施例11 0056 称取反式2-呋喃硝基烯(0.20mmol)，醋酸铑(1.00mg，0.002mmol)，肉桂醛(0.30mmol)， 分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器，在低温反应浴中冷却至-40，加入重蒸的2.0ml二氯甲烷。称取苯基重氮乙酸甲酯(0.30mmol)溶于。
25、1.0ml重蒸的二氯甲烷中，并通过蠕动泵1小时注入反应体系中，注入完毕后继续搅拌过夜，逐渐升温至室温。过滤，滤液于40旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂石油醚乙酸乙酯150120)分离出得到全取代四氢呋喃衍生物K。收率71，dr为928。 0057 0058 实施例12 0059 称取反式苯基硝基烯(0.20mmol)，醋酸铑(1.00mg，0.002mmol)，2-呋喃基肉桂醛(0.30mmol)， 分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器，在低温反应浴中冷却至-40，加入重蒸的2.0ml二氯甲烷。称取苯基重氮乙酸甲酯(0.30mmol)溶于1.0ml重蒸的二氯甲烷中，并通过蠕动泵1小时注入反应体系中，注入完毕后继续搅拌过夜，逐渐升温至室温。过滤，滤液于40旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂石油醚乙酸乙酯150120)分离出得到全取代四氢呋喃衍生物L。收率40，dr为937。 0060 说 明 书CN 103204833 A10。