说明书5‑HT2C激动剂的非吸湿性盐
技术领域
本发明涉及5‑HT2C‑受体激动剂(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂的盐，以及包含其的剂型，其特别用于体重控制。
背景技术
肥胖是一种危及生命的病症，其中由诸如II型糖尿病、高血压、中风、癌症和胆囊疾病的并发疾病(concomitant disease)引起的患病率和死亡率的风险增加。
在西方世界，肥胖已经成为一个主要的健康问题，而在一些第三世界国家也日益成为一个主要问题。肥胖者数量的增加主要是由于对高脂肪含量食物的日益增加的偏爱，而且也因为多数人生活中的活动减少。目前约30％的美国人群被认为是肥胖的。
是否将某人归类为超重或者肥胖一般是基于通过将他们的体重(千克‑kg)除以其身高的平方(平方米‑m2)而计算的体重指数(BMI)来决定。因此，BMI的单位是kg/m2，并可能计算与在生命的每个十年中的最小死亡率相关的BMI范围。在25‑30kg/m2范围内的BMI定义为超重，超过30kg/m2的BMI定义为肥胖(参见下表)。
表1依照体重指数(BMI)对重量的分类
BMI分类
<18.5体重不足
18.5‑24.9正常
25.0‑29.9超重
30.0‑34.9肥胖(类型I)
35.0‑39.9肥胖(类型II)
>40极度肥胖(类型III)
随着BMI的增加，由不依赖于其它风险因素的多种原因引起死亡的风险也增加。与肥胖相关的最常见疾病为心血管疾病(具体是高血压)、糖尿病(肥胖加剧糖尿病的发展)、胆囊疾病(具体是癌症)和生殖疾病。肥胖和具体病症之间的联系紧密度是不同的。最紧密联系之一是与II型糖尿病的联系。过量的体脂肪是男性中64%的糖尿病病例以及女性中77%的糖尿病病例的根本原因(Seidell,Semin.Vasc.Med.,5:3‑14(2005))。研究表明，甚至适度的体重减轻也可对应于发展冠心病的风险的显著降低。
然而，BMI定义的问题在于，其没有考虑到体重比例，即肌肉与脂肪(脂肪组织)的比例。为说明这一点，也可基于身体脂肪含量对肥胖进行定义：男性大于25%而女性大于30%。
肥胖也显著地增加发生心血管疾病的风险。冠状动脉功能不全、动脉粥样硬化病和心功能不全处于由肥胖引发的心血管并发症的最前端。据估计，若整个人群都具有理想的体重，则冠状动脉功能不全的风险将下降25%，而心功能不全和脑血管意外的风险将下降35%。在超重30%的年龄低于50岁的受试者中，冠心病的发病率加倍。糖尿病患者面临30%的寿命缩减。45岁以后，患有糖尿病的人发生严重心脏病的可能比未患糖尿病的人发生严重心脏病的可能高约三倍，而发生中风的可能高达五倍。这些发现突出了糖尿病和冠心病的风险因子之间的内在联系以及基于预防肥胖而预防此病症的整合方法的潜在价值(Perry,I.J.,et al.,BMJ310,560‑564(1995))。
糖尿病也涉及肾脏疾病、眼病和神经系统问题的发生。当肾脏的“过滤机制”受损且蛋白质过量渗入尿液时，会发生也称作肾病的肾脏疾病且最终肾脏衰竭。糖尿病也是位于眼后的视网膜损害的主要原因，并且会增加白内障和青光眼的风险。最后，糖尿病和神经损害有关，尤其是在腿和脚中，其干扰感觉疼痛的能力并促使严重感染。总而言之，糖尿病并发症是国民死亡的主要原因之一。
对患者的一线治疗是提供饮食和生活方式建议，诸如降低其饮食的脂肪含量和增加其身体活动。然而，许多患者发现这是困难的并需要从药物治疗获得额外的帮助以保持这些努力结果。
多数现有的市售产品由于缺乏功效或者不可接受的副作用特征用于肥胖的治疗是不成功的。迄今最成功的药物是间接作用的5‑羟色胺(5‑HT)激动剂d‑芬氟拉明(ReduxTM)，但是关于高达三分之一的患者人群心瓣膜缺陷的报导已导致其于1998年被FDA撤销。
另外，已经有两种药物在美国和欧洲上市：奥利斯他(Orlistat)(XenicalTM)，一种通过抑制胰脂肪酶来防止脂肪吸收的药物；和西布曲明(Sibutramine)(ReductilTM)，一种5‑HT/去甲肾上腺素再摄取抑制剂。然而，与这些产品相关的副作用可限制其长期应用。据报导，XenicalTM治疗会在一些患者中引起肠胃不适，而西布曲明已与一些患者中的血压升高有关。
血清素(5‑HT)神经传递在身体病症和精神病症的众多生理过程中起重要作用。5‑HT已经牵涉进食行为的调节。5‑HT据信通过导致饱胀感觉而发挥作用，从而使具有提高的5‑HT的受试者饮食较早停止而摄入较少的卡路里。已经表明5‑HT对5HT2C受体的刺激作用在控制饮食和d‑芬氟拉明的抗肥胖效应中起重要作用。由于5HT2C受体在脑中高密度表达(特别在边缘结构、锥体外系通路、丘脑和下丘脑，即PVN和DMH中，且主要在脉络从中)并且在外周组织中低密度表达或缺失，选择性5HT2C受体激动剂可为更有效且安全的抗肥胖药剂。同样，5‑HT2C敲除小鼠是超重的且具有认知缺损和癫痫发作易感性。
据信5HT2C受体可在强迫症、一些形式的抑郁和癫痫症中起重要作用。因此，5HT2C受体激动剂可具有抗惊恐特性和用于治疗性功能障碍的特性。
总而言之，5‑HT2C受体是用于治疗肥胖症和精神病症的受体靶点，并且可看出，需要能安全降低食物摄取和体重的选择性5‑HT2C激动剂。
本发明的盐和剂型包括选择性的5‑HT2C激动剂(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂(化合物1)的光学活性酸盐，且具体用于体重控制，所述体重控制包括体重减轻和体重减轻的保持。化合物1披露于PCT专利出版物WO2003/086303中，将其全部内容通过引用的方式并入本申请。
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂及其相关盐、对映异构体、晶型和中间体的各种合成途径已报道于PCT公开WO2005/019179、WO2006/069363、WO2007/120517、WO2008/070111、WO2009/111004和美国临时专利申请61/396,752，将它们各自的全部内容通过引用的方式并入本申请。
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂与其它药物包括但不限于芬特明(phentermine)的组合以及所述组合在疗法中的用途描述于WO2006/071740中，将其全部内容通过引用的方式并入本申请。
以下美国临时专利申请涉及(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂：61/402,578；61/403,143；61/402,580；61/402,628；61/403,149；61/402,589；61/402,611；61/402,565；61/403,185；将它们各自的全部内容通过引用的方式并入本申请。
以下申请涉及(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂且具有与本申请相同的提交日期：代理参考号码178.WO1，要求美国临时专利申请61/402,578和61/403,143的优先权的PCT申请；代理参考号码181.WO1，要求美国临时专利申请61/402,580的优先权的PCT申请；代理参考号码186.WO1，要求美国临时专利申请61/402,628和61/403,149的优先权的PCT申请；代理参考号码187.WO1，要求美国临时专利申请61/402,589的优先权的PCT申请；以及代理参考号码192.WO1，要求美国临时专利申请61/402,565和61/403,185的优先权的PCT申请；将它们的全部内容通过引用的方式并入本申请。
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂盐酸盐(氯卡色林(lorcaserin)盐酸盐)为5‑HT2C受体激动剂且显示降低动物模型和人类中的肥胖的有效性。2009年12月，Arena Pharmaceuticals向FDA提交了氯卡色林的新药申请(或者NDA)。该NDA提交是基于来自包括18个临床试验总计8,576个患者的氯卡色林临床开发程序的大量数据包。关键的III期临床试验程序评估了近7,200个接受治疗的患者达两年，且显示了氯卡色林持续产生具有优异耐受性的显著体重减轻。约三分之二的患者实现了至少5%的体重减轻且多于三分之一的患者实现了至少10%的体重减轻。平均而言，患者体重减轻了17至18磅或者约8%的体重。第二终末点(包括机体组成、脂质、心血管风险因子和血糖参数)相比于安慰剂而言得到改善。此外，心率和血压下降。氯卡色林并未增加心瓣病风险。氯卡色林改善了生活质量，且不存在抑郁或者自杀观念的信号。超过安慰剂比率达5%的唯一不良事件通常是轻度或者中度的短暂头痛。根据正常BMI为25，在第一个III期试验中的患者体重减轻了约三分之一的它们过量的体重。对于第二个III期试验中的上四分位数(top quartile)的患者，平均体重减轻为35磅或者16%的体重。
立即释放薄膜包衣的10‑mg片剂针对III期临床试验以及氯卡色林的商业启动来进行开发，但仍然存在对于口服使用的可替换制剂的需求。这些制剂包括特征在于其适当的流动性质、可压片性以及对于湿度的稳定性的制剂。
考虑到对于用于治疗与5‑HT2C受体相关病症的化合物的不断增长的需求，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂已经成为一种重要的新化合物。因此，需要(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂的新制剂，其为非吸湿性的且显示在潮湿条件下的良好的固态稳定性。本申请所述的盐和方法有助于满足这些和其它需求。
发明内容
首先，很难可靠地预测具体药物的哪种盐是固体、稳定且容易分离的。此外，所述盐的吸湿性不能被精确预测且取而代之的是凭经验来确定。在制备本发明盐的过程中，对通常在制药工业中使用的许多抗衡离子进行研究(参见例如Berge,et al.,Journal of Pharmaceutical Sciences,66:1‑19(1977))。其中制备了(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂的乙酸盐、DL‑乳酸盐、抗坏血酸盐、D‑葡糖酸盐、苯磺酸盐、萘磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟乙基磺酸盐、二氯乙酸盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐、龙胆酸盐、马尿酸盐、乳糖醛酸盐、昔萘酸盐和癸二酸盐，但是所有这些盐不能结晶。相反地，本发明的盐为(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂的盐，在制备时发现其同时为晶体的且非吸湿性的。由于它们对于湿度的稳定性，这些盐特别用于制备(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂的剂型。
本发明的一个方面涉及(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂(化合物1)的某些盐及其药用溶剂化物和水合物。
本发明的一个方面涉及(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂(化合物1)的某些盐。
本发明的一个方面涉及选自下述的盐：(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半‑乙二磺酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂磷酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂枸橼酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半‑草酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂琥珀酸盐；和(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂酮戊二酸盐；及其药用溶剂化物和水合物。
本发明的一个方面涉及药物组合物，包含本发明的盐以及药用载体。
本发明的一个方面涉及制备药物组合物的方法，包括使本发明的盐与药用载体混合。
本发明的一个方面涉及适于制备用于体重控制的剂型的散装(bulk)药物组合物，包含本发明的盐以及药用载体。
本发明的一个方面涉及制备适于制备用于体重控制的剂型的散装药物组合物的方法，包括使本发明的盐与药用载体混合。
本发明的一个方面涉及剂型，包含治疗有效量的选自(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂的药用盐的盐以及其药用溶剂化物和水合物，其中所述剂型为非吸湿性剂型。
本发明的一个方面涉及剂型，包含治疗有效量的本发明的盐。
本发明的一个方面涉及用于体重控制的方法，包括向有需要的个体给予本发明的治疗有效量的盐、药物组合物或者剂型。
本发明的一个方面涉及本发明的盐在制备用于个体中体重控制的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于通过疗法治疗人体或者动物体的方法中。
附图说明
图1：化合物1半‑乙二磺酸盐形式I的PXRD。
图2：化合物1半‑乙二磺酸盐形式I的DSC和TGA。
图3：化合物1半‑乙二磺酸盐形式I的DMS。
图4：化合物1磷酸盐形式I的PXRD。
图5：化合物1磷酸盐形式I的DSC和TGA。
图6：化合物1磷酸盐形式I的DMS。
图7：化合物1枸橼酸盐半水合物形式I的PXRD。
图8：化合物1枸橼酸盐半水合物形式I的DSC和TGA。
图9：化合物1枸橼酸盐半水合物形式I的DMS。
图10：化合物1半‑草酸盐形式I的PXRD。
图11：化合物1半‑草酸盐形式I的DSC和TGA。
图12：化合物1半‑草酸盐形式I的DMS。
图13：化合物1琥珀酸盐形式I的PXRD。
图14：化合物1琥珀酸盐形式I的DSC和TGA。
图15：化合物1琥珀酸盐形式I的DMS。
图16：化合物1酮戊二酸盐形式I的PXRD。
图17：化合物1酮戊二酸盐形式I的DSC和TGA。
图18：化合物1酮戊二酸盐形式I的DMS。
图19：化合物1酮戊二酸盐溶剂化物形式I的PXRD。
图20：化合物1酮戊二酸盐溶剂化物形式I的DSC和TGA。
图21：化合物1酮戊二酸盐溶剂化物形式I的DMS。
具体实施方式
应当理解的是，出于清楚的目的而描述于分开的实施方案的上下文中的本发明的一些特征也可以在单一实施方案中组合地提供。相反，出于简洁的目的而描述于单一实施方案的上下文中的本发明的不同特征也可分开提供或者以任何适当的亚组合来提供。
定义
为达成明确性和一致性，将在此专利文件通篇使用以下定义。
术语“激动剂”意指作用于和激活诸如5HT2c受体等受体且启动此受体的生理和药理反应特性的部分。
术语“个体”是指人类和非人类哺乳动物。非人类哺乳动物包括但不限于啮齿动物诸如小鼠和大鼠等、兔、犬、猫、猪、牛、绵羊、马以及非人类灵长类动物诸如猴和猿等。
术语“药物组合物”是指包含至少一种活性成分的组合物，所述活性成分包括但不限于化合物1及其药用盐、溶剂化物和水合物，其中所述组合物服从用于在哺乳动物(例如且不限于人类)中获得特定、有效的结果的研究。本领域的普通技术人员应理解且意识到，本领域技术人员能够根据需要，确定合适的技术来确定一种活性成分是否具有所期望的有效结果。
术语“治疗有效量”意指由研究者、兽医、医生或者其它临床医生或关注者探寻的在组织、系统、动物或者人类中引起生物学或者医学反应的活性化合物或者药剂的量，其包括以下的一种或者多种：
(1)预防疾病，例如，在可能易患所述疾病、病症或障碍但还未经历或者显示所述疾病的病理或者症状的个体中预防疾病、病症或者障碍；
(2)抑制疾病，例如在经历或者显示所述疾病、病症或者障碍的病理或者症状的个体中抑制疾病、病症或者障碍(即阻止病理和/或症状的进一步发展)；以及
(3)改善疾病，例如在经历或者显示所述疾病、病症或者障碍的病理或者症状的个体中改善疾病、病症或者障碍(即逆转病理和/或症状)。
本申请所用的术语“治疗”是指以下的一种或者多种：
(1)预防疾病，例如，在可能易患所述疾病、病症或障碍但还未经历或者显示所述疾病的病理或者症状的个体中预防疾病、病症或者障碍；
(2)抑制疾病，例如在经历或者显示所述疾病、病症或者障碍的病理或者症状的个体中抑制疾病、病症或者障碍(即阻止病理和/或症状的进一步发展)；以及
(3)改善疾病，例如在经历或者显示所述疾病、病症或者障碍的病理或者症状的个体中改善疾病、病症或者障碍(即逆转病理和/或症状)。
是否个体需要治疗是由关注者(例如在人的情形下为从业护士、医师、医师助理、护士等；在包括非人类的动物的情形下为兽医)所做的个体或者动物需要的或者将从预防或者治疗受益的判断。此判断是基于多种在关注者专业领域内的因素而做的，但是其包括所述个体或者动物生病或者将生病的知识，其作为可由化合物1及其药用盐、溶剂化物和水合物治疗的疾病、病症或者障碍的结果。因此，化合物1及其药用盐、溶剂化物和水合物可以以保护性或者预防性的方式使用，或者化合物1及其药用盐、溶剂化物和水合物可用于缓解、抑制或者改善疾病、病症或者障碍。
本申请使用的术语“体重控制”是指控制体重且在本公开的上下文中指向体重减轻以及体重减轻的保持(本申请也称为体重保持)。除了控制体重之外，体重控制还包括控制与体重相关的参数例如BMI、体脂百分数和腰围。例如，对于超重或者肥胖的个体的体重控制可以意指以将体重保持在较健康范围内为目标的减轻体重。同样，例如，对于超重或者肥胖的个体的体重控制可包括减少体脂或者腰围，同时减轻体重或者不减轻体重。
本申请使用的术语“体重减轻的保持”或者“体重保持”是指在体重减轻后预防、降低或者控制体重增加。熟知的是体重增加通常在体重减轻之后发生。体重减轻可由例如节食、运动、疾病、药物治疗、手术或者这些方法的任何组合而发生，但是通常具有体重减轻的个体将重新获得一些或者所有减轻的体重。因此，在具有体重减轻的个体中的体重保持可包括在体重减轻后预防体重增加、在体重减轻后降低体重增加量、在体重减轻后控制体重增加或者在体重减轻后减缓体重增加速率。
本发明的盐
本发明具体涉及(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂的固体、稳定且容易分离的盐及其药用溶剂化物和水合物。本发明的盐的结晶形式的固态性质汇总于下文。
本发明的一个方面涉及选自下述的盐：(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半‑乙二磺酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂磷酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂枸橼酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半‑草酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂琥珀酸盐；和(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂酮戊二酸盐；及其药用溶剂化物和水合物。
本发明的一个方面涉及选自下述的盐：(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半‑乙二磺酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂磷酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半‑草酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂琥珀酸盐；和(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂酮戊二酸盐；及其药用溶剂化物和水合物。
本发明的一个方面涉及选自下述的盐：(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半‑乙二磺酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂磷酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂枸橼酸盐半水合物；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半‑草酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂琥珀酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂酮戊二酸盐；和(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂酮戊二酸盐溶剂化物。
本发明的一个方面涉及(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂枸橼酸盐半水合物；和(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂酮戊二酸盐溶剂化物。
本发明的一个方面涉及(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半‑乙二磺酸盐。
本发明的一个方面涉及(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂磷酸盐。
本发明的一个方面涉及(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂枸橼酸盐半水合物。
本发明的一个方面涉及(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半‑草酸盐。
本发明的一个方面涉及(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂琥珀酸盐。
本发明的一个方面涉及(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂酮戊二酸盐。
本发明的一个方面涉及(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂酮戊二酸盐溶剂化物。
本发明的一个方面涉及药物组合物，包含本发明的盐。
本发明的一个方面涉及制备药物组合物的方法，包括使本发明的盐与药用载体混合。
本发明的一个方面涉及体重控制的方法，包括向有需要的个体给予治疗有效量的本发明的盐。
本发明的一个方面涉及本发明的盐在制备用于个体中体重控制的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于通过疗法治疗人体或者动物体的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于体重减轻的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于保持体重减轻的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于减少食物消耗的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于增加进食相关饱腹感的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于减少进食前饥饿感的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于减少进食中食物摄取的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于进一步包括卡路里降低的饮食的体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于进一步包括定期训练计划的体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于进一步包括卡路里降低的饮食和定期训练计划的体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于在初始体重指数≥30kg/m2的肥胖患者中进行体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于在存在至少一种体重相关共患病症的初始体重指数≥27kg/m2的超重患者中进行体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于在存在至少一种选自下述的体重相关共患病症的初始体重指数≥27kg/m2的超重患者中体重控制的方法中：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于在初始体重指数≥30kg/m2的个体中进行体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于在初始体重指数≥27kg/m2的个体中进行体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于在存在至少一种体重相关共患病症的初始体重指数≥27kg/m2的个体中进行体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于在存在至少一种选自下述的体重相关共患病症的初始体重指数≥27kg/m2的个体中进行体重控制的方法中：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于在初始体重指数≥25kg/m2的个体中进行体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于在存在至少一种体重相关共患病症的初始体重指数≥25kg/m2的个体中进行体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于在存在至少一种选自下述的体重相关共患病症的初始体重指数≥25kg/m2的个体中进行体重控制的方法中：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于与芬特明组合的体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于通过疗法治疗人体或者动物体的方法中。
在一些实施方案中，所述盐和药物组合物用于体重控制的方法中。
在一些实施方案中，所述盐和药物组合物用于体重减轻的方法中。
在一些实施方案中，所述盐和药物组合物用于保持体重减轻的方法中。
在一些实施方案中，所述盐和药物组合物用于减少食物消耗的方法中。
在一些实施方案中，所述盐和药物组合物用于增加进食相关饱腹感的方法中。
在一些实施方案中，所述盐和药物组合物用于减少进食前饥饿感的方法中。
在一些实施方案中，所述盐和药物组合物用于减少进食中食物摄取的方法中。
在一些实施方案中，所述盐和药物组合物用于进一步包括卡路里降低的饮食的体重控制的方法中。
在一些实施方案中，所述盐和药物组合物用于进一步包括定期训练计划的体重控制的方法中。
在一些实施方案中，所述盐和药物组合物用于进一步包括卡路里降低的饮食和定期训练计划的体重控制的方法中。
在一些实施方案中，所述盐和药物组合物用于在初始体重指数≥30kg/m2的肥胖患者中进行体重控制的方法中。
在一些实施方案中，所述盐和药物组合物用于在存在至少一种体重相关共患病症的初始体重指数≥27kg/m2的超重患者中进行体重控制的方法中。
在一些实施方案中，所述盐和药物组合物用于在存在至少一种选自下述的体重相关共患病症的初始体重指数≥27kg/m2的超重患者中进行体重控制的方法中：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，所述盐和药物组合物用于在初始体重指数≥30kg/m2的个体中进行体重控制的方法中。
在一些实施方案中，所述盐和药物组合物用于在初始体重指数≥27kg/m2的个体中进行体重控制的方法中。
在一些实施方案中，所述盐和药物组合物用于在存在至少一种体重相关共患病症的初始体重指数≥27kg/m2的个体中进行体重控制的方法中。
在一些实施方案中，所述盐和药物组合物用于在存在至少一种选自下述的体重相关共患病症的初始体重指数≥27kg/m2的个体中进行体重控制的方法中：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，所述盐和药物组合物用于在初始体重指数≥25kg/m2的个体中进行体重控制的方法中。
在一些实施方案中，所述盐和药物组合物用于在存在至少一种体重相关共患病症的初始体重指数≥25kg/m2的个体中进行体重控制的方法中。
在一些实施方案中，所述盐和药物组合物用于在存在至少一种选自下述的体重相关共患病症的初始体重指数≥25kg/m2的个体中进行体重控制的方法中：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，所述盐和药物组合物用于与芬特明组合的体重控制的方法中。
晶体盐
多晶型现象是物质以两种或多种结晶相存在的能力，在这些结晶相的晶格中，分子的排列和/或构象不同。多晶型物在液态或者气态时显示相同性质，但它们在固态时可具有不同的行为。
除了单一组分多晶型物之外，药物也可作为盐和其它多组分结晶相存在。例如，溶剂化物和水合物可含有活性药物成分(API)宿主以及分别作为客体的溶剂或者水分子。类似地，当客体化合物在室温为固体时，所得的形式通常称为共晶。盐、溶剂化物、水合物和共晶也可显示多晶型现象。共享相同API宿主但它们的客体不同的结晶相可彼此称作为假多晶型物(pseudopolymorphs)。
溶剂化物在明确晶格中含有结晶的溶剂分子。其中结晶的溶剂为水的溶剂化物称为水合物。由于水是大气的组成成分，因此药物的水合物可相对容易地形成。
最近，对245个化合物的多晶型物筛选显示了它们中约90%展现出多重固体形态。总体上，约一半所述化合物为多晶型，其通常具有一至三种形态。约三分之一的所述化合物形成水合物且约三分之一的所述化合物形成溶剂化物。来自64个化合物的共晶筛选数据显示60%的化合物形成了共晶而不是水合物或者溶剂化物(G.P.Stahly,Crystal Growth&Design(2007),7(6),1007‑1026)。
本发明具体涉及(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂的晶体盐及其水合物和溶剂化物。本发明的盐的晶型可通过独特的固态特征来鉴定，例如，差示扫描量热法(DSC)、X‑射线粉末衍射(PXRD)以及其它固态方法。关于本发明的晶体盐的水或者溶剂含量的进一步表征可通过下述方法中的任一种来测量：例如，热重量分析(TGA)、DSC等。对于DSC，已知的是所观察到的温度将取决于样品纯度、温度变化速率以及样品制备技术和采用的具体仪器。因此，本申请报道的涉及DSC热分析图的数值可变化约±6°C。本申请报道的涉及DSC热分析图的数值也可变化约±20焦耳/克。对于PXRD，峰的相对强度可取决于样品制备技术、样品固定操作以及采用的具体仪器而变化。此外，仪器差异以及其它因素常常可影响2θ值。因此，衍射图的峰分配可变化约±0.2°2θ。所报道的峰的相对强度也可变化。对于TGA，本申请报道的特征可变化约±5°C。本申请报道的TGA特征也可变化由于例如样品差异导致的约±2%重量变化。关于晶体盐的吸湿性的进一步表征可通过例如动态吸湿(DMS)来测量。本申请报道的DMS特征可变化约±5%相对湿度。本申请报道的DMS特征也可变化约±5%重量变化。由水活度测量仪进行的潮解相对湿度(DRH)测量对于样品的质和量是敏感的。本申请报道的DRH测量可变化约±5%RH。
化合物1半‑乙二磺酸盐.
本发明的一个方面涉及(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半‑乙二磺酸盐形式I(化合物1半‑乙二磺酸盐形式I)。化合物1半‑乙二磺酸盐形式I的物理性质汇总于下表1中。
表1
化合物1半‑乙二磺酸盐形式I为具有～298°C的熔化起始温度的无水结晶物质。由DMS分析显示其为非吸湿性的，吸收恰好0.14%的重量(超出且包括在25°C保持的95%RH)。通过对具有过量固体的饱和水溶液进行水活度测量将DRH确定为99.7%RH(在25°C)。
化合物1半‑乙二磺酸盐形式I的某些X‑射线粉末衍射峰显示于下表2中。
表2
Pos.(°2θ)Rel.Int.(%)Pos.(°2θ)Rel.Int.(%)
6.0076.3226.7722.17
10.315.1827.4442.76
11.9863.1727.916.99
13.6515.0228.786.82
14.6321.0529.4410.45
16.0742.0229.706.33
16.799.4730.1818.52
17.9821.4830.852.77
19.7074.8931.293.71
20.1253.4632.653.88
20.6414.3333.125.93
20.9936.9433.743.51
21.723.2234.326.72
22.3932.4835.065.31
22.5449.1435.466.63
23.12100.0035.8611.13
24.1342.4536.237.83
24.9716.4337.632.62
25.517.4838.955.33
Pos.(°2θ)Rel.Int.(%)Pos.(°2θ)Rel.Int.(%)
25.8815.5739.274.59
本发明的一个方面涉及具有如下X‑射线粉末衍射图的化合物1半‑乙二磺酸盐，所述X‑射线粉末衍射图包含在约23.12°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X‑射线粉末衍射图，所述X‑射线粉末衍射图包含在约6.00°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X‑射线粉末衍射图，所述X‑射线粉末衍射图包含在约23.12°和约6.00°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X‑射线粉末衍射图，所述X‑射线粉末衍射图包含在约23.12°和约19.70°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X‑射线粉末衍射图，所述X‑射线粉末衍射图包含在约23.12°、约6.00°和约19.70°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X‑射线粉末衍射图，所述X‑射线粉末衍射图包含在约23.12°、约6.00°、约19.70°、约11.98°、约20.12°、约22.54°和约27.44°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X‑射线粉末衍射图，所述X‑射线粉末衍射图包含在约23.12°、约6.00°、约19.70°、约11.98°、约20.12°、约22.54°、约27.44°、约16.07°、约20.99°和约22.39°的以2θ计的峰。本发明的一个方面涉及具有如下X‑射线粉末衍射图的化合物1半‑乙二磺酸盐，所述X‑射线粉末衍射图包含一个或者多个列于表2中的峰。在一些实施方案中，所述盐具有基本上如图1中所示的X‑射线粉末衍射图，其中”基本上”是指所报道的峰可变化约±0.2°2θ以及所报道的峰的相对强度也可变化。
在一些实施方案中，化合物1半‑乙二磺酸盐具有如下差示扫描量热法热解曲线，所述热解曲线包含具有在约285°C和约315°C之间的外推起始温度的吸热。在一些实施方案中，化合物1半‑乙二磺酸盐具有差示扫描量热法热解曲线，所述热解曲线包含具有在约298°C的外推起始温度的吸热。在一些实施方案中，化合物1半‑乙二磺酸盐具有差示扫描量热法热解曲线，所述热解曲线包含具有约101焦耳/克的相关热流的吸热。在一些实施方案中，化合物1半‑乙二磺酸盐具有基本上如图2中所示的热重量分析分布，其中”基本上”是指所报道的TGA特征可变化约±5°C以及约±2%的重量变化。
在一些实施方案中，化合物1半‑乙二磺酸盐具有基本上如图2中所示的差示扫描量热法热解曲线，其中”基本上”是指所报道的DSC特征可变化约±6°C以及约±20焦耳/克。
在一些实施方案中，化合物1半‑乙二磺酸盐具有基本上如图3中所示的动态湿度吸附分布，其中”基本上”是指所报道的DMS特征可变化约±5%相对湿度以及约±5%的重量变化。
化合物1半‑乙二磺酸盐形式I可通过本领域已知的用于制备晶体多晶型物的任何适当操作来制备。在一些实施方案中，化合物1半‑乙二磺酸盐形式I可如在实施例4中所述来制备。在一些实施方案中，化合物1半‑乙二磺酸盐形式I可通过将含有不同于形式I的一种或者多种晶型的结晶化合物1半‑乙二磺酸盐浆化来制备。在一些实施方案中，化合物1半‑乙二磺酸盐形式I可通过来将含有不同于形式I的一种或者多种晶型的结晶化合物1半‑乙二磺酸盐重结晶制备。
化合物1磷酸盐
本发明的一个方面涉及(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂磷酸盐形式I(化合物1磷酸盐形式I)。化合物1磷酸盐形式I的物理性质汇总于下表3中。
表3
标题盐为基于化学计量确定的1:1盐。由DSC显示的熔化起始温度为～208°C。对于在正丙醇淤浆之前的晶体样品的TGA结果与无水盐一致。其为非吸湿性的，在DMS分析过程中吸收0.14%的重量(超出且包括在25°C保持的90%RH)。标题盐为非潮解的；通过对具有过量固体的饱和水溶液进行水活度测量得到的DRH为100%RH(在25°C)。
化合物1磷酸盐形式I的某些X‑射线粉末衍射峰显示于下表4中。
表4
Pos.(°2θ)Rel.Int.(%)Pos.(°2θ)Rel.Int.(%)
Pos.(°2θ)Rel.Int.(%)Pos.(°2θ)Rel.Int.(%)
7.4530.5928.9611.18
10.571.0029.9615.85
12.370.8930.1510.60
14.8754.0230.615.36
16.5116.2831.092.76
18.1633.5231.474.27
18.484.4531.684.57
19.27100.0032.226.36
20.1941.7432.9111.02
21.0520.8833.364.31
22.298.7033.653.13
22.782.9934.315.55
23.1924.5534.801.85
23.754.8035.345.80
24.4210.1436.185.37
24.7811.4136.627.62
25.0674.6037.642.73
25.7754.3238.252.15
26.791.4038.483.15
27.255.2138.993.49
28.6115.3039.802.28
本发明的一个方面涉及具有如下X‑射线粉末衍射图的化合物1磷酸盐，所述X‑射线粉末衍射图包含在约19.27°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X‑射线粉末衍射图，所述X‑射线粉末衍射图包含在约25.06°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X‑射线粉末衍射图，所述X‑射线粉末衍射图包含在约19.27°和约25.06°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X‑射线粉末衍射图，所述X‑射线粉末衍射图包含在约19.27°和约25.77°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X‑射线粉末衍射图，所述X‑射线粉末衍射图包含在约19.27°、约25.06°和约25.77°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X‑射线粉末衍射图，所述X‑射线粉末衍射图包含在约19.27°、约25.06°、约25.77°、约14.87°、约20.19°、约18.16°和约7.45°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X‑射线粉末衍射图，所述X‑射线粉末衍射图包含在约19.27°、约25.06°、约25.77°、约14.87°、约20.19°、约18.16°、约7.45°、约23.19°、约21.05°和约16.51°的以2θ计的峰。本发明的一个方面涉及具有如下X‑射线粉末衍射图的化合物1磷酸盐，所述X‑射线粉末衍射图包含一个或者多个列于表4中的峰。在一些实施方案中，所述盐具有基本上如图4中所示的X‑射线粉末衍射图，其中”基本上”是指所报道的峰可变化约±0.2°2θ以及所报道的峰的相对强度也可变化。
在一些实施方案中，化合物1磷酸盐具有差示扫描量热法热解曲线，所述热解曲线包含具有在约190°C和约220°C之间的外推起始温度的吸热。在一些实施方案中，化合物1磷酸盐具有差示扫描量热法热解曲线，所述热解曲线包含具有在约208°C的外推起始温度的吸热。在一些实施方案中，化合物1磷酸盐具有差示扫描量热法热解曲线，所述热解曲线包含具有约113焦耳/克的相关热流的吸热。在一些实施方案中，化合物1磷酸盐具有基本上如图5中所示的热重量分析分布，其中”基本上”是指所报道的TGA特征可变化约±5°C以及约±2%的重量变化。
在一些实施方案中，化合物1磷酸盐具有基本上如图5中所示的差示扫描量热法热解曲线，其中”基本上”是指所报道的DSC特征可变化约±6°C以及约±20焦耳/克。
在一些实施方案中，化合物1磷酸盐具有基本上如图6中所示的动态湿度吸附分布，其中”基本上”是指所报道的DMS特征可变化约±5%相对湿度以及约±5%的重量变化。
化合物1磷酸盐形式I可通过本领域已知的用于制备晶体多晶型物的任何适当操作来制备。在一些实施方案中，化合物1磷酸盐形式I可如在实施例9中所述来制备。在一些实施方案中，化合物1磷酸盐形式I可通过将含有不同于形式I的一种或者多种晶型的结晶化合物1磷酸盐浆化来制备。在一些实施方案中，化合物1磷酸盐形式I可通过将含有不同于形式I的一种或者多种晶型的结晶化合物1磷酸盐重结晶来制备。
化合物1枸橼酸盐半水合物
本发明的一个方面涉及(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂枸橼酸盐半水合物形式I(化合物1枸橼酸盐半水合物形式I)。化合物1枸橼酸盐半水合物形式I的物理性质汇总于下表5中。
表5
化合物1枸橼酸盐半水合物形式I的TGA数据显示其为溶剂化物。重量损失非常符合半水合物(观察值2.6%，理论值2.3%)。在10°C/min的扫描速率，脱水起始温度接近80°C。
在40°C和～1%RH干燥1小时的过程中，化合物1枸橼酸盐半水合物形式I仅损失了少量的其结晶水。其为非吸湿性的，吸收恰好0.50%(超出且包括在25°C保持的90%RH)，且为非潮解的。通过对具有过量固体的饱和水溶液进行水活度测量将DRH确定为100%RH(在25°C)。
化合物1枸橼酸盐半水合物形式I的某些X‑射线粉末衍射峰显示于下表6中。
表6
本发明的一个方面涉及具有如下X‑射线粉末衍射图的化合物1枸橼酸盐半水合物，所述X‑射线粉末衍射图包含在约11.93°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X‑射线粉末衍射图，所述X‑射线粉末衍射图包含在约18.64°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X‑射线粉末衍射图，所述X‑射线粉末衍射图包含在约11.93°和约18.64°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X‑射线粉末衍射图，所述X‑射线粉末衍射图包含在约11.93°和约24.52°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X‑射线粉末衍射图，所述X‑射线粉末衍射图包含在约11.93°、约18.64°和约24.52°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X‑射线粉末衍射图，所述X‑射线粉末衍射图包含在约11.93°、约18.64°、约24.52°、约26.12°、约24.05°、约24.81°和约13.01°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X‑射线粉末衍射图，所述X‑射线粉末衍射图包含在约11.93°、约18.64°、约24.52°、约26.12°、约24.05°、约24.81°、约13.01°、约26.92°、约17.12°和约19.11°的以2θ计的峰。本发明的一个方面涉及具有X‑射线粉末衍射图的化合物1枸橼酸盐半水合物，所述X‑射线粉末衍射图包含一个或者多个列于表6中的峰。在一些实施方案中，所述盐具有基本上如图7中所示的X‑射线粉末衍射图，其中”基本上”是指所报道的峰可变化约±0.2°2θ以及所报道的峰的相对强度也可变化。
在一些实施方案中，化合物1枸橼酸盐半水合物具有基本上如图8中所示的热重量分析分布，其中”基本上”是指所报道的TGA特征可变化约±5°C以及约±2%的重量变化。
在一些实施方案中，化合物1枸橼酸盐半水合物具有基本上如图8中所示的差示扫描量热法热解曲线，其中”基本上”是指所报道的DSC特征可变化约±6°C以及约±20焦耳/克。
在一些实施方案中，化合物1枸橼酸盐半水合物具有基本上如图9中所示的动态湿度吸附分布，其中”基本上”是指所报道的DMS特征可变化约±5%相对湿度以及约±5%的重量变化。
化合物1枸橼酸盐半水合物形式I可通过本领域已知的用于制备晶体多晶型物的任何适当操作来制备。在一些实施方案中，化合物1枸橼酸盐半水合物形式I可如在实施例3中所述来制备。在一些实施方案中，化合物1枸橼酸盐半水合物形式I可通过将含有不同于形式I的一种或者多种晶型的结晶化合物1枸橼酸盐半水合物浆化来制备。在一些实施方案中，化合物1枸橼酸盐半水合物形式I可通过将含有不同于形式I的一种或者多种晶型的结晶化合物1枸橼酸盐半水合物重结晶来制备。
化合物1半‑草酸盐
本发明的一个方面涉及(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半‑草酸盐形式I(化合物1半‑草酸盐形式I)。化合物1半‑草酸盐形式I的物理性质汇总于下表7中。
表7
化合物1半‑草酸盐形式I为无水的且显示约212°C的熔化起始温度以及由TGA显示恰在熔化起始之前开始的重量损失。其在25°C确定为非吸湿性的且非潮解的。通过对具有过量固体的饱和水溶液进行水活度测量将DRH确定为100%RH(在25°C)。化合物1半‑草酸盐形式I的某些X‑射线粉末衍射峰显示于下表8中。表8
Pos.(°2θ)Rel.Int.(%)Pos.(°2θ)Rel.Int.(%)
6.34100.0025.3744.12
10.810.9226.608.81
11.451.2227.136.17
12.655.0427.454.50
14.2523.1027.815.49
14.5118.9328.384.45
15.433.1929.123.46
16.4910.8630.443.29
17.142.1930.843.95
18.312.2031.8548.33
18.984.5732.761.74
19.827.5833.4915.33
21.032.1333.9112.30
21.6951.8134.535.38
22.0327.1835.711.00
22.563.7836.501.20
23.031.9037.602.62
24.0622.7738.371.52
24.5113.0139.391.31
24.9213.18
本发明的一个方面涉及具有如下X‑射线粉末衍射图的化合物1半‑草酸盐，所述X‑射线粉末衍射图包含在约6.34°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X‑射线粉末衍射图，所述X‑射线粉末衍射图包含在约21.69°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X‑射线粉末衍射图，所述X‑射线粉末衍射图包含在约6.34°和约21.69°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X‑射线粉末衍射图，所述X‑射线粉末衍射图包含在约6.34°和约31.85°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X‑射线粉末衍射图，所述X‑射线粉末衍射图包含在约6.34°、约21.69°和约31.85°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X‑射线粉末衍射图，所述X‑射线粉末衍射图包含在约6.34°、约21.69°、约31.85°、约25.37°、约22.03°、约14.25°和约24.06°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X‑射线粉末衍射图，所述X‑射线粉末衍射图包含在约6.34°、约21.69°、约31.85°、约25.37°、约22.03°、约14.25°、约24.06°、约14.51°、约33.49°和约24.92°的以2θ计的峰。本发明的一个方面涉及具有X‑射线粉末衍射图的化合物1半‑草酸盐，所述X‑射线粉末衍射图包含一个或者多个列于表8中的峰。在一些实施方案中，所述盐具有基本上如图10中所示的X‑射线粉末衍射图，其中”基本上”是指所报道的峰可变化约±0.2°2θ以及所报道的峰的相对强度也可变化。
在一些实施方案中，化合物1半‑草酸盐具有差示扫描量热法热解曲线，所述热解曲线包含具有在约195°C和约225°C之间的外推起始温度的吸热。在一些实施方案中，化合物1半‑草酸盐具有差示扫描量热法热解曲线，所述热解曲线包含具有在约212°C的外推起始温度的吸热。在一些实施方案中，化合物1半‑草酸盐具有基本上如图11中所示的热重量分析分布，其中”基本上”是指所报道的TGA特征可变化约±5°C以及约±2%的重量变化。
在一些实施方案中，化合物1半‑草酸盐具有基本上如图11中所示的差示扫描量热法热解曲线，其中”基本上”是指所报道的DSC特征可变化约±6°C以及约±20焦耳/克。
在一些实施方案中，化合物1半‑草酸盐具有基本上如图12中所示的动态湿度吸附分布，其中”基本上”是指所报道的DMS特征可变化约±5%相对湿度以及约±5%的重量变化。
化合物1半‑草酸盐形式I可通过本领域已知的用于制备晶体多晶型物的任何适当操作来制备。在一些实施方案中，化合物1半‑草酸盐形式I可如在实施例4中所述来制备。在一些实施方案中，化合物1半‑草酸盐形式I可通过将含有不同于形式I的一种或者多种晶型的结晶化合物1半‑草酸盐浆化来制备。在一些实施方案中，化合物1半‑草酸盐形式I可通过将含有不同于形式I的一种或者多种晶型的结晶化合物1半‑草酸盐重结晶来制备。
化合物1琥珀酸盐
本发明的一个方面涉及(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂琥珀酸盐形式I(化合物1琥珀酸盐形式I)。化合物1琥珀酸盐形式I的物理性质汇总于下表9中。
表9
化合物1琥珀酸盐形式I由DSC显示为具有179.1°C的熔化起始温度。TGA未显示残留的溶剂，但显示了在熔化起始之前的显著量的琥珀酸的明显损失。由DMS分析显示其为非吸湿性的，吸收0.07%的重量(超出且包括在25°C保持的90%RH)。通过对具有过量固体的饱和水溶液进行水活度测量将DRH确定为100%RH(在25°C)。
化合物1琥珀酸盐形式I的某些X‑射线粉末衍射峰显示于下表10中。
表10
本发明的一个方面涉及具有X‑射线粉末衍射图的化合物1琥珀酸盐，所述X‑射线粉末衍射图包含在约27.62°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X‑射线粉末衍射图，所述X‑射线粉末衍射图包含在约20.65°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X‑射线粉末衍射图，所述X‑射线粉末衍射图包含在约27.62°和约20.65°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X‑射线粉末衍射图，所述X‑射线粉末衍射图包含在约27.62°和约15.64°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X‑射线粉末衍射图，所述X‑射线粉末衍射图包含在约27.62°、约20.65°和约15.64°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X‑射线粉末衍射图，所述X‑射线粉末衍射图包含在约27.62°、约20.65°、约15.64°、约25.11°、约26.54°、约24.35°和约17.64°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X‑射线粉末衍射图，所述X‑射线粉末衍射图包含在约27.62°、约20.65°、约15.64°、约25.11°、约26.54°、约24.35°、约17.64°、约13.63°、约27.14°和约12.53°的以2θ计的峰。本发明的一个方面涉及具有X‑射线粉末衍射图的化合物1琥珀酸盐，所述X‑射线粉末衍射图包含一个或者多个列于表10中的峰。在一些实施方案中，所述盐具有基本上如图13中所示的X‑射线粉末衍射图，其中”基本上”是指所报道的峰可变化约±0.2°2θ以及所报道的峰的相对强度也可变化。
在一些实施方案中，化合物1琥珀酸盐具有差示扫描量热法热解曲线，所述热解曲线包含具有在约160°C和约190°C之间的外推起始温度的吸热。在一些实施方案中，化合物1琥珀酸盐具有差示扫描量热法热解曲线，所述热解曲线包含具有在约179°C的外推起始温度的吸热。在一些实施方案中，化合物1琥珀酸盐具有差示扫描量热法热解曲线，所述热解曲线包含具有约141焦耳/克的相关热流的吸热。在一些实施方案中，化合物1琥珀酸盐具有基本上如图14中所示的热重量分析分布，其中”基本上”是指所报道的TGA特征可变化约±5°C以及约±2%的重量变化。
在一些实施方案中，化合物1琥珀酸盐具有基本上如图14中所示的差示扫描量热法热解曲线，其中”基本上”是指所报道的DSC特征可变化约±6°C以及约±20焦耳/克。
在一些实施方案中，化合物1琥珀酸盐具有基本上如图15中所示的动态湿度吸附分布，其中”基本上”是指所报道的DMS特征可变化约±5%相对湿度以及约±5%的重量变化。
化合物1琥珀酸盐形式I可通过本领域已知的用于制备晶体多晶型物的任何适当操作来制备。在一些实施方案中，化合物1琥珀酸盐形式I可如在实施例5中所述来制备。.在一些实施方案中，化合物1琥珀酸盐形式I可通过将含有不同于形式I的一种或者多种晶型的结晶化合物1琥珀酸盐浆化来制备。在一些实施方案中，化合物1琥珀酸盐形式I可通过将含有不同于形式I的一种或者多种晶型的结晶化合物1琥珀酸盐重结晶来制备。
化合物1酮戊二酸盐
本发明的一个方面涉及(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂酮戊二酸盐(化合物1酮戊二酸盐)的晶型。在一些实施方案中，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂酮戊二酸盐的晶型为形式I(化合物1酮戊二酸盐形式I)。化合物1酮戊二酸盐形式I的物理性质汇总于下表11中。
表11
由TGA显示标题盐为无水物质，且由DSC显示其具有～115°C的熔化起始温度的。由DMS显示其为非吸湿性的。由DMS分析显示化合物1酮戊二酸盐为非吸湿性的，吸收约0.106%(超出且包括在25°C保持的90%RH)。
化合物1酮戊二酸盐形式I的某些X‑射线粉末衍射峰显示于下表12中。
表12
Pos.(°2θ)Rel.Int.(%)Pos.(°2θ)Rel.Int.(%)
7.8641.2125.3716.94
10.096.3525.7512.57
10.653.2926.8132.66
Pos.(°2θ)Rel.Int.(%)Pos.(°2θ)Rel.Int.(%)
11.454.6027.392.32
13.39100.0027.833.40
14.3014.5028.415.39
15.121.5929.435.16
15.693.2329.625.28
17.402.1230.623.15
18.7131.1631.632.70
19.1046.8932.162.09
19.375.6032.765.80
20.0638.4833.644.97
21.2255.2334.303.31
21.933.0434.666.12
22.468.9035.502.04
22.8415.5135.873.24
23.1848.3236.202.67
23.5758.0036.711.15
23.8210.5337.532.34
24.299.8438.132.72
24.6748.0938.544.38
25.129.5638.864.03
本发明的一个方面涉及具有如下X‑射线粉末衍射图的化合物1酮戊二酸盐的晶型，所述X‑射线粉末衍射图包含在约13.39°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述晶型具有X‑射线粉末衍射图，所述X‑射线粉末衍射图包含在约23.57°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述晶型具有X‑射线粉末衍射图，所述X‑射线粉末衍射图包含在约13.39°和约23.57°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述晶型具有X‑射线粉末衍射图，所述X‑射线粉末衍射图包含在约13.39°和约21.22°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述晶型具有X‑射线粉末衍射图，所述X‑射线粉末衍射图包含在约13.39°、约23.57°和约21.22°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述晶型具有X‑射线粉末衍射图，所述X‑射线粉末衍射图包含在约13.39°、约23.57°、约21.22°、约23.18°、约24.67°、约19.10°和约7.86°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述晶型具有X‑射线粉末衍射图，所述X‑射线粉末衍射图包含在约13.39°、约23.57°、约21.22°、约23.18°、约24.67°、约19.10°、约7.86°、约20.06°、约18.71°和约25.37°的以2θ计的峰。本发明的一个方面涉及具有X‑射线粉末衍射图的化合物1酮戊二酸盐的晶型，所述X‑射线粉末衍射图包含一个或者多个列于表12中的峰。在一些实施方案中，所述晶型具有基本上如图16中所示的X‑射线粉末衍射图，其中”基本上”是指所报道的峰可变化约±0.2°2θ以及所报道的峰的相对强度也可变化。
在一些实施方案中，化合物1酮戊二酸盐的晶型具有差示扫描量热法热解曲线，所述热解曲线包含具有在约100°C和约130°C之间的外推起始温度的吸热。在一些实施方案中，化合物1酮戊二酸盐的晶型具有差示扫描量热法热解曲线，所述热解曲线包含具有在约115°C的外推起始温度的吸热。在一些实施方案中，化合物1酮戊二酸盐的晶型具有差示扫描量热法热解曲线，所述热解曲线包含具有约114焦耳/克的相关热流的吸热。在一些实施方案中，化合物1酮戊二酸盐的晶型具有基本上如图17中所示的热重量分析分布，其中”基本上”是指所报道的TGA特征可变化约±5°C以及约±2%的重量变化。
在一些实施方案中，化合物1酮戊二酸盐的晶型具有基本上如图17中所示的差示扫描量热法热解曲线，其中”基本上”是指所报道的DSC特征可变化约±6°C以及约±20焦耳/克。
在一些实施方案中，化合物1酮戊二酸盐的晶型具有基本上如图18中所示的动态湿度吸附分布，其中”基本上”是指所报道的DMS特征可变化约±5%相对湿度以及约±5%的重量变化。
化合物1酮戊二酸盐形式I可通过本领域已知的用于制备晶体多晶型物的任何适当操作来制备。在一些实施方案中，化合物1酮戊二酸盐形式I可如在实施例6中所述来制备。在一些实施方案中，化合物1酮戊二酸盐形式I可通过将含有不同于形式I的一种或者多种晶型的结晶化合物1酮戊二酸盐浆化来制备。在一些实施方案中，化合物1酮戊二酸盐的晶型可通过将含有不同于形式I的一种或者多种晶型的结晶化合物1酮戊二酸盐重结晶来制备。
化合物1酮戊二酸盐溶剂化物
本发明的一个方面涉及(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂酮戊二酸盐溶剂化物(化合物1酮戊二酸盐溶剂化物)的晶型。在一些实施方案中，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂酮戊二酸盐溶剂化物的晶型为形式I(化合物1酮戊二酸盐溶剂化物形式I)。化合物1酮戊二酸盐溶剂化物形式I的物理性质汇总于下表13中。
表13
标题盐为溶剂化的结晶物质，其具有～91°C的去溶剂化起始温度且随后立即在～113°C再一次吸热的；其均有DSC确定。化合物1酮戊二酸盐溶剂化物具有～5.2%的重量损失(由TGA显示～84°C的去溶剂化起始温度)(超过～110°C)。该重量损失略微高于对于一水合物的理论值(5.0%)且略微低于对于溶剂化物的理论值(5.7%)。去溶剂化之后降解。
由DMS分析显示标题盐为非吸湿性的，损失约1.518%(超出且包括在25°C保持的90% RH)。这种类型的滞后现象通常与有机溶剂被水置换相关且通常导致晶型变化。然而，由PXRD分析显示，晶型似乎并未变化。
化合物1酮戊二酸盐溶剂化物形式I的某些X‑射线粉末衍射峰显示于下表14中。
表14
本发明的一个方面涉及具有如下X‑射线粉末衍射图的化合物1酮戊二酸盐溶剂化物的晶型，所述X‑射线粉末衍射图包含在约26.02°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述晶型具有X‑射线粉末衍射图，所述X‑射线粉末衍射图包含在约11.53°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述晶型具有X‑射线粉末衍射图，所述X‑射线粉末衍射图包含在约26.02°和约11.53°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述晶型具有X‑射线粉末衍射图，所述X‑射线粉末衍射图包含在约26.02°和约22.65°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述晶型具有X‑射线粉末衍射图，所述X‑射线粉末衍射图包含在约26.02°、约11.53°和约22.65°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述晶型具有X‑射线粉末衍射图，所述X‑射线粉末衍射图包含在约26.02°、约11.53°、约22.65°、约12.51°、约12.97°、约6.29°和约25.16°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述晶型具有X‑射线粉末衍射图，所述X‑射线粉末衍射图包含在约26.02°、约11.53°、约22.65°、约12.51°、约12.97°、约6.29°、约25.16°、约23.34°、约14.76°和约24.83°的以2θ计的峰。本发明的一个方面涉及具有X‑射线粉末衍射图的化合物1酮戊二酸盐溶剂化物的晶型，所述X‑射线粉末衍射图包含一个或者多个列于表14中的峰。在一些实施方案中，所述晶型具有基本上如图19中所示的X‑射线粉末衍射图，其中”基本上”是指所报道的峰可变化约±0.2°2θ以及所报道的峰的相对强度也可变化。
在一些实施方案中，化合物1酮戊二酸盐溶剂化物的晶型具有差示扫描量热法热解曲线，所述热解曲线包含具有在约75°C和约105°C之间的外推起始温度的吸热。在一些实施方案中，化合物1酮戊二酸盐溶剂化物的晶型具有差示扫描量热法热解曲线，所述热解曲线包含具有在约91°C的外推起始温度的吸热。在一些实施方案中，化合物1酮戊二酸盐溶剂化物的晶型具有差示扫描量热法热解曲线，所述热解曲线包含具有在约100°C和约130°C之间的外推起始温度的吸热。在一些实施方案中，化合物1酮戊二酸盐溶剂化物的晶型具有差示扫描量热法热解曲线，所述热解曲线包含具有在约113°C的外推起始温度的吸热。在一些实施方案中，化合物1酮戊二酸盐溶剂化物的晶型具有差示扫描量热法热解曲线，所述热解曲线包含具有在约75°C和约105°C之间的外推起始温度的吸热，以及具有在约100°C和约130°C之间的外推起始温度的吸热。在一些实施方案中，化合物1酮戊二酸盐溶剂化物的晶型具有差示扫描量热法热解曲线，所述热解曲线包含具有在约91°C的外推起始温度的吸热，以及具有在约113°C的外推起始温度的吸热。在一些实施方案中，化合物1酮戊二酸盐溶剂化物的晶型具有基本上如图20中所示的热重量分析分布，其中”基本上”是指所报道的TGA特征可变化约±5°C以及约±2%的重量变化。
在一些实施方案中，化合物1酮戊二酸盐溶剂化物的晶型具有基本上如图20中所示的差示扫描量热法热解曲线，其中”基本上”是指所报道的DSC特征可变化约±6°C以及约±20焦耳/克。
在一些实施方案中，化合物1酮戊二酸盐溶剂化物的晶型具有基本上如图21中所示的动态湿度吸附分布，其中”基本上”是指所报道的DMS特征可变化约±5%相对湿度以及约±5%的重量变化。
化合物1酮戊二酸盐溶剂化物形式I可通过本领域已知的用于制备晶体多晶型物的任何适当操作来制备。在一些实施方案中，化合物1酮戊二酸盐溶剂化物形式I可如在实施例7中所述来制备。在一些实施方案中，化合物1酮戊二酸盐溶剂化物形式I可通过将含有不同于形式I的一种或者多种晶型的结晶化合物1酮戊二酸盐溶剂化物浆化来制备。在一些实施方案中，化合物1酮戊二酸盐溶剂化物的晶型可通过将含有不同于形式I的一种或者多种晶型的结晶化合物1酮戊二酸盐溶剂化物重结晶来制备。
本发明的一个方面涉及制备药物组合物的方法，包括使本发明的晶体盐与药用载体混合。
本发明的一个方面涉及制备散装药物组合物的方法，包括使本发明的晶体盐与药用载体混合。
本发明的一个方面涉及体重控制的方法，包括向有需要的个体给予治疗有效量的本发明的晶体盐。
本发明的一个方面涉及本发明的晶体盐在制备用于在个体中进行体重控制的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明的晶体盐，用于通过疗法治疗人体或者动物体的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的晶体盐，用于体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的晶体盐，用于体重减轻的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的晶体盐，用于保持体重减轻的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的晶体盐，用于减少食物消耗的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的晶体盐，用于增加进食相关饱腹感的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的晶体盐，用于减少进食前饥饿感的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的晶体盐，用于减少进食中食物摄取的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的晶体盐，用于进一步包括卡路里降低的饮食的体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的晶体盐，用于进一步包括定期训练计划的体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的晶体盐，用于进一步包括卡路里降低的饮食和定期训练计划的体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的晶体盐，用于在初始体重指数≥30kg/m2的肥胖患者中进行体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的晶体盐，用于在存在至少一种体重相关共患病症的初始体重指数≥27kg/m2的超重患者中进行体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的晶体盐，用于在存在至少一种选自下述的体重相关共患病症的初始体重指数≥27kg/m2的超重患者中进行体重控制的方法中：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
本发明的一个方面涉及本发明的晶体盐，用于在初始体重指数≥30kg/m2的个体中进行体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的晶体盐，用于在初始体重指数≥27kg/m2的个体中进行体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的晶体盐，用于在存在至少一种体重相关共患病症的初始体重指数≥27kg/m2的个体中进行体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的晶体盐，用于在存在至少一种选自下述的体重相关共患病症的初始体重指数≥27kg/m2的个体中进行体重控制的方法中：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
本发明的一个方面涉及本发明的晶体盐，用于在初始体重指数≥25kg/m2的个体中进行体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的晶体盐，用于在存在至少一种体重相关共患病症的初始体重指数≥25kg/m2的个体中进行体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的晶体盐，用于在存在至少一种选自下述的体重相关共患病症的初始体重指数≥25kg/m2的个体中进行体重控制的方法中：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
本发明的一个方面涉及本发明的晶体盐，用于与芬特明组合的体重控制的方法中。
水合物和溶剂化物
应该理解的是当涉及本申请所述的化合物时使用短语“药用盐、溶剂化物和水合物”或者短语“药用盐、溶剂化物或者水合物”时，其涵盖化合物的药用溶剂化物和/或水合物、化合物的药用盐以及化合物的药用盐的药用溶剂化物和/或水合物。还应该理解的是当涉及作为盐的本申请所述的化合物时使用短语“药用溶剂化物和水合物”或者短语“药用溶剂化物或者水合物”时，其涵盖所述盐的药用溶剂化物和/或水合物。
对于本领域技术人员显而易见的是，本申请所述的剂型可包含作为活性成分的本申请所述的盐或者其晶型，或者其溶剂化物或者水合物。此外，本申请所述的盐或者其晶型的不同水合物和溶剂化物可用作制备药物组合物的中间体。除了本申请提及之外的用于制备和鉴定适当的水合物和溶剂化物的典型的操作对于本领域技术人员而言是熟知的；参见例如，K.J.Guillory,“Generation of Polymorphs,Hydrates,Solvates,and Amorphous Solids,”in：Polymorphism in Pharmaceutical Solids,ed.Harry G.Britain,Vol.95,Marcel Dekker,Inc.,New York,1999的第202‑209页。
因此，本发明的一个方面涉及给予本申请所述的盐或者其晶型的水合物和溶剂化物和/或它们的药用盐的方法，所述物质可通过本领域已知的方法进行分离和表征，诸如热重量分析(TGA)、TGA‑质谱、TGA‑红外光谱、粉末X‑射线衍射(XRPD)、卡尔.费舍尔滴定法、高分辨X‑射线衍射等。存在若干商业实体，其提供常规鉴定溶剂化物和水合物的快速且有效的服务。提供这些服务的示例性公司包括Wilmington PharmaTech(Wilmington,DE)、Avantium Technologies(Amsterdam)和Aptuit(Greenwich,CT)。
同位素
本发明包括存在于本发明盐及其晶型中的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数而不同质量数的那些原子。本发明的一个方面包括被具有相同原子序数而不同质量数的原子代替的存在于本发明盐及其晶型中的一个或者多个原子的每种组合。一个所述实例为将存在于本发明盐及其晶型中的作为最天然富集(most naturally abundant)的同位素诸如1H或者12C的原子用作为非最天然富集的同位素诸如2H或3H(代替1H)或者11C、13C或14C(代替12C)的不同原子来代替。其中发生所述代替的盐通常称为同位素标记的。本发明盐及其晶型的同位素标记可使用本领域普通技术人员已知的多种不同合成方法来完成且所述技术人员容易地理解需要进行所述同位素标记的合成方法和可用试剂。作为一般性实例且不进行限制，氢的同位素包括2H(氘)和3H(氚)。碳的同位素包括11C、13C和14C。氮的同位素包括13N和15N。氧的同位素包括15O、17O和18O。氟的同位素包括18F。硫的同位素包括35S。氯的同位素包括36Cl。溴的同位素包括75Br、76Br、77Br和82Br。碘的同位素包括123I、124I、125I和131I。本发明的另一方面包括诸如在合成、处方设计等过程中制备的组合物，以及诸如意在用于在哺乳动物中治疗一种或者多种本申请所述的病症而制备的药物组合物，所述组合物以及药物组合物包含一种或者多种本发明盐及其晶型，其中干扰了组合物中同位素的天然存在的分布。本发明另一方面包括包含本申请所述的盐及其晶型的组合物以及药物组合物，其中所述盐在一个或者多个位置富集有除了最天然富集的同位素之外的同位素。存在易于测量所述同位素干扰或者富集的方法，诸如质谱法，且就作为放射性同位素的同位素而言，可使用其它方法，诸如与HPLC或者GC联用的放射性检测器。
药物组合物
本发明的另一方面涉及药物组合物，其包含在本申请披露的任何盐的实施方案中的一种或者多种盐以及一种或者多种药用载体。一些实施方案涉及药物组合物，其包含在本申请披露的任何盐的实施方案中的盐以及药用载体。一些实施方案涉及药物组合物，其包含在本申请披露的任何盐的实施方案中的盐的任何亚组合。
本发明的另一方面涉及制备药物组合物的方法，包括使在本申请披露的任何盐的实施方案中的一种或多种盐与一种或多种药用载体混合。一些实施方案涉及制备药物组合物的方法，包括使在本申请披露的任何盐的实施方案中的盐与药用载体混合。一些实施方案涉及制备药物组合物的方法，包括使在本申请披露的任何盐的实施方案中的盐的任何亚组合与药用载体混合。
本发明的盐或者其溶剂化物、水合物或生理功能性衍生物可用作药物组合物中的活性成分，具体是5‑HT2C‑受体调节剂。在“药物组合物”的上下文中定义的术语“活性成分”意在表示提供主要药理学作用的药物组合物的组分，这与通常可认为不提供药物益处的“惰性成分”相反。
使用本发明的盐时的剂量可在宽限度内变化且对于医师而言是常规且已知的，在每个单独情况下将其针对个体情况进行修改。其取决于例如待治疗的疾病的性质和严重性、患者的病症、采用的盐、是否对急性或者慢性疾病状态进行治疗或者预防、或者是否进一步给予除了本发明的盐之外的活性化合物。代表性的本发明剂量包括但不限于约0.001mg至约5000mg，约0.001mg至约2500mg，约0.001mg至约1000mg，0.001mg至约500mg，0.001mg至约250mg，约0.001mg至100mg，约0.001mg至约50mg以及约0.001mg至约25mg。多重剂量可在一天内给予，特别是当认为需要相对大的量时，例如2、3或者4次给药。取决于个体并且患者的医师或者护理员认为适当时，可能必要的是向上或者向下偏离本申请所述的剂量。
需要在治疗中使用的活性成分或者其活性盐或衍生物的量不仅根据所选择的具体盐而变化，而且还取决于给药途径、待治疗的病症性质以及患者的年龄和病症而变化，且最终取决于主治医师或者临床医师的判定。一般而言，本领域技术人员应该理解如何将在模型系统(典型地动物模型)中获得的体内数据外推至另外的系统诸如人类。在一些情况下，这些外推可仅仅基于与另外模型诸如哺乳动物(优选人)相比的动物模型的重量，然而，更通常的是，这些外推不仅仅取决于重量，而且还结合了多种因素。代表性的因素包括患者的类型、年龄、体重、性别、饮食和医疗状况、疾病的严重性、给药途径，以及药理学因素诸如采用的具体盐的活性、效能、药代动力学和毒性分布、是否采用药物递送系统、是否对急性或者慢性疾病状态进行治疗或者预防，或者是否给予除了本发明盐之外的并且作为药物组合的一部分的其它活性化合物。针对使用本发明的盐和/或组合物治疗疾病病症的给药方案根据如上所述的多种因素进行选择。因此，采用的实际给药方案可在很大程度上变化且因此可偏离优选的给药方案，并且本领域技术人员将认识到可对在这些典型范围之外的剂量和给药方案进行测试，当适当时，其可在本发明方法中使用。
理想剂量可方便地以单一剂量提供或者作为在适当间隔给予的分开剂量(例如每日二、三、四或者更多个亚剂量)的形式提供。所述亚剂量本身可进一步分为例如多次分开的不精确间隔的给药。当认为适当时给予相对大的量时，每日剂量可分为若干次例如2、3或者4次给药。适当时，取决于个体行为，可能必要的是向上或者向下偏离指定的每日剂量。
本发明的一些实施方案包括制备用于“组合疗法”的药物组合物的方法，包括使得本申请披露的任何盐的实施方案中的至少一种盐与本申请所述的至少一种已知的药剂以及药用载体混合。
应注意，当将本发明的盐用作药物组合物中的活性成分时，其并不旨在仅用于人类，而是也可用于其它非人类哺乳动物。实际上，最近在动物健康护理领域的发展要求考虑将活性剂诸如5HT2C受体调节剂用于在伴侣动物(例如猫和犬等)和家畜动物(例如牛、鸡、鱼等)中治疗5‑HT2C‑受体相关疾病或者病症。相信本领域的普通技术人员容易了解所述盐在所述环境下的应用。
本发明的一个方面涉及体重控制的方法，包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明的药物组合物。
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于通过疗法治疗人体或者动物体的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于体重减轻的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于保持体重减轻的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于食物消耗减少的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于进食相关饱腹感增加的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于进食前的饥饿感减少的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于进食中食物摄取减少的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于进一步包括卡路里降低的饮食的体重控制方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于进一步包括定期运动计划的体重控制方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于进一步包括卡路里降低的饮食和定期运动计划的体重控制方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于在初始体重指数≥30kg/m2的肥胖患者中进行体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于在存在至少一种体重相关共患病症的初始体重指数≥27kg/m2的超重患者中进行体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于在存在至少一种选自下述的体重相关共患病症的初始体重指数≥27kg/m2的超重患者中进行体重控制的方法中：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于在初始体重指数≥30kg/m2的个体中进行体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于在初始体重指数≥27kg/m2的个体中进行体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于在存在至少一种体重相关共患病症的初始体重指数≥27kg/m2的个体中进行体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于在存在至少一种选自下述的体重相关共患病症的初始体重指数≥27kg/m2的个体中进行体重控制的方法中：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于在初始体重指数≥25kg/m2的个体中进行体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于在存在至少一种体重相关共患病症的初始体重指数≥25kg/m2的个体中进行体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于在存在至少一种选自下述的体重相关共患病症的初始体重指数≥25kg/m2的个体中进行体重控制的方法中：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于与芬特明组合的体重控制的方法中。
吸湿性
许多化合物和盐对于水蒸气或者水分的存在是敏感的。当化合物化和盐与水分相互作用时，它们通过干枯胀大(wither bulk)或者表面吸附、毛细凝聚、化学反应以及在极端情况下形成溶液(潮解)来保留水分。当固体溶解且在其表面饱和为水的薄层时，发生潮解。已经显示当水分以在某种临界相对湿度发生潮解的程度被吸附时，环绕固体的液体薄膜被饱和。该过程由蒸汽扩散和热递送率表明。(Gibson,Pharmaceutical Preformulation and Formulation：A Practical Guide from Candidate Drug Selection to Commercial剂型,Informa Health Care,2001；Kontny et al.,Pharmaceutical Research,1987,4(2),104‑12.)
与潮解相反的是风化，其在晶体在临界蒸汽压损失结晶水时发生。例如Griesser和Burger(International Journal of Pharmaceutics,1995,120(1),83‑93)发现咖啡因水合物甚至在61%RH损失其结晶水。也已经观察到土霉素的三种已知的多晶型物具有不同的吸湿性分布。(Burger et al.,Acta Pharmaceutica Technologica,1985,31(4),230‑5.)
湿度也是可影响候选药物及其制剂的稳定性的重要因素。水分子吸附于候选药物(或者赋形剂)上通常可引起水解(参见例如Yoshioka and Carstensen,Journal of Pharmaceutical Sciences,1990,79(9),799‑801)。其它性质诸如晶体结构、粉末流动性、压实性、润滑性、溶出速率以及聚合物薄膜渗透性也可被湿度吸附影响。(Ahlneck and Zografi,International Journal of Pharmaceutics,1990,62(2‑3),87‑95.)
湿度对于稳定性的影响取决于其结合强度，即取决于所述水分是游离状态还是结合状态的。一般而言，降解作为游离水的功能产生，这可能是由于其改变药物和赋形剂表面的pH的能力(Monkhouse,Drug Development and Industrial Pharmacy,1984,10(8‑9),1373‑412.)。另一方面，如果结合水为氢键键合、吸附或者捕获于无定形结构的结晶水合物，则其不可用。
吸湿性可使用各种参数来定义。例如，吸湿性可如下表显示进行分类。Callahan et al.(Drug Development and Industrial Pharmacy,1982,8(3),355‑69)。
可选择地，吸湿性可使用欧洲药典技术指导(1999,p.86)参数来定义，其具有在25°C在80%RH储存24小时后根据静态法定义的吸湿性。
高度理想的是具有非吸湿性且非潮解的治疗剂的晶型。稳定的非吸湿性的盐有助于固体药物组合物的产生。活性药物成分的吸湿性可引起众多随后产生的(down‑stream)问题，包括在配制和加工过程中缺乏可储存性、凝聚以及不适当的流动性。吸湿性制剂可显示出差得可压片性，这可使得口服给药剂型的制备产生问题。
本发明的(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂的盐是非吸湿性的。由于它们对于湿度的稳定性，它们适于活性药物成分的储存，以用于制备散装药物组合物以及制备口服给药固体剂型，其特别用于体重控制。
本发明的一个方面涉及剂型，包含治疗有效量的选自(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂的药用盐的盐及其药用溶剂化物和水合物，其中所述剂型为非吸湿性剂型。
在一些实施方案中，所述盐在约90%RH和约25°C保持约2小时之后吸收小于约2wt%的水。
在一些实施方案中，所述盐在约90%RH和约25°C保持约2小时之后吸收小于约1wt%的水。
在一些实施方案中，所述盐在约90%RH和约25°C保持约2小时之后吸收小于约0.6wt%的水。
在一些实施方案中，所述盐在约90%RH和约25°C保持约2小时之后吸收小于约0.5wt%的水。
在一些实施方案中，所述盐在约90%RH和约25°C保持约2小时之后吸收小于约0.4wt%的水。
在一些实施方案中，所述盐在约90%RH和约25°C保持约2小时之后吸收小于约0.3wt%的水。
在一些实施方案中，所述盐在约90%RH和约25°C保持约2小时之后吸收小于约0.2wt%的水。
在一些实施方案中，所述盐在约90%RH和约25°C保持约2小时之后吸收小于约0.1wt%的水。
在一些实施方案中，所述盐：在约90%RH和约25°C保持约2小时之后吸收小于约2wt%的水；在约90%RH和约25°C保持约2小时之后吸收小于约1wt%的水；在约90%RH和约25°C保持约2小时之后吸收小于约0.6wt%的水；在约90%RH和约25°C保持约2小时之后吸收小于约0.5wt%的水；在约90%RH和约25°C保持约2小时之后吸收小于约0.4wt%的水；在约90%RH和约25°C保持约2小时之后吸收小于约0.3wt%的水；在约90%RH和约25°C保持约2小时之后吸收小于约0.2wt%的水；或者在约90%RH和约25°C保持约2小时之后吸收小于约0.1wt%的水。
在一些实施方案中，所述盐在约90%RH和约25°C保持约2小时之后吸收约2wt%至约0.01wt%的水。
在一些实施方案中，所述盐在约90%RH和约25°C保持约2小时之后吸收约2wt%至约0.1wt%的水。
在一些实施方案中，所述盐在约90%RH和约25°C保持约2小时之后吸收约2wt%至约0.2wt%的水。
在一些实施方案中，所述盐在约90%RH和约25°C保持约2小时之后吸收约2wt%至约0.3wt%的水。
在一些实施方案中，所述盐在约90%RH和约25°C保持约2小时之后吸收约2wt%至约0.4wt%的水。
在一些实施方案中，所述盐在约90%RH和约25°C保持约2小时之后吸收约2wt%至约0.5wt%的水。
在一些实施方案中，所述盐在约90%RH和约25°C保持约2小时之后吸收约2wt%至约0.6wt%的水。
在一些实施方案中，所述盐在约90%RH和约25°C保持约2小时之后吸收约2wt%至约1wt%的水。
在一些实施方案中，所述盐在约90%RH和约25°C保持约2小时之后吸收约1wt%至约0.01wt%的水.
在一些实施方案中，所述盐在约90%RH和约25°C保持约2小时之后吸收约1wt%至约0.1wt%的水。
在一些实施方案中，所述盐在约90%RH和约25°C保持约2小时之后吸收约1wt%至约0.2wt%的水。
在一些实施方案中，所述盐在约90%RH和约25°C保持约2小时之后吸收约1wt%至约0.3wt%的水。
在一些实施方案中，所述盐在约90%RH和约25°C保持约2小时之后吸收约1wt%至约0.4wt%的水。
在一些实施方案中，所述盐在约90%RH和约25°C保持约2小时之后吸收约1wt%至约0.5wt%的水。
在一些实施方案中，所述盐在约90%RH和约25°C保持约2小时之后吸收约1wt%至约0.6wt%的水。
在一些实施方案中，所述盐在约90%RH和约25°C保持约2小时之后吸收约0.6wt%至约0.01wt%的水.
在一些实施方案中，所述盐在约90%RH和约25°C保持约2小时之后吸收约0.6wt%至约0.1wt%的水。
在一些实施方案中，所述盐在约90%RH和约25°C保持约2小时之后吸收约0.6wt%至约0.2wt%的水。
在一些实施方案中，所述盐在约90%RH和约25°C保持约2小时之后吸收约0.6wt%至约0.3wt%的水。
在一些实施方案中，所述盐在约90%RH和约25°C保持约2小时之后吸收约0.6wt%至约0.4wt%的水。
在一些实施方案中，所述盐在约90%RH和约25°C保持约2小时之后吸收约0.6wt%至约0.5wt%的水。
在一些实施方案中，所述盐在约90%RH和约25°C保持约2小时之后吸收约0.5wt%至约0.01wt%的水。
在一些实施方案中，所述盐在约90%RH和约25°C保持约2小时之后吸收约0.5wt%至约0.1wt%的水。
在一些实施方案中，所述盐在约90%RH和约25°C保持约2小时之后吸收约0.5wt%至约0.2wt%的水。
在一些实施方案中，所述盐在约90%RH和约25°C保持约2小时之后吸收约0.5wt%至约0.3wt%的水。
在一些实施方案中，所述盐在约90%RH和约25°C保持约2小时之后吸收约0.5wt%至约0.4wt%的水。
在一些实施方案中，所述盐在约90%RH和约25°C保持约2小时之后吸收约0.4wt%至约0.01wt%的水。
在一些实施方案中，所述盐在约90%RH和约25°C保持约2小时之后吸收约0.4wt%至约0.1wt%的水。
在一些实施方案中，所述盐在约90%RH和约25°C保持约2小时之后吸收约0.4wt%至约0.2wt%的水。
在一些实施方案中，所述盐在约90%RH和约25°C保持约2小时之后吸收约0.4wt%至约0.3wt%的水。
在一些实施方案中，所述盐在约90%RH和约25°C保持约2小时之后吸收约0.3wt%至约0.01wt%的水。
在一些实施方案中，所述盐在约90%RH和约25°C保持约2小时之后吸收约0.3wt%至约0.1wt%的水。
在一些实施方案中，所述盐在约90%RH和约25°C保持约2小时之后吸收约0.3wt%至约0.2wt%的水。
在一些实施方案中，所述盐在约90%RH和约25°C保持约2小时之后吸收约0.2wt%至约0.01wt%的水。
在一些实施方案中，所述盐在约90%RH和约25°C保持约2小时之后吸收约0.2wt%至约0.1wt%的水。
在一些实施方案中，所述盐在约90%RH和约25°C保持约2小时之后吸收约0.1wt%至约0.01wt%的水。
本发明的一个方面涉及剂型，包含治疗有效量的本发明的盐。
本发明的一个方面涉及剂型，包含治疗有效量的(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半‑乙二磺酸盐或者其晶型。
本发明的一个方面涉及剂型，包含治疗有效量的(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂磷酸盐或者其晶型。
本发明的一个方面涉及剂型，包含治疗有效量的(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂枸橼酸盐半水合物或者其晶型。
本发明的一个方面涉及剂型，包含治疗有效量的(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半‑草酸盐或者其晶型。
本发明的一个方面涉及剂型，包含治疗有效量的(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂琥珀酸盐或者其晶型。
在一些实施方案中，所述剂型进一步包含一种或者多种药用赋形剂。
本发明的一个方面涉及用于向需要体重控制的个体口服给予的剂型。
在一些实施方案中，所述体重控制包括体重减轻。
在一些实施方案中，所述体重控制包括保持体重减轻.
在一些实施方案中，所述体重控制包括食物消耗减少。
在一些实施方案中，所述体重控制包括进食相关饱腹感增加。
在一些实施方案中，所述体重控制包括进食前的饥饿感减少。
在一些实施方案中，所述体重控制包括进食中食物摄取减少。
在一些实施方案中，所述体重控制进一步包括卡路里降低的饮食。
在一些实施方案中，所述体重控制进一步包括定期训练计划。
在一些实施方案中，所述体重控制进一步包括卡路里降低的饮食和定期训练计划。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体为初始体重指数≥30kg/m2的肥胖患者。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体为存在至少一种体重相关共患病症的初始体重指数≥27kg/m2的超重患者。
在一些实施方案中，所述体重相关共患病症选自：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，所述剂型用于与芬特明组合给药。
适应症
肥胖是一种危及生命的病症，其中存在因诸如但不限于II型糖尿病、高血压、中风、某些形式的癌症和胆囊疾病的并发疾病而引起的患病率和死亡率的风险增加。
在西方世界，肥胖已经成为一个主要的健康问题，而在一些第三世界国家也日益成为一个主要问题。肥胖者数量的增加大部分是由于日益增加的对高脂肪含量食物的优先选择，而且也因为多数人生活中的活动减少，且此可能是更重要的因素。虽然越来越认识到与肥胖相关的健康问题，但是超重或者肥胖的个体的百分比持续增加。从公共健康的前景来看，最显著的问题是超重的儿童将长大成为超重或者肥胖的成人，且因此处于主要健康问题的更大风险中。因此，超重或者肥胖的个体的数量看起来将持续增长。
是否将某人归类为超重或者肥胖一般是基于通过将他或者她的体重(Kg)除以其身高的平方(m2)而计算的其体重指数(BMI)来决定。因此，BMI的单位是Kg/m2。与任何其它身高和体重的指标相比，BMI与体脂更加高度相关。当人们具有在25‑30Kg/m2范围内的BMI时，视为超重，而将具有超过30kg/m2的人分类为肥胖。将肥胖进一步分为三类：第I类(BMI为约30至约34.9kg/m2)、第II类(BMI为约35至约39.9kg/m2)和第III类(约40kg/m2或者以上)；参见以下用于完全分类的表。
依照体重指数(BMI)对重量的分类
BMI分类
<18.5体重不足
18.5‑24.9正常
25.0‑29.9超重
30.0‑34.9肥胖(类型I)
35.0‑39.9肥胖(类型II)
>40极度肥胖(类型III)
相对于具有正常BMI的个体，个体的BMI增加会增加患病率和死亡率的风险。因此，超重和肥胖的个体(BMI为约25kg/m2和以上)对于身体疾病具有增加的危险，诸如(但不限于)高血压、心血管疾病(具体高血压)、高血液胆固醇(high blood cholesterol)、血脂障碍、II型(非胰岛素依赖)糖尿病、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、高胰岛素血症、冠心病、心绞痛、充血性心力衰竭、中风、胆结石、胆囊炎与胆石症、痛风、骨关节炎、阻塞性睡眠呼吸暂停与呼吸问题、一些类型的癌症(诸如子宫内膜、乳腺、前列腺和结肠癌症)、妊娠并发症、女性生殖健康不良(诸如月经不调、不孕、不规则排卵)、生殖疾病(诸如性功能障碍，为男性和女性的，包括男性勃起功能障碍)、膀胱控制问题(诸如应力性尿失禁)、尿酸性肾石病(uric acid nephrolithiasis)、心理病症(诸如抑郁、进食障碍、扭曲的身体形象和自尊心差(low self esteem))。研究表明，甚至适度的体重降低也可对应于诸如(但不限于)冠心病的其它疾病发生风险的显著降低。
如上文所述，肥胖会增加发生心血管疾病的风险。冠状动脉功能不全、动脉粥样硬化病和心功能不全处于由肥胖引发的心血管并发症的最前端。在超重30％的年龄低于50岁的受试者中，冠心病的发病率加倍。糖尿病患者面临30％的寿命缩减。45岁以后，患有糖尿病的人发生严重心脏病的可能比未患糖尿病的人发生严重心脏病的可能高约三倍，而发生中风的可能高达五倍。这些发现强调II型糖尿病和冠心病的风险因子之间的内在联系以及基于预防肥胖而预防这些病症的整合方法的潜在价值[Perry,I.J.,et al.BMJ310,560‑564(1995)]。估计如果全体人群具有理想体重，那么冠状动脉功能不全的风险将降低25％，而心功能不全和脑血管意外的风险将降低35％。
糖尿病也涉及肾脏疾病、眼病和神经系统问题的发展。当肾脏的“过滤机制”受损且蛋白质过量渗入尿液时，会发生也称作肾病的肾脏疾病且最终肾脏衰竭。糖尿病也是位于眼后的视网膜损害的主要原因且会增加白内障和青光眼的风险。最后，糖尿病和神经损害有关，尤其是在腿和脚中，其干扰感觉疼痛的能力并且促使严重感染。总而言之，糖尿病并发症是国民死亡的主要原因之一。
对超重或肥胖的个体的一线治疗是提供饮食和生活方式建议，诸如降低其饮食的脂肪含量和增加其身体活动。然而，许多患者发现这是困难的并需要自药物治疗获得额外帮助以保持这些努力结果。
多数现有的市售产品由于缺乏功效或者不可接受的副作用特征而用于肥胖的治疗是不成功的。迄今最成功的药物是间接作用的5‑羟色胺(5‑HT)激动剂d‑芬氟拉明(ReduxTM)，但是关于高达三分之一的患者人群心瓣膜缺陷的报导已导致其于1998年被FDA撤销。
5‑HT2C受体被识别为作为广泛接受的用于治疗肥胖症、精神病及其其它病症的受体靶标。参见，例如，Halford et al.,Serotonergic Drugs Effects on Appetite Expression and Use for the Treatment of Obesity,Drugs2007;67(1):27‑55；Naughton et al.,A Review Of The Role Of Serotonin Receptors In Psychiatric Disorders.Human Psychopharmacology(2000),15(6),397‑415。
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂盐酸盐(氯卡色林盐酸盐)为5‑HT2C受体激动剂且在动物模型和人类中显示降低肥胖的效应。在评价氯卡色林在体重控制中的安全性和效能的III期人类临床试验中，统计显著性(p<0.0001)根据对于使用氯卡色林/安慰剂治疗的患者的所有三种分级排列的共同主要终末点来获得。使用氯卡色林的治疗通常为非常好地耐受的。超声心动图的判定表明历时两年治疗期对于美国食品与药品管理局(FDA)‑定义的心瓣病的发展无明显的药物相关作用。分级排列的终末点为在12个月后实现5%或者更大的体重减轻的患者的比例、在12个月后相比于安慰剂而言的平均体重减轻的差异、以及在12个月后实现10%或者更大的体重减轻的患者的比例。与安慰剂相比，使用(意向治疗/实施的最后观察(intent‑to‑treat last observation carried forward，ITT‑LOCF)分析，在12个月后使用氯卡色林的治疗伴有高度统计学显著(p<0.0001)的明确的(categorical)且平均的自基线的体重减轻：47.5%的氯卡色林患者自基线减少了大于或者等于5%的其体重(相比于安慰剂组中的20.3%的患者而言)。该结果满足了在最近FDA起草的指导中的效能基准。5.8%体重或者12.7磅的平均体重减轻在氯卡色林组中得到实现(相比于安慰剂组中的2.2%体重或者4.7磅的平均体重减轻)。与安慰剂组的统计学分离通过第2周第一次基线后测量观察到。22.6%的氯卡色林患者自基线减少了大于或者等于10%的其体重(相比于安慰剂组中的7.7%的患者而言)。根据规程完成52周治疗的氯卡色林患者减少了平均8.2%的体重或者17.9磅(相比于安慰剂组中的3.4%的体重或者7.3磅)(p<0.0001)。
除此之外，所述5‑HT2C受体还涉及其它疾病、病症和障碍，诸如强迫症、一些形式的抑郁和癫痫症。因此，5‑HT2C受体激动剂可具有抗惊恐特性和用于治疗性功能障碍的特性。另外，5HT2C受体激动剂在具有诸如(但不限于)神经性厌食症和神经性贪食症的进食障碍的个体中用于治疗精神病症状和行为。具有神经性厌食症的个体常常表现出社交性隔离。厌食症个体常常出现抑郁、焦虑、强迫、完美主义性格和固执的认知方式的症状以及性冷淡。其它饮食病症包括神经性厌食症、神经性贪食症、无节制进食障碍(强迫性进食)和ED‑NOS(即没有另外指定的进食障碍‑一种正式诊断)。经诊断患有ED‑NOS的个体患有非典型的进食障碍，包括其中所述个体满足对一种特定诊断的除了少数之外的所有标准的情形。关于食物和体重的所述个体所为既不正常也不健康。
所述5HT2C受体在阿尔兹海默病(Alzheimer Disease)(AD)中起作用。现在对阿尔兹海默病(AD)的处方治疗药剂是通过抑制乙酰胆碱酯酶而起作用的类胆碱药剂。所得的效应是乙酰胆碱的水平增高，其在具有AD的患者中适当地改善神经元功能和认识力。尽管胆碱能脑神经元的功能障碍是AD的早期表现，但是以这些药剂减缓疾病的进程的尝试仅具有有限的成功，也许是因为可以给药的剂量受到诸如震颤、恶心、呕吐和口腔干燥等外周胆碱能副作用的限制。另外，当AD发展时，由于持续的胆碱能神经元丢失，此等药剂倾向于丢失其效能。
因此，需要在AD中具有有益效应的药剂，尤其是通过改善认知和减缓或抑制疾病进程来缓解症状，而不具有现有疗法的副作用。因此，专门表达于脑中的血清素5HT2C受体是吸引人的靶标。
另一种可与5HT2C受体的功能相关的疾病、障碍或者病症是勃起功能障碍(ED)。勃起功能障碍是不能达到或者维持足够坚硬的勃起用于交合、射精或者两者。估计2‑3千万美国男性在其生命的一些时间具有此病症。所述病症的发病率随年龄而增加。百分之五的40岁男性报导ED。此比率在65岁时增加至15％和25％之间，并且在超过75岁的男性中达到55％。
勃起功能障碍可源自多种不同的问题。其包括欲望或者性欲的丧失、不能维持勃起、早泄、不射精以及不能达到高潮。经常地，一个以上的这些问题同时存在于其本身。所述病症可为其它疾病状态(一般为慢性病状)的继发症，泌尿生殖系统或者内分泌系统的特定病症的结果，以药理药剂(例如抗高血压药、抗抑郁药、抗精神病药等)治疗的继发症或者精神问题的结果。当勃起功能障碍是器质性的时，勃起功能障碍主要是由于与动脉硬化、糖尿病和高血压有关的血管不规则。
存在将血清素5HT2C激动剂用于治疗男性和女性性功能障碍的证据。血清素5HT2C受体涉及处理和集成感觉信息、调节中枢单胺能系统和调制神经内分泌反应、焦虑、摄食行为和脑脊液产生[Tecott,L.H.,et al.Nature374:542‑546(1995)]。另外，血清素5HT2C受体涉及介导大鼠、猴和人类中的阴茎勃起。
总而言之，5HT2C受体是一个有效且广泛接受用于预防及/或治疗诸如肥胖、进食障碍、精神病症、阿尔兹海默病、性功能障碍和与其相关病症等5HT2C介导的受体疾病和病症的受体靶标。可见，需要可安全地解决这些需要的选择性5HT2C受体激动剂。本发明涉及这些以及其它重要目标。
本发明的一个方面涉及体重控制的方法，包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明的盐、药物组合物或剂型。
在一些实施方案中，所述体重控制包括体重减轻。
在一些实施方案中，所述体重控制包括保持体重减轻。
在一些实施方案中，所述体重控制包括食物消耗减少。
在一些实施方案中，所述体重控制包括进食相关饱腹感增加。
在一些实施方案中，所述体重控制包括进食前的饥饿感减少。
在一些实施方案中，所述体重控制包括进食中食物摄取减少。
在一些实施方案中，所述体重控制进一步包括卡路里降低的饮食。
在一些实施方案中，所述体重控制进一步包括定期运动计划。
在一些实施方案中，所述体重控制进一步包括卡路里降低的饮食和定期运动计划。
在一些实施方案中，有需要体重控制的个体是初始体重指数≥30kg/m2的肥胖患者。
在一些实施方案中，有需要体重控制的个体是存在至少一种体重相关共患病症的初始体重指数≥27kg/m2的超重患者。
在一些实施方案中，有需要体重控制的个体是存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的初始体重指数≥27kg/m2的超重患者：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，有需要体重控制的个体的初始体重指数≥30kg/m2。
在一些实施方案中，有需要体重控制的个体的初始体重指数≥27kg/m2。
在一些实施方案中，存在至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥27kg/m2。
在一些实施方案中，存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥27kg/m2：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，有需要体重控制的个体的初始体重指数≥25kg/m2。
在一些实施方案中，存在至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥25kg/m2。
在一些实施方案中，存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥25kg/m2：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，有需要体重控制的存在至少一种体重相关共患病症的个体具有≥约20kg/m2的初始体重指数。
在一些实施方案中，有需要体重控制的存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的个体具有≥约20kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，有需要体重控制的存在至少一种体重相关共患病症的个体具有≥约21kg/m2的初始体重指数。
在一些实施方案中，有需要体重控制的存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的个体具有≥约21kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，存在至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约22kg/m2。
在一些实施方案中，存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约22kg/m2：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，存在至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约23kg/m2。
在一些实施方案中，存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约23kg/m2：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，存在至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约24kg/m2。
在一些实施方案中，存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约24kg/m2：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，存在至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约25kg/m2。
在一些实施方案中，存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约25kg/m2：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，存在至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约26kg/m2。
在一些实施方案中，存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约26kg/m2：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，存在至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约27kg/m2。
在一些实施方案中，存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约27kg/m2：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，存在至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约28kg/m2。
在一些实施方案中，存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约28kg/m2：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，存在至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约29kg/m2。
在一些实施方案中，存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约29kg/m2：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，存在至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约30kg/m2。
在一些实施方案中，存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约30kg/m2：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，存在至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约31kg/m2。
在一些实施方案中，存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约31kg/m2：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，存在至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约32kg/m2。
在一些实施方案中，存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约32kg/m2：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，存在至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约33kg/m2。
在一些实施方案中，存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约33kg/m2：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，存在至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约34kg/m2。
在一些实施方案中，存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约34kg/m2：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，存在至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约35kg/m2。
在一些实施方案中，存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约35kg/m2：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，存在至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约36kg/m2。
在一些实施方案中，存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约36kg/m2：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，存在至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约37kg/m2。
在一些实施方案中，存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约37kg/m2：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，存在至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约38kg/m2。
在一些实施方案中，存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约38kg/m2：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，存在至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约39kg/m2。
在一些实施方案中，存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约39kg/m2：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，存在至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约40kg/m2。
在一些实施方案中，存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约40kg/m2：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，用于体重控制的方法进一步包括向所述个体给予芬特明。
本发明的一个方面涉及治疗在个体中与5‑HT2C受体活性相关的病症的方法，包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明的盐、药物组合物或剂型。
本发明的一个方面涉及用于治疗肥胖症的方法，包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明的盐、药物组合物或剂型。
在一些实施方案中，用于治疗肥胖症的方法进一步包括给予芬特明或者开具芬特明的处方。
在一些实施方案中，用于治疗肥胖症的方法进一步包括胃电刺激。
本发明的一个方面涉及用于诱导体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的方法，包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明的盐、药物组合物或剂型。
本发明的一个方面涉及用于在个体准备减肥手术中诱导个体中体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的方法，包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明的盐、药物组合物或剂型。
本发明的一个方面涉及用于在个体中保持体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的方法，包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明的盐、药物组合物或剂型。
本发明的一个方面涉及用于在减肥手术后的个体中保持体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的方法，包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明的盐、药物组合物或剂型。
本发明的一个方面涉及用于在个体中诱发饱腹感的方法，包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明的盐、药物组合物或剂型。
本发明的一个方面涉及用于在个体中减少食物摄取的方法，包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明的盐、药物组合物或剂型。
本发明的一个方面涉及用于在个体中减少饥饿感的方法，包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明的盐、药物组合物或剂型。
本发明的一个方面涉及用于在个体中减少对食物的渴求的方法，包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明的盐、药物组合物或剂型。
本发明的一个方面涉及在个体中增加进食间隔的方法，包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明的盐、药物组合物或剂型。
本发明的一个方面涉及用于治疗在个体中选自下述的病症的方法：精神分裂症、焦虑、抑郁、精神病和酒精成瘾，该方法包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明的盐、药物组合物或剂型。
在一些实施方案中，所述病症为精神分裂症。
在一些实施方案中，所述病症为焦虑。
在一些实施方案中，所述病症为抑郁。
在一些实施方案中，所述病症为精神病。
在一些实施方案中，所述病症为酒精成瘾。
本发明的一个方面涉及本发明的盐在制备用于个体中体重控制的药物中的用途。
在一些实施方案中，所述体重控制包括体重减轻。
在一些实施方案中，所述体重控制包括保持体重减轻。
在一些实施方案中，所述体重控制包括食物消耗减少。
在一些实施方案中，所述体重控制包括进食相关饱腹感增加。
在一些实施方案中，所述体重控制包括进食前的饥饿感减少。
在一些实施方案中，所述体重控制包括进食中食物摄取减少。
在一些实施方案中，所述体重控制进一步包括卡路里降低的饮食。
在一些实施方案中，所述体重控制进一步包括定期运动计划。
在一些实施方案中，所述体重控制进一步包括卡路里降低的饮食和定期运动计划。
在一些实施方案中，所述个体是初始体重指数≥30kg/m2的肥胖患者。
在一些实施方案中，所述个体是存在至少一种体重相关共患病症的初始体重指数≥27kg/m2的超重患者。
在一些实施方案中，所述个体是存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的初始体重指数≥27kg/m2的超重患者：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，所述个体的初始体重指数≥30kg/m2。
在一些实施方案中，所述个体的初始体重指数≥27kg/m2。
在一些实施方案中，存在至少一种体重相关共患病症的所述个体的初始体重指数≥27kg/m2。
在一些实施方案中，存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的所述个体的初始体重指数≥27kg/m2：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，所述个体的初始体重指数≥25kg/m2。
在一些实施方案中，存在至少一种体重相关共患病症的所述个体的初始体重指数≥25kg/m2。
在一些实施方案中，存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的所述个体的初始体重指数≥25kg/m2：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，用于体重控制的药物与芬特明组合使用。
本发明的一个方面涉及本发明的盐在制备用于在个体中与5‑HT2C受体活性相关的障碍的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明的盐在制备用于在个体中治疗肥胖症的药物中的用途。
在一些实施方案中，治疗肥胖症的方法进一步包括给予芬特明或者开具芬特明的处方。
在一些实施方案中，治疗肥胖症的方法进一步包括胃电刺激。
本发明的一个方面涉及本发明的盐在制备在个体中用于诱导体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明的盐在制备用于在个体准备减肥手术中诱导个体中体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明的盐在制备用于在个体中保持体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明的盐在制备用于在减肥手术后的个体中保持体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明的盐在制备用于在个体中诱发饱腹感的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明的盐在制备用于在个体中减少食物摄取的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明的盐在制备用于在个体中减少饥饿感的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明的盐在制备用于在个体中减少对食物的渴求的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明的盐在制备用于在个体中增加进食间隔的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明的盐在制备用于治疗在个体中选自精神分裂症、焦虑、抑郁、精神病和酒精成瘾的病症的药物中的用途。
在一些实施方案中，所述病症为精神分裂症。
在一些实施方案中，所述病症为焦虑。
在一些实施方案中，所述病症为抑郁。
在一些实施方案中，所述病症为精神病。
在一些实施方案中，所述病症为酒精成瘾。
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于在个体中治疗涉及5‑HT2C受体活性的病症的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于在个体中治疗肥胖症的方法中。
在一些实施方案中，用于治疗肥胖症的方法进一步包括给予芬特明或者开具芬特明的处方。
在一些实施方案中，用于治疗肥胖症的方法进一步包括胃电刺激。
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于诱导个体中体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于个体准备减肥手术中诱导个体中体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于在个体中保持体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于在减肥手术后的个体中保持体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于在个体中诱发饱腹感的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于在个体中减少食物摄取的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于在个体中减少饥饿感的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于在个体中减少对食物的渴求的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于在个体中增加进食间隔的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于治疗在个体中选自下述的病症的方法：精神分裂症、焦虑、抑郁、精神病和酒精成瘾。
在一些实施方案中，所述病症为精神分裂症。
在一些实施方案中，所述病症为焦虑。
在一些实施方案中，所述病症为抑郁。
在一些实施方案中，所述病症为精神病。
在一些实施方案中，所述病症为酒精成瘾。
本发明的一个方面涉及体重控制的方法，包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明的盐、药物组合物或剂型。
在一些实施方案中，所述体重控制包括下述的一种或多种：体重减轻、保持体重减轻、食物消耗减少、进食相关饱腹感增加、进食前的饥饿感减少，以及进食中食物摄取减少。
在一些实施方案中，所述体重控制作为饮食和运动的辅助。
在一些实施方案中，有需要体重控制的个体选自：初始体重指数≥30kg/m2的肥胖患者；存在至少一种体重相关共患病症的初始体重指数≥27kg/m2的超重患者；存在至少一种体重相关共患病症的初始体重指数≥27kg/m2的超重患者；其中所述体重相关共患病症选自：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，该方法进一步包括向个体给予第二抗肥胖药物。
在一些实施方案中，第二抗肥胖药物选自：对氯苯丁胺、氯特胺、苯戊叔胺和芬特明以及它们的药用盐、溶剂化物和水合物。
在一些实施方案中，该方法进一步包括向个体给予抗糖尿病药物。
在一些实施方案中，所述抗糖尿病药物是二甲双胍。
本发明的一个方面涉及本发明的盐在制备用于个体中体重控制的药物中的用途。
在一些实施方案中，所述体重控制包括下述的一种或多种：体重减轻、保持体重减轻、食物消耗减少、进食相关饱腹感增加、进食前的饥饿感减少，以及进食中食物摄取减少。
在一些实施方案中，所述药物用作饮食和运动的辅助。
在一些实施方案中，有需要体重控制的个体选自：
初始体重指数≥30kg/m2的肥胖患者；存在至少一种体重相关共患病症的初始体重指数≥27kg/m2的超重患者；以及存在至少一种体重相关共患病症的初始体重指数≥27kg/m2的超重患者；其中所述体重相关共患病症选自：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，所述药物与第二抗肥胖药物组合使用。
在一些实施方案中，第二抗肥胖药物选自：对氯苯丁胺、氯特胺、苯戊叔胺和芬特明以及它们的药用盐、溶剂化物和水合物。
在一些实施方案中，所述药物与抗糖尿病药组合使用。
在一些实施方案中，所述药物与抗糖尿病药组合使用；其中所述抗糖尿病药物是二甲双胍。
本发明的一个方面涉及本发明的盐、药物组合物和剂型，用于通过疗法治疗人体或者动物体的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐、药物组合物和剂型，用于体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐、药物组合物和剂型，用于体重控制的方法中其中所述体重控制包括以下的一种或者多种：体重减轻、保持体重减轻、食物消耗减少、进食相关饱腹感增加、进食前的饥饿感减少，以及进食中食物摄取减少。
本发明的一个方面涉及本发明的盐、药物组合物和剂型，用作用于体重控制的饮食和运动的辅助。
本发明的一个方面涉及本发明的盐、药物组合物和剂型，用于体重控制的方法中；其中需要体重控制的个体选自：初始体重指数≥30kg/m2的肥胖患者；存在至少一种体重相关共患病症的初始体重指数≥27kg/m2的超重患者；以及存在至少一种体重相关共患病症的初始体重指数≥27kg/m2的超重患者；其中所述体重相关共患病症选自：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
本发明的一个方面涉及本发明的盐、药物组合物和剂型，用于与第二抗肥胖药物组合的体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐、药物组合物和剂型，用于与选自下述的第二抗肥胖药物组合的体重控制的方法中：对氯苯丁胺、氯特胺、苯戊叔胺和芬特明以及它们的药用盐、溶剂化物和水合物。
本发明的一个方面涉及本发明的盐、药物组合物和剂型，用于与抗糖尿病药物组合的体重控制方法中；其中所述抗糖尿病药物是二甲双胍。
组合疗法
本发明的盐可与适当的药剂组合使用。
在一些实施方案中，本发明的盐可与第二抗肥胖药物组合使用。抗肥胖药物包括例如，肾上腺素再摄取抑制剂、载脂蛋白‑B分泌/微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂、β3肾上腺素受体激动剂、铃蟾肽激动剂(bombesin agonist)、大麻素1受体拮抗剂、胆囊收缩素‑A激动剂、睫状神经营养因子、多巴胺激动剂、促生长激素神经肽、生长素释放肽(ghrelin)受体拮抗剂、高血糖素样肽‑1受体激动剂、糖皮质激素受体激动剂或者拮抗剂、组胺‑3受体拮抗剂或者反相激动剂、人刺鼠相关蛋白、瘦蛋白受体激动剂、脂肪酶抑制剂、MCR‑4激动剂、黑色素浓集激素拮抗剂、促黑素细胞激素受体类似物、单胺再摄取抑制剂、神经介素U受体激动剂、神经肽‑Y拮抗剂、阿立新受体拮抗剂、兴奋药、拟交感神经药、拟甲状腺素药和尿皮质醇结合蛋白拮抗剂。
在一些实施方案中，第二抗肥胖药物选自：4‑甲基苯丙胺、5‑HTP、安非氯醛、安非雷司、安非拉酮、阿米雷司、安非他命、苯丙胺苄氰、阿托西汀、苯氟雷司、苄非他明、溴隐亭、丁氨苯丙酮、去甲伪麻黄碱、卡西酮、新利司他、对氯苯丁胺、苯嘧吲哚、氯苄雷司、氯福雷司、氯氨雷司、氯特胺、达匹勒明(dapiclermin)、脱氢表雄酮、脱氢表雄酮类似物、右旋哌甲酯、右旋苯丙胺、右旋甲基苯丙胺、苯托雷司、二甲基卡西酮、二硝基酚、二苯甲哌啶乙醇、麻黄属、麻黄碱、乙基安非他命、依托雷司、芬布酯、芬坎法明、苯丙胺乙茶碱、芬普雷司、氟多雷司、氟氨雷司、呋芬雷司、半乳甘露聚糖、葡甘露聚糖、伊必那班(ibipinabant)、茚达雷司、卡塔叶、左旋多巴、瘦蛋白、瘦蛋白类似物、左丙己君、赖氨酸安非他命(lisdexamfetamine)、L‑苯丙氨酸、L‑色氨酸、L‑酪氨酸、N‑[[反式‑4‑[(4,5‑二氢[1]苯并硫杂并[5,4‑d]噻唑‑2‑基)氨基]环己基]甲基]甲磺酰胺、马尼法辛(manifaxine)、马吲哚、美芬雷司、二甲双胍、去氧麻黄碱、哌甲酯、纳洛酮、纳曲酮、油酰基‑雌酮、奥利司他、奥替那班(otenabant)、胃泌酸调节素、P57、匹莫林、肽YY、苯甲曲秦、苯乙胺、芬美曲秦、苯戊叔胺、芬特明、苯丙醇胺、哌苯甲醇、普罗林坦、丙己君、伪麻黄碱、吡咯戊酮、雷达法辛(radafaxine)、瑞波西汀、利莫那班、司他秦多、西布曲明、希蒙得木素(simmondsin)、苹婆属、溴乙那班(surinabant)、昔奈福林、利莫那班(taranabant)、特索芬辛(tesofensine)、托吡酯、维洛沙秦、赛洛丙胺、育亨宾、唑尼沙胺和齐洛呋胺以及它们的药用盐、溶剂化物和水合物。
在一些实施方案中，第二抗肥胖药物选自：4‑甲基苯丙胺、安非氯醛、安非雷司、安非拉酮、阿米雷司、安非他命、苯丙胺苄氰、阿托西汀、苯氟雷司、苄非他明、丁氨苯丙酮、去甲伪麻黄碱、卡西酮、对氯苯丁胺、苯嘧吲哚、氯苄雷司、氯福雷司、氯氨雷司、氯特胺、右旋哌甲酯、右旋苯丙胺、右旋甲基苯丙胺、苯托雷司、二甲基卡西酮、二苯甲哌啶乙醇、麻黄属、麻黄碱、乙基安非他命、依托雷司、芬布酯、芬坎法明、苯丙胺乙茶碱、芬普雷司、氟多雷司、氟氨雷司、呋芬雷司、茚达雷司、卡塔叶、左丙己君、赖氨酸安非他命、马尼法辛、马吲哚、美芬雷司、去氧麻黄碱、哌甲酯、匹莫林、苯甲曲秦、苯乙胺、芬美曲秦、苯戊叔胺、芬特明、苯丙醇胺、哌苯甲醇、普罗林坦、丙己君、伪麻黄碱、吡咯戊酮、雷达法辛、瑞波西汀、司他秦多、西布曲明、昔奈福林、泰伦那班、特索芬辛、维洛沙秦、赛洛丙胺和齐洛呋胺以及它们的药用盐、溶剂化物和水合物。
在一些实施方案中，第二抗肥胖药物选自：对氯苯丁胺、氯特胺、苯戊叔胺和芬特明以及它们的药用盐、溶剂化物和水合物。
在一些实施方案中，本发明的盐可与抗糖尿病药物组合使用。抗糖尿病药物包括例如，DPP‑IV抑制剂、双胍、α‑葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素类似物、磺脲类、SGLT2抑制剂、氯茴苯酸类、噻唑烷二酮类、抗糖尿病肽类似物和GPR119激动剂。
在一些实施方案中，所述抗糖尿病药物选自：西他列汀、维格列汀、saxagliptin、阿格列汀、利拉利汀、苯乙双胍、二甲双胍、丁福明、氯胍、阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖、甲苯磺丁脲、醋酸己脲、妥拉磺脲、氯磺丙脲、格列吡嗪、格列本脲、格列美脲、格列齐特、达格列净(dapagliflozin)、瑞格列净(remigliflozin)、舍格列净(sergliflozin)和4‑[6‑(6‑甲磺酰基‑2‑甲基‑吡啶‑3‑基氨基)‑5‑甲氧基‑嘧啶‑4‑基氧基]‑哌啶‑1‑羧酸异丙酯。
在一些实施方案中，所述抗糖尿病药物为选自下述化合物的DPP‑IV抑制剂及其药用盐、溶剂化物和水合物：
3(R)‑氨基‑1‑[3‑(三氟甲基)‑5,6,7,8‑四氢[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡嗪‑7‑基]‑4‑(2,4,5‑三氟苯基)丁‑1‑酮；1‑[2‑(3‑羟基金刚烷‑1‑基氨基)乙酰基]吡咯烷‑2(S)‑甲腈；(1S,3S,5S)‑2‑[2(S)‑氨基‑2‑(3‑羟基金刚烷‑1‑基)乙酰基]‑2‑氮杂二环[3.1.0]己烷‑3‑甲腈；2‑[6‑[3(R)‑氨基哌啶‑1‑基]‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑1,2,3,4‑四氢嘧啶‑1‑基甲基]苄腈；8‑[3(R)‑氨基哌啶‑1‑基]‑7‑(2‑丁炔基)‑3‑甲基‑1‑(4‑甲基喹唑啉‑2‑基甲基)黄嘌呤；1‑[N‑[3(R)‑吡咯烷基]甘氨酰]吡咯烷‑2(R)‑基硼酸；4(S)‑氟‑1‑[2‑[(1R,3S)‑3‑(1H‑1,2,4‑三唑‑1‑基甲基)环戊基氨基]乙酰基]吡咯烷‑2(S)‑甲腈；1‑[(2S,3S,11bS)‑2‑氨基‑9,10‑二甲氧基‑2,3,4,6,7,11b‑六氢‑1H‑吡啶并[2,1‑a]异喹啉‑3‑基]‑4(S)‑(氟甲基)吡咯烷‑2‑酮；(2S,4S)‑2‑氰基‑4‑氟‑1‑[(2‑羟基‑1,1‑二甲基)乙基氨基]乙酰基吡咯烷；8‑(顺式‑六氢‑吡咯并[3,2‑b]吡咯‑1‑基)‑3‑甲基‑7‑(3‑甲基‑丁‑2‑烯基)‑1‑(2‑氧代‑2‑苯基乙基)‑3,7‑二氢‑嘌呤‑2,6‑二酮；1‑((3S,4S)‑4‑氨基‑1‑(4‑(3,3‑二氟吡咯烷‑1‑基)‑1,3,5‑三嗪‑2‑基)吡咯烷‑3‑基)‑5,5二氟哌啶‑2‑酮；(R)‑2‑((6‑(3‑氨基哌啶‑1‑基)‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢嘧啶‑1(2H)‑基)甲基)‑4‑氟苄腈；5‑{(S)‑2‑[2‑((S)‑2‑氰基‑吡咯烷‑1‑基)‑2‑氧代‑乙基氨基]‑丙基}‑5‑(1H‑四唑‑5‑基)10,11‑二氢‑5H‑二苯并[a,d]环庚烯‑2,8‑二羧酸二‑二甲基酰胺；((2S,4S)‑4‑(4‑(3‑甲基‑1‑苯基‑1H‑吡唑‑5‑基)哌嗪‑1‑基)吡咯烷‑2‑基)(噻唑烷‑3‑基)甲酮；(2S,4S)‑1‑[2‑[(4‑乙氧基羰基二环[2.2.2]辛‑1‑基)氨基]乙酰基]‑4‑氟吡咯烷‑2‑甲腈；6‑[(3R)‑3‑氨基‑哌啶‑1‑基]‑5‑(2‑氯‑5‑氟‑苄基)‑1,3‑二甲基‑1,5‑二氢‑吡咯并[3,2‑d]嘧啶‑2,4‑二酮；2‑({6‑[(3R)‑3‑氨基‑3‑甲基哌啶‑1‑基]‑1,3‑二甲基‑2,4‑二氧代‑1,2,3,4‑四氢‑5H‑吡咯并[3,2‑d]嘧啶‑5‑基}甲基)‑4‑氟苄腈；(2S)‑1‑{[2‑(5‑甲基‑2‑苯基‑噁唑‑4‑基)‑乙基氨基]‑乙酰基}‑吡咯烷‑2‑甲腈；(2S)‑1‑{[1,1‑二甲基‑3‑(4‑吡啶‑3‑基‑咪唑‑1‑基)‑丙基氨基]‑乙酰基}‑吡咯烷‑2‑甲腈；(3,3‑二氟吡咯烷‑1‑基)‑((2S,4S)‑4‑(4‑(嘧啶‑2‑基)哌嗪‑1‑基)吡咯烷‑2‑基)甲酮；(2S,4S)‑1‑[(2S)‑2‑氨基‑3,3‑二(4‑氟苯基)丙酰基]‑4‑氟吡咯烷‑2‑甲腈；(2S,5R)‑5‑乙炔基‑1‑{N‑(4‑甲基‑1‑(4‑羧基‑吡啶‑2‑基)哌啶‑4‑基)甘氨酰}吡咯烷‑2‑甲腈；以及(1S,6R)‑3‑{[3‑(三氟甲基)‑5,6‑二氢[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡嗪‑7(8H)‑基]羰基}‑6‑(2,4,5‑三氟苯基)环己‑3‑烯‑1‑胺。
在一些实施方案中，所述抗糖尿病药物为选自下述化合物的α‑葡糖苷酶抑制剂及其药用盐、溶剂化物和水合物：(2R,3R,4R,5R)‑4‑((2R,3R,4R,5S,6R)‑5‑((2R,3R,4S,5S,6R)‑3,4‑二羟基‑6‑甲基‑5‑((1S,4R,5S,6S)‑4,5,6‑三羟基‑3‑(羟基甲基)环己‑2‑烯基氨基)四氢‑2H‑吡喃‑2‑基氧基)‑3,4‑二羟基‑6‑(羟基甲基)四氢‑2H‑吡喃‑2‑基氧基)‑2,3,5,6‑四羟基己醛；(2R,3R,4R,5S)‑1‑(2‑羟基乙基)‑2‑(羟基甲基)哌啶‑3,4,5‑三醇；以及(1S,2S,3R,4S,5S)‑5‑(1,3‑二羟基丙‑2‑基氨基)‑1‑(羟基甲基)环己烷‑1,2,3,4‑四醇。
在一些实施方案中，所述抗糖尿病药物为选自下述化合物的磺酰脲及其药用盐、溶剂化物和水合物：N‑(4‑(N‑(环己基氨基甲酰基)氨磺酰基)苯乙基)‑5‑甲基吡嗪‑2‑甲酰胺)；5‑氯‑N‑(4‑(N‑(环己基氨基甲酰基)氨磺酰基)苯乙基)‑2‑甲氧基苯甲酰胺；以及3‑乙基‑4‑甲基‑N‑(4‑(N‑((1r,4r)‑4‑甲基环己基氨基甲酰基)氨磺酰基)苯乙基)‑2‑氧代‑2,5‑二氢‑1H‑吡咯‑1‑甲酰胺。
在一些实施方案中，所述抗糖尿病药物为选自下述化合物的SGLT2抑制剂及其药用盐、溶剂化物和水合物：(2S,3R,4R,5S,6R)‑2‑(4‑氯‑3‑(4‑乙氧基苄基)苯基)‑6‑(羟基甲基)四氢‑2H‑吡喃‑3,4,5‑三醇；碳酸乙酯·((2R,3S,4S,5R,6S)‑3,4,5‑三羟基‑6‑(4‑(4‑异丙氧基苄基)‑1‑异丙基‑5‑甲基‑1H‑吡唑‑3‑基氧基)四氢‑2H‑吡喃‑2‑基)甲酯；以及碳酸乙酯·((2R,3S,4S,5R,6S)‑3,4,5‑三羟基‑6‑(2‑(4‑甲氧基苄基)苯氧基)四氢‑2H‑吡喃‑2‑基)甲酯。
在一些实施方案中，所述抗糖尿病药物为选自下述化合物的氯茴苯酸及其药用盐、溶剂化物和水合物：(S)‑2‑乙氧基‑4‑(2‑(3‑甲基‑1‑(2‑(哌啶‑1‑基)苯基)丁基氨基)‑2‑氧代乙基)苯甲酸；(R)‑2‑((1r,4R)‑4‑异丙基环己烷氨甲酰基)‑3‑苯基丙酸；以及(S)‑2‑苄基‑4‑((3aR,7aS)‑1H‑异吲哚‑2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)‑基)‑4‑氧代丁酸。
在一些实施方案中，所述抗糖尿病药物为选自下述化合物的双胍及其药用盐、溶剂化物和水合物：二甲双胍、苯乙双胍、丁福明和氯胍。
在一些实施方案中，所述抗糖尿病药物为二甲双胍。
在一些实施方案中，所述抗糖尿病药物为选自在下述PCT申请中披露的GPR119激动剂中的GPR119激动剂：WO2006083491、WO2008081204、WO2009123992、WO2010008739、WO2010029089和WO2010149684。
在一些实施方案中，所述抗糖尿病药物为4‑[6‑(6‑甲磺酰基‑2‑甲基‑吡啶‑3‑基氨基)‑5‑甲氧基‑嘧啶‑4‑基氧基]‑哌啶‑1‑甲酸异丙酯。
在一些实施方案中，所述抗糖尿病药物为5‑(4‑(4‑(3‑氟‑4‑(甲基磺酰基)苯氧基)丁‑2‑基)哌啶‑1‑基)‑3‑异丙基‑1,2,4‑噁二唑。
其它抗肥胖药物以及抗糖尿病药物(包括下文阐述的药物)对于本领域技术人员而言是熟知的或者可根据本公开变得显而易见。应该理解的是本发明的盐与其它抗肥胖药物和与抗糖尿病药物的组合疗法的范围不限于如上所列的那些，而是原则上包括与用于治疗超重、肥胖和糖尿病个体的任何药剂或者药物组合物的任何组合。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，特征在于将所述调节释放剂型与本申请所述的第二抗肥胖药物组合给药。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，特征在于将所述调节释放剂型与本申请所述的抗糖尿病药物组合给药。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，其与第二抗肥胖药物组合使用用于体重控制。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，其与抗糖尿病药物组合使用用于体重控制和治疗糖尿病。
本发明的一个方面涉及用于在有此需要的个体中进行体重控制的方法，包括向所述个体给予本发明的盐和第二抗肥胖药物，其中所述调节释放剂型和第二抗肥胖药物同时、分开或者先后给予所述个体。
本发明的一个方面涉及用于在有此需要的个体中进行体重控制和治疗糖尿病的方法，包括向所述个体给予本发明的盐和抗糖尿病药物，其中所述调节释放剂型和抗糖尿病药物同时、分开或者先后给予所述个体。
本发明的一个方面涉及在有此需要的个体中进行体重控制的方法，其中所述个体已经或者正在使用第二抗肥胖药物进行治疗，所述方法包括向所述个体给予治疗有效量的本发明的盐。
本发明的一个方面涉及在有此需要的个体中进行体重控制和治疗糖尿病的方法，其中所述个体已经或者正在使用抗糖尿病药物进行治疗，所述方法包括向所述个体给予治疗有效量的本发明的盐。
本发明的一个方面涉及抗肥胖药物，特征在于所述抗肥胖药物与本发明的盐组合给药。
本发明的一个方面涉及抗糖尿病药物，特征在于所述抗糖尿病药物与本发明的盐组合给药。
本发明的一个方面涉及抗肥胖药物，其与本发明的盐组合使用用于体重控制。
本发明的一个方面涉及抗糖尿病药物，其与本发明的盐组合使用用于体重控制和治疗糖尿病。
本发明的一个方面涉及用于在有此需要的个体中进行体重控制的方法，包括向所述个体给予抗肥胖药物和本发明的盐，其中所述抗肥胖药物和所述调节释放剂型同时、分开或者先后给予所述个体。
本发明的一个方面涉及用于在有此需要的个体中进行体重控制和治疗糖尿病的方法，包括向所述个体给予抗糖尿病药物和本发明的盐，其中所述抗糖尿病药物和所述调节释放剂型同时、分开或者先后给予所述个体。
本发明的一个方面涉及用于在有此需要的个体中进行体重控制的方法，其中所述个体已经或者正在使用本发明的盐治疗，所述方法包括向所述个体给予治疗有效量的第二抗肥胖药物。
本发明的一个方面涉及用于在有此需要的个体中进行体重控制和治疗糖尿病的方法，其中所述个体已经或者正在使用本发明的盐治疗，所述方法包括向所述个体给予治疗有效量的抗糖尿病药物。
本发明将通过具体实施例进行更详细地描述。出于示例说明的目的，提供下述实施例，且不意在以任何方式限制本发明。本领域技术人员将容易地认识到可变化或者修改多个非关键参数以得到基本上相同结果。
实施例
提供下述实施例以进一步定义本发明，而不是将本发明限定于这些具体实施例。在本申请上文和下文所述的化合物及其盐根据CS ChemDraw Ultra Version7.0.1、AutoNom version2.2或者CS ChemDraw Ultra Version9.0.7命名。在一些情况下，使用通用名且应该理解的是这些通用名是本领域技术人员所能够认识的。
粉末X‑射线衍射(PXRD)研究使用具有设置在45kV和40mA的Cu源、Cu(Kα)辐射和X'Celerator检测器的X'Pert PRO MPD粉末衍射仪(PANalytical,Inc.；EQ0233)来进行。将样品如原样或者轻微磨碎以减小大颗粒或者晶体的尺寸而置于PXRD样品板上。采用5°至40°2θ的样品旋转，采集数据。数据通过X’Pert Data Viewer软件版本1.0a进行分析以确定结晶度和/或晶型，且通过X’Pert HighScore软件版本1.0b进行分析以得到PXRD峰的表。
差示扫描量热法(DSC)研究使用加热速率为10°C/min的TA Instruments,Q2000(EQ1980)来进行。销售商使用铟标准物的熔点和熔化焓来对仪器的温度和能量进行校准。
热重量分析(TGA)使用加热速率为10°C/min的TA仪器TGA Q5000(EQ1982)来进行。销售商针对熔炉温度和平衡的标准重量使用Alumel和Nickel居里点来对仪器进行标刻。
动态湿度吸附(DMS)研究使用动态湿度吸附分析器VTI Corporation,SGA‑100,equipment#0228来进行。样品针对DMS分析如下制备：将5mg至20mg样品置于去皮试样架上。将样品置于VTI平衡仪的垂下的金属丝上。通常在40°C和0.5‑1%RH进行干燥步骤达1‑2小时。等温温度为25°C。确定的%RH通常保持在10%RH至90%RH或者95%RH的范围，间隔为10至20%RH。历时确切的分钟数(通常为10‑20分钟)或者至多2小时(以先发生的为准)，在开始下一个%RH保持之前，需要达到小于0.010%的重量变化百分数。如上所述保持平衡的样品的含水量在每个%RH保持中确定。
如果在含有过量固体的水中达到饱和，则在密闭系统中在给定温度保持平衡的潮解化合物或者其盐在该密闭系统中产生这样的%RH，其等于在该温度的潮解%RH(DRH)。分数相对湿度(Fractional relative humidity)等于在气相中的水活度(aw)且在密闭系统中保持平衡，在水溶液中的所述aw等于溶液上方的气相中的aw(参见等式1)。
等式1
水活度测量仪用于测量本申请所述的选择的盐的DRH。用于该研究的仪器为Decagon Devices AquaLab4TE水活度测量仪，仪器#2169。该仪器设计为在装入的样品上方具有温度控制和小的顶空以快速建立在溶液和气相之间的平衡。针对含有过量固体的水饱和的化合物1样品测量的aw值(25°C)乘以100%以得到以%RH计的DRH值。
来自Waters的Acquity超高效液相色谱(UPLC)用于溶解度和化学计量的确定。仪器编号为SY‑EQ1889。UPLC配备有Acquity PDA检测器。UPLC流动相溶剂A为0.1%TFA在DI‑水中的溶液，溶剂B为0.1%TFA在乙腈中的溶液。流动相梯度如在下表中显示：
时间(min)流速(mL/min)%A%B曲线
0.60095.05.0
2.000.6005.095.06
2.500.6005.095.06
2.750.60095.05.01
5.000.00095.05.011
柱温为40±5°C。使用AcquityHSS T31.8μm,2.1×50mm柱。
将已知量的样品溶于水中并经UPLC分析。化合物1在盐样品中的重量百分数通过将UV信号与标准物、化合物1盐酸盐半水合物或者化合物1游离碱的信号比较来确定。将确定的化合物1百分数或者抗衡离子百分数与理论值进行比较以建立化学计量。
实施例1：(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半‑乙二磺酸盐形式I(化合物1半‑乙二磺酸盐形式I)的制备
标题盐通过将0.5当量的含水1,2‑乙二磺酸二水合物(～3.7M)在剧烈搅拌下逐滴加至(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂游离碱在乙腈或者乙酸异丙酯中的溶液中来制备。观察到立即沉淀。将得到的固体用异丙醇洗涤并在滤器上干燥。
标题盐为具有～298°C的熔化起始温度的无水结晶物质。由DMS分析显示其为非吸湿性的，吸收恰好0.14%的重量(超出且包括在25°C保持的95%RH)。通过对具有过量固体的饱和水溶液进行水活度测量将DRH确定为99.7%RH(25°C)，这表明标题盐为非潮解的。
将已知量的标题盐溶于水中并经UPLC分析。化合物1在样品中的量确定为68.2%。这很好地符合理论值67.3%。标题盐的水溶性由UPLC确定为61mg/mL，最终pH为6。
标题盐的粉末X‑射线衍射图显示于图1中。标题盐的热分析(TGA和DSC)显示于图2中。标题盐的DMS分析显示于图3中。
实施例2：(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂磷酸盐形式I(化合物1磷酸盐形式I)的制备
标题盐为通过将正磷酸(85%)(0.5‑1摩尔当量)在剧烈搅拌下逐滴加至(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂游离碱在乙酸异丙酯或者乙腈中的溶液中来制备。在所有试验中观察到立即沉淀。最初无定形物质在丙酮中浆化；最初晶体物质在正丙醇中浆化/成熟达3天。
标题盐为基于化学计量确定的1:1的盐。由DSC显示的熔化起始温度为～208°C。对于在正丙醇淤浆之前的晶体样品的TGA结果与无水盐一致。在DMS分析过程中其为非吸湿性的，吸收0.14%的重量(超出且包括在25°C保持的90%RH)。标题盐为非潮解的；通过对具有过量固体的饱和水溶液进行水活度测量得到的DRH为100%RH(在25°C)。
将已知量的标题盐溶于水中并经UPLC分析。化合物1在样品中的量为64.9%，略微低于理论量66.6%但也很好地符合所述理论量。标题盐的溶解度为29.4mg/mL，最终pH为4.6。
标题盐的粉末X‑射线衍射图显示于图4中。标题盐的热分析(TGA和DSC)显示于图5中。标题盐的DMS分析显示于图6中。
实施例3：(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂枸橼酸盐半水合物形式I(化合物1枸橼酸盐半水合物形式I)的制备
标题盐通过将1摩尔当量的枸橼酸在热MeOH中的溶液逐滴加至(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在乙酸异丙酯中的溶液中来制备。自发地进行沉淀。尝试制备半枸橼酸盐，得到油状产物。
标题盐的TGA数据显示其为溶剂化物。重量损失很好地符合半水合物(观察值2.6%，理论值2.3%)。在10°C/min的扫描速率，脱水起始温度接近80°C。
在40°C和～1%RH干燥达1小时的过程中，标题盐仅损失了少量的其结晶水。其为非吸湿性的，吸收恰好0.50%(超出且包括在25°C保持的90%RH)，且为非潮解的。通过对具有过量固体的饱和水溶液进行水活度测量所确定的DRH为100%RH(在25°C)。
将已知量的标题盐溶于水中并经UPLC分析。化合物1在样品中的量为53.2%。其略微高于1:1的枸橼酸盐半水合物的理论量49.3%，但也很好的符合所述理论量。盐在3.75的pH的水中溶解度确定为33.9mg/mL。
标题盐的粉末X‑射线衍射图显示于图7中。标题盐的热分析(TGA和DSC)显示于图8中。标题盐的DMS分析显示于图9中。
实施例4：(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半‑草酸盐形式I(化合物1半‑草酸盐形式I)的制备
标题盐通过将1摩尔当量的草酸固体或者草酸在MeOH中的溶液(～2.5M)逐滴加至(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在乙酸异丙酯中的溶液中来制备。在每种情况下，产生相同的晶型。
标题盐为无水物且显示约212°C的熔化起始温度，且由TGA显示恰在熔化起始之前开始重量损失。标题盐在25°C确定为非吸湿性的且非潮解的。通过对具有过量固体的饱和含水样品进行水活度测量所确定的DRH为100%RH(非潮解的)(25°C)。
将已知量的标题盐溶于水中并经UPLC分析。化合物1在样品中的量为74.9%。将固体在环己烷中浆化，然后进行第二次分析。化合物1在第二样品中的量为82.5%。化合物1半‑草酸盐的理论值为81.2%。
标题盐的水溶性由UPLC确定为23.3mg/mL，最终pH为4.6。
标题盐的粉末X‑射线衍射图显示于图10中。标题盐的热分析(TGA和DSC)显示于图11中。标题盐的DMS分析显示于图12中。
实施例5：(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂琥珀酸盐形式I(化合物1琥珀酸盐形式I)的制备
标题盐为通过将琥珀酸(0.5‑1当量)在热EtOH中的溶液加至(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在乙酸异丙酯中的溶液中来制备。搅拌过夜后，将固体通过抽吸滤过来回收，并用乙酸异丙酯洗涤。
标题盐由DSC显示为具有179.1°C的熔化起始温度。TGA未显示残留的溶剂，但显示了在熔化起始之前盐或者其组分的明显损失。
由DMS分析显示标题盐为非吸湿性的，吸收0.07%的重量(超出且包括在25°C保持的90%RH)。其为非潮解的；通过对具有过量固体的饱和水溶液进行水活度测量所确定的DRH为100.0%RH(在25°C)。
将已知量的标题盐溶于水中并经UPLC分析。化合物1在样品中的量为65‑69%。其略微高于1:1盐的理论值62.4%，但显著低于半琥珀酸盐的理论值76.8%。标题盐的水中溶解度为27.9mg/mL，最终pH为4.7。
标题盐的粉末X‑射线衍射图显示于图13中。标题盐的热分析(TGA和DSC)显示于图14中。标题盐的DMS分析显示于图15中。
实施例6：(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂酮戊二酸盐形式I(化合物1酮戊二酸盐形式I)的制备
标题盐通过在60°C将1当量的α‑酮戊二酸加至(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在乙酸乙酯中的溶液中来制备。在60°C在剧烈搅拌下逐滴加入α‑酮戊二酸在乙酸乙酯中的溶液。立即发生沉淀，并将混悬液冷却并搅拌过夜。将所得的固体通过滤过回收并在通风橱中空气干燥过夜。
将已知量的化合物1酮戊二酸盐溶于甲醇中并经UPLC分析。化合物1在盐样品中的百分数确定为59.7%。其略微高于无水化合物1酮戊二酸盐中的化合物1的理论百分数(57.3%)，但也很好地符合所述理论百分数。
标题盐的水中溶解度由UPLC确定为>65.1mg/mL，最终pH为3.19。
标题盐的粉末X‑射线衍射图显示于图16中。标题盐的热分析(TGA和DSC)显示于图17中。标题盐的DMS分析显示于图18中。
实施例7：(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂酮戊二酸盐溶剂化物形式I(化合物1酮戊二酸盐溶剂化物形式I)的制备
标题盐通过在60°C将摩尔当量的α‑酮戊二酸加至(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在乙腈中的溶液中来制备。在60°C在剧烈搅拌下逐滴加入α‑酮戊二酸在乙腈中的溶液。立即发生沉淀，并将混悬液冷却并搅拌过夜。将所得的固体通过滤过回收并在通风橱中空气干燥过夜。
将已知量的化合物1酮戊二酸盐溶剂化物溶于甲醇中并经UPLC分析。化合物1在盐样品中的百分数确定为60.1%。其略高于化合物1酮戊二酸盐溶剂化物中的化合物1的理论百分数(54.%)，但也很好地符合所述理论百分数。
化合物1酮戊二酸盐溶剂化物的水中溶解度由UPLC确定为>68.9mg/mL，最终pH为3.21。
标题盐的粉末X‑射线衍射图显示于图19中。标题盐的热分析(TGA和DSC)显示于图20中。标题盐的DMS分析显示于图21中。
本领域技术人员应该认识到，可对本申请所阐述的示例性实施例进行各种修改、添加、替换和改变而不偏离本发明的主旨，且因此将其涵盖在本发明的范围内。