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1、(10)申请公布号 CN 104327110 A(43)申请公布日 2015.02.04CN104327110A(21)申请号 201410488558.9(22)申请日 2014.09.22C07F 7/18(2006.01)(71)申请人井冈山大学地址 343009 江西省吉安市青原区学苑路28号(72)发明人曾会应 隋岩 曾锡瑞 温集武(74)专利代理机构南昌新天下专利商标代理有限公司 36115代理人施秀瑾(54) 发明名称一种光学活性的-内酰胺的合成方法(57) 摘要本发明提供了一种光学活性的-内酰胺的合成方法，以商业易得的产品为原料，经过5步合成光学活性的-内酰胺。其可以用于合成紫。
2、杉醇和多西紫杉醇的侧链。本合成方法利用手性胺为原料，它有很好的非对映选择性，而且可以有效地将非对映体直接进行结晶拆分，得到高光学活性的-内酰胺。分离步骤少，只经过一次重结晶，一次色谱分离二个分离步骤。另外手性基团很容易氧化脱除，是一种高效地合成光学活性-内酰胺的方法。本发明具有合成步骤简单，分离步骤少，只经过一次结晶，一次柱色谱。具有工业化应用的前景。(51)Int.Cl.权利要求书1页 说明书4页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书4页(10)申请公布号 CN 104327110 ACN 104327110 A1/1页21. 一种光学活性的-内酰胺的。
3、合成方法，其特征是包括如下步骤：步骤1：将苯基取代的(S)-苯乙胺与苯甲醛溶于有机溶剂中，加入吸水剂，室温搅拌反应，反应完后过滤，滤液旋干溶剂，得到淡黄色液体，即亚胺，无需纯化直接用于下一步反应；所说的有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯；所说的吸水剂为分子筛、硫酸钠、硫酸镁中的任一种；所说的化合物1中R1, R2, R3均可为甲氧基、N,N-二甲胺基或氢中的任一种；步骤2：将亚胺溶于有机溶剂中，加碱，冷却到-20 C-10 C，然后滴加乙酰氧基乙酰氯与三氯甲烷的混合液，滴毕，室温搅拌4h，加入酸液，分离出有机层，水洗，再用饱和食盐水洗涤，静置干燥，旋干溶剂得到N-取代苯乙基-3-乙酰氧基-4-苯基-。
4、内酰胺，无需纯化直接用于下一步反应；所说的碱为有机碱；所说的有机溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷；步骤3：将N-取代苯乙基-3-乙酰氧基-4-苯基-内酰胺溶于有机溶剂中，冷却到-20 C-10 C，加入碱液，搅拌反应，将反应溶液用蒸馏水稀释后，分出有机相，再用乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，有机相用无水硫酸镁干燥，旋干溶剂得到一对非对映体N-取代苯乙基-3-羟基-4-苯基-内酰胺，重结晶得到纯的光学活性无色固体(3R,4S)-1-(S)-1-(取代苯基)乙基)-3-羟基-4-苯基-内酰胺；所说的有机溶剂为乙腈或四氢呋喃；所说的碱为氢氧化钠或氢氧化钾；步骤4：将(3R,4S)-1-(S)-1-(取代苯基)。
5、乙基)-3-羟基-4-苯基-内酰胺溶于极性溶剂中，加入保护剂、催化剂和缚酸剂，室温反应，反应完成后反应液过滤，加水，再用有机溶剂萃取，有机相用蒸馏水洗涤二次，干燥，旋干溶剂得(3R,4S)-1-(S)-1-(取代苯基)乙基)-3-硅氧基-4-苯基-内酰胺，无需纯化直接用于下一步反应；所说的保护剂为三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、三乙基氯硅烷、氯化苄、溴化苄、对甲氧基苄基氯、对甲氧基苄基溴、甲氧基氯甲醚中的任一种；所说的催化剂为4-N,N-二甲基吡啶；所说的缚酸剂为有机碱，优选为吡啶、咪唑、三乙胺中的任一种；所说的极性溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙。
6、烷中的任一种；所说的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的任一种；步骤5：将(3R,4S)-1-(S)-1-(取代苯基)乙基)-3-硅氧基-4-苯基-内酰胺溶于有机溶剂和水的混合溶剂中，加入氧化剂，反应温度在-20 C-30 C，经过萃取、干燥、浓缩、得到粗产物(3R,4S)-3-硅氧基-4-苯基-内酰胺，柱色谱分离得到(3R,4S)-3-硅氧基-4-苯基-内酰胺；所述的氧化剂优选为二氧化锰、硝酸铈铵、高锰酸钾中的任一种；所述的有机溶剂为乙腈或醚类化合物。权 利 要 求 书CN 104327110 A1/4页3一种光学活性的 - 内酰胺的合成方法发明领域0001 本发明涉。
7、及药物合成领域，具体为一种光学活性的-内酰胺的合成方法。0002 发明背景0003 -内酰胺是一种重要的药物合成中间体，它是多种药物的合成片断。例如紫杉醇和多西紫杉醇的侧链都是-内酰胺的衍生物。紫杉醇(paclitaxel,商品名Taxol)是从红豆杉属植物树皮中提取分离出来的一种次生代谢物，它以其结构新颖、抗癌机理独特，多用于治疗卵巢癌、乳腺癌、多囊性肾病、前列腺癌等。作为一线抗癌药物已在40多个国家被批准上市，被认为是最好的抗癌药物之一。它是继阿霉素和顺铂后最热点的抗癌新药，被誉为20世纪90年代国际抗癌药三大成就之一，有植物抗癌药之王之称。多西紫杉醇(Docetaxel，商品名Taxot。
8、ere)是通过对紫杉醇进行结构修饰与改造得到的，是迄今研究发现的疗效最显著的抗癌药物之一，其抗癌活性是紫杉醇(Taxol)的十倍，并且具有广谱的抗白血病和抗实体肿瘤活性，成为世界抗癌研究领域关注的焦点。临床上多烯紫杉醇作为化疗药物已开始用于乳腺癌、肺癌、胃癌和食管癌等的治疗，具有较好的效果，且副作用较少。0004 现有-内酰胺合成主要有二种途径：(1)通过-胺基酸或-胺基酯关环形成-内酰胺。该合成方法一般合成步骤多，分离纯化难，不利于工业生产，而且很难很好地控制非对映选择性和对映选择性。(2)通过亚胺与乙酰烯酮的2+2环加成反应来直接合成-内酰胺(CN 1205184C)，但该方法只合成得到外。
9、消旋体。不能很好地合成手性内酰胺，只能进行手性拆分，增加了生产成本，同时还有一半-内酰胺要浪费掉。0005 技术内容0006 本发明的目的在于提供一种光学活性的-内酰胺的实用合成方法，主要解决现有合成方法分离纯化难、副产物多的技术问题。用我们目前这种新的方法能够提高合成效率，降低成本，减少合成步骤，简易纯化过程并且利于工业化生产。0007 本发明的技术方案如下：0008 本发明的具体合成路线如下，在下文的陈述中，特定的合成产物是根据结构式中的编号，用阿拉伯数字表示。Ph表示苯基：0009 说 明 书CN 104327110 A2/4页40010 R1,R2,R3均可为甲氧基、N,N-二甲胺基或。
10、氢中的任一种；R4可为三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、三乙基硅基、苄基、对甲氧基苄基、甲氧基甲基中的任一种。0011 具体步骤为：0012 步骤1：将苯基取代的(S)-苯乙胺(化合物1)与苯甲醛溶于有机溶剂中，加入吸水剂，室温搅拌反应，反应完后过滤，滤液旋干溶剂，得到淡黄色液体，即亚胺(化合物2)。无需纯化直接用于下一步反应。所说的有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯，优选为二氯甲烷；所说的吸水剂为分子筛、硫酸钠、硫酸镁中的任一种，优选为分子筛。所说的化合物1中R1,R2,R3均可为甲氧基、N,N-二甲胺基或氢中的任一种，优选为甲氧基。0013 步骤2：将亚胺(化合物2)。
11、溶于有机溶剂中，加碱，冷却到-20-10，然后滴加乙酰氧基乙酰氯与三氯甲烷的混合液，滴毕，室温搅拌4h，加入酸液，分离出有机层，水洗，再用饱和食盐水洗涤，静置干燥。旋干溶剂得到N-取代苯乙基-3-乙酰氧基-4-苯基-内酰胺(化合物4)。无需纯化直接用于下一步反应。所说的碱为有机碱，优选为三乙胺；所说的有机溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷，优选为二氯甲烷。0014 步骤3：将N-取代苯乙基-3-乙酰氧基-4-苯基-内酰胺(化合物4)溶于有机溶剂中，冷却到-20-10，加入碱液，搅拌反应。将反应溶液用蒸馏水稀释后，分出有机相，再用乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，有机相用无水硫酸镁干燥，旋干溶剂得到一对非对映。
12、体N-取代苯乙基-3-羟基-4-苯基-内酰胺(化合物5)。重结晶得到纯的光学活性无色固体(3R,4S)-1-(S)-1-(取代苯基)乙基)-3-羟基-4-苯基-内酰胺(化合物5)。所说的有机溶剂为乙腈或四氢呋喃，优选为四氢呋喃；所说的碱为氢氧化钠或氢氧化钾，优选为氢氧化钠。0015 步骤4：将(3R,4S)-1-(S)-1-(取代苯基)乙基)-3-羟基-4-苯基-内酰胺(化合物5)溶于极性溶剂中，加入保护剂、催化剂和缚酸剂，室温反应，反应完成后反应液过滤，加水，再用有机溶剂萃取，有机相用蒸馏水洗涤二次，干燥，旋干溶剂得(3R,4S)-1-(S)-1-(取代苯基)乙基)-3-硅氧基-4-苯基-内。
13、酰胺(化合物6)。无需纯化直接用于下一步反应。所说的保护剂为三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、三乙基氯硅烷、氯化苄、溴化苄、对甲氧基苄基氯、对甲氧基苄基溴、甲氧基氯甲醚中的任一种。所说的催化剂为4-N,N-二甲基吡啶。所说的缚酸剂说 明 书CN 104327110 A3/4页5为有机碱，优选为吡啶、咪唑、三乙胺中的任一种。所说的极性溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的任一种，优选为二氯甲烷；所说的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的任一种，优选为乙酸乙酯。0016 步骤5：将(3R,4S)-1-(S)-1-(取代苯基)乙基)。
14、-3-硅氧基-4-苯基-内酰胺(化合物6)溶于有机溶剂和水的混合溶剂中，加入氧化剂，反应温度在-20-30，经过萃取、干燥、浓缩、得到粗产物(3R,4S)-3-硅氧基-4-苯基-内酰胺(化合物7)。柱色谱分离得到(3R,4S)-3-硅氧基-4-苯基-内酰胺(化合物7)。所述的氧化剂优选为二氧化锰、硝酸铈铵、高锰酸钾中的任一种，优选为硝酸铈铵。所述的有机溶剂为乙腈或醚类化合物，优选为乙腈。0017 本合成方法利用手性胺为原料，它有很好的非对映选择性，而且可以有效地将非对映体直接进行结晶拆分，得到高光学活性的-内酰胺。分离步骤少，只经过一次重结晶，一次色谱分离二个分离步骤。另外手性基团很容易氧化脱。
15、除，是一种高效地合成光学活性-内酰胺的方法。0018 本发明的优点在于：0019 1)本合成方法有很好的非对映选择性，并且可以有效地将非对映体直接进行结晶拆分，得到高光学活性的-内酰胺。0020 2)合成步骤少，分离步骤少，只经过一次重结晶，一次色谱分离二个分离步骤。具体实施方式0021 以下再结合实施例对本发明作进一步说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。下述实施例中，收率未经优化。0022 实施例10023 将(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺(15.1g,0.1mol)与苯甲醛(10.6g,0.1mol)溶于50。
16、0mL二氯甲烷中，加入无水硫酸钠(28.1g,0.2mol)，室温搅拌反应20小时，反应完后过滤，滤饼用300mL二氯甲烷洗涤，滤液旋干溶剂，得到淡黄色液体，即亚胺(化合物2)。0024 实施例20025 将实施例1得到的亚胺的粗产品直接投料溶于300mL三氯甲烷中,加入三乙胺(30.3g,0.3mol)，降温至0,向体系中滴加乙酰氧基乙酰氯(17.5g,0.13mol)与100mL三氯甲烷的混合液，滴毕室温搅拌4h，加入2.7mol/L盐酸水溶液(150mL)，分离出有机相，有机相用50mL蒸馏水洗涤一次，50mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，除去溶剂得到深棕色粘稠液N-(1-(4-甲氧。
17、基苯基)乙基)-3-乙酰氧基-4-苯基-内酰胺(化合物4)的粗产品。0026 实施例30027 将实施例2得到的N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-乙酰氧基-4-苯基-内酰胺粗产物溶于150mL四氢呋喃中，冷却至0再滴加3mol/L氢氧化钾溶液(100mL)，保持反应温度在0，在此温度下继续搅拌至反应完全。向所得混合液中加入蒸馏水300mL，分出有机相，再用乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，用无水硫酸镁干燥。除去溶剂得到棕黄色固体，其为一对非对映异构体的混合物。在二氯甲烷与石油醚的混合溶剂(二氯甲烷与说 明 书CN 104327110 A4/4页6石油醚的体积比为1:3)中进行重结晶，拆分得到。
18、白色棒状晶体(3R,4S)-1-(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-羟基-4-苯基-内酰胺(18.1g,61)，即化合物5。其核磁氢谱数据为1H NMR(500MHz,CDCl3)7.437.30(m,5H),7.15(d,J8.7Hz,2H),6.87(d,J8.7Hz,2H),5.02(q,J7.1Hz,1H),4.90(d,J5.0Hz,1H),4.54(d,J5.0Hz,1H),3.83(s,3H),1.38(d,J7.2Hz,3H).0028 实施例40029 将(3R,4S)-1-(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-羟基-4-苯基-内酰胺(1.49g,5mmol)溶于5。
19、0mL二氯甲烷中，加入4-N,N-二甲基吡啶(61mg,0.5mmol)作为催化剂和咪唑(0.68g,10mmol)作为缚酸剂，然后再加入三乙基氯硅烷(0.98g,6.5mmol)，室温搅拌下反应至原料消失。过滤，加蒸馏水50mL，再用二氯甲烷萃取，有机相用蒸馏水洗涤二次，用无水硫酸钠干燥。除去溶剂得到(3R,4S)-1-(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-三乙基硅氧基-4-苯基-内酰胺(化合物6)。直接用于下一步反应。0030 实施例50031 将实施例4得到的(3R,4S)-1-(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-三乙基硅氧基-4-苯基-内酰胺的粗产物溶于30mL乙腈与30mL水的混合溶剂中，再加入硝酸铈铵(4.1g,7.5mmol)，室温搅拌下反应至原料消失。用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用蒸馏水洗涤一次，用无水硫酸钠干燥。除去溶剂得到粗产物(3R,4S)-3-三乙基硅氧基-4-苯基-内酰胺(化合物7)。柱色谱分离得到纯化合物7(634mg,46)。其核磁氢谱数据为1H NMR(500MHz,CDCl3)7.287.37(5H,m),6.436.49(1H,m),5.07(1H,dd,J2.7,4.7Hz),4.78(1H,d,J4.7Hz),0.76(9H,t,J8.1Hz),0.350.49(6H,m)。说 明 书CN 104327110 A。