尼莫地平缓释胶囊及其制备方法 【技术领域】
本发明涉及尼莫地平缓释胶囊及其制备方法。
背景技术
尼莫地平是双氢吡啶类的第二代新药，它是钙离子拮抗剂，是当今最理想的脑血管扩张药，它能在不影响外周血流量和血压的剂量下明显增加脑血流量。目前临床上也广泛用于脑血管病变和促智药，主要适应症为：(1)预防和治疗蛛网膜下腔出血，并发的脑血管痉挛；(2)预防血管性头痛发作；(3)用于治疗缺血性脑血管病、缺血性突发性耳聋；(4)原发性轻中度高血压；(5)偏头痛等疾病。另外，还报道尼莫地平用于老年性痴呆、神经系统疾病有较好的疗效。
尼莫地平不溶于水，而溶于乙醇，在丙酮、氯仿中易溶。尼莫地平在体内的半衰期仅为1.5-2小时。国产普通尼莫地平制剂口服吸收差、生物利用度低。浙江医科大学曾报道过尼莫地平普通片的生物利用度仅为16.01％(而国外如德国拜耳公司的尼莫通片是临床上公认的生物利用度较好的产品)，用药次数每天3-4次，血药浓度波动大，不良反应增加。
现有技术中对尼莫地平的缓释制剂也有类似或相关报道，例如现有技术(颜小锋等人药学学报，1993；28(1)：45-49，“尼莫地平片剂生物利用度和健康人药代动力学研究”)公开了以尼莫地平20mg、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、乳糖、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、淀粉和月桂醇硫酸钠组成的片剂。再如，另一公知技术(《周建平等人中国药科大学学报》，1999；30(5)：346-349，“尼莫地平缓释胶囊的研究”)公开了以尼莫地平60mg、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、十二烷基硫酸钠制成的胶囊。
【发明内容】
“技术人员”知道，上述报道中，第一篇现有技术的目的是改善片剂的溶出度和人体生物利用度，并未考虑采用缓释技术来减少给药次数。因此，未能改变给药次数和血药浓度波动系数。另一涉及胶囊的公知技术中，虽然披露了作为固体分散物载体的聚乙烯吡咯烷酮，但该分散物是一大类聚合物，且又未披露用量范围，其中也未披露无阻滞剂等。
为此，本发明的目的是提供一种口服生物利用度高、服用次数少、血药浓渡比较平稳、更安全、有效，服用更方便的尼莫地平缓释胶囊及其制备方法。
本发明提供的尼莫地平缓释胶囊包括；主成分，尼莫地平；固体分散物载体，聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇；阻滞剂乙基纤维素或丙烯酸树脂；促释放剂，聚山梨醇或聚氧乙烯蓖麻油；充填剂，微晶纤维素、淀粉或乳糖。
本发明提供的1000粒优选尼莫地平缓释胶囊胶囊包括：尼莫地平30g-120g、聚乙烯吡咯烷酮K30或聚乙二醇4000或6000 30g-240g、粘度大于10厘泊的乙基纤维素或丙烯酸树脂II0.1-15g、聚山梨醇-80、聚氧乙烯蓖麻油或十二烷基磺酸钠0.5g-10g。
本发明提供的1000粒较优选尼莫地平缓释胶囊中，尼莫地平60g、40g-100g聚乙烯吡咯烷酮K30、粘度大于10厘泊地乙基纤维素2-10g、2g-8g聚山梨醇-80、微晶纤维素100-180g、淀粉50-100g。
另一更优选的1000粒缓释尼莫地平胶囊包括尼莫地平60g、40-100g聚乙烯吡咯烷酮K30、丙烯酸树脂II 2-10g、2g-8g聚山梨醇-80、微晶纤维素100-160g、淀粉50-100g。
再一更优选的1000粒缓释尼莫地平胶囊包括尼莫地平60g、40-100g聚乙二醇、粘度大于10厘泊的乙基纤维素2-10g、聚氧乙烯蓖麻油2-6g、微晶纤维素100-180g、乳糖10g-50g
聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙二醇6000：水性高分子材料，易溶于水，也能溶于胃液和肠液，作为固体分散物载体材料。溶于水后将尼莫地平分子包围，减少其相互聚集的机会，增加其分散性从而增加其水溶性。尼莫地平的溶出度大大加快，加入诸如乙基纤维素一类的阻滞剂，可延缓药物释放速率。经试验，当聚乙烯吡咯烷酮与尼莫地平为1∶1.2时，所形成的部分分散体，再加入适量的阻滞剂和稀释剂即能达到较满意的药物释放速度。
乙基纤维素(EC)和丙烯酸树脂II属亲脂性高分子材料，不溶于水，能减缓胃及肠液对颗粒的渗透，减缓尼莫地平释放，从而减缓尼莫地平的吸收，获得好的缓释效果。
微晶纤维素：充填剂。便于制备尼莫地平颗粒及改善胶囊填充均匀性，是良好的充填剂材料。
淀粉：填充剂和崩解剂。调节颗粒崩解速度和程度，控制装量。同时，淀粉是价格低廉的稀释剂。此外，乳糖、磷酸钙盐、蔗糖也可作为辅料使用。
聚山梨醇-80、聚氧乙烯蓖麻油：非离子型亲水性表面活性剂、湿润剂。改善胃、肠对尼莫地平分子的浸润，从而加速与增加尼莫地平的溶解，促进难溶药物的释放和吸收作用。聚山梨醇-80可以用十二烷基硫酸钠替换。但体外试验表明，聚山梨醇-80对尼莫地平的增溶作用比十二烷基硫酸钠等表面活性剂好，而且聚山梨醇-80比十二烷基硫酸钠的生物刺激性小。因此，优选聚山梨醇-80。
乙醇：作为尼莫地平、聚乙烯吡咯烷酮、聚山梨醇-80和乙基纤维素的溶剂。使主药、表面活性剂与固体分散物载体、阻滞剂分散均匀。
由于本发明提供的缓释胶囊中采用固体分散物，这种固体分散物和表面活性剂能够实现提高尼莫地平缓释胶囊体外释放速度和体内生物利用度之目的。同时，为了控制尼莫地平的溶出速率，达到缓释的要求，本发明制剂中添加阻滞剂，既能提高生物利用度，又能达到缓释要求。
本发明提供的尼莫地平缓释胶囊的制备方法：按配比称取尼莫地平、聚乙烯吡咯烷酮K30和乙基纤维素，混合均匀，加入聚山梨醇-80和乙醇，60-90℃下保温，使其完全溶解分散均匀，得黄色粘稠溶液后，加入微晶纤维素和淀粉、混合均匀，得软材。将软材在制粒机中制粒，取10-16目颗粒，50-80℃下烘干，填充胶囊，即得。
本发明制备方法是先把尼莫地平与聚乙烯吡咯烷酮K30、乙基纤维素和聚山梨醇-80在乙醇溶剂中形成均匀分散物，然后将该分散液直接用微晶纤维素和淀粉的混合稀释剂均匀吸附成软材，制粒并干燥。在干燥过程中，随着溶剂的挥发，固体分散物在稀释剂中再次均匀分散。因此，作为主药的尼莫地平含量均匀度十分理想，方法重现性也易于控制。
制剂实施例 每1000粒
注：PVP为聚乙烯吡咯烷酮
各实施例中尼莫地平缓释胶囊的制备方法：按配比称取主药和固体分散物载体、阻滞剂混合均匀，加入促吸收剂和乙醇，加热60-90℃保温，使其完全溶解，得黄色粘稠溶液后，加入充填剂混合均匀，得软材。将软材在制粒机中制粒，取10-60目颗粒，50-80℃烘干。填充胶囊，即得。
效果实施例
12名健康志愿者随机交叉单剂量口服进口尼莫地平片(30mg×2)和尼莫地平缓释胶囊(60mg)后，定时采血，用HPLC法测定血药浓度，并计算药代动力学参数。结果显示进口尼莫地平片药-时曲线以二室模型拟合较好，尼莫地平缓释胶囊以一室拟合较好。尼莫地平缓释胶囊和进口尼莫地平片的Ka分别为0.68±0.43h-1和2.71±1.29h-1。t1/2(β)分别为3.57±0.22h和2.17±0.68h，Cmax分别为18.00ng/ml和62.32ng/ml，均有明显差异。以AUC代表吸收总量算得尼莫地平缓释胶囊对进口尼莫地平片的相对生物利用度为86.52±8.92％，经统计学处理，证明尼莫地平缓释胶囊和进口尼莫地平片(尼莫通片)具有生物等效性。
8名健康志愿者随机交叉多剂量口服尼莫地平片(30mg，4次/日)和尼莫地平缓释胶囊(60mg，2次/日)达稳态后的测定结果表明，尼莫地平缓释胶囊和进口尼莫地平片的峰浓度分别为25.81±7.12ng/ml和41.21±10.04ng/ml，谷浓度分别为7.19±1.84ng/ml和5.59±1.61ng/ml，波动系数分别为1.12±0.16和1.51±0.17，尼莫地平缓释胶囊的波动系数明显小于进口尼莫地平片，谷浓度高于进口尼莫地平片，峰浓度低于进口尼莫地平片，说明尼莫地平缓释胶囊具有更方便、更安全、有效的优点。
从实验结果来看，本发明的尼莫地平缓释胶囊比现有技术记载的尼莫地平新片(B)有较低的峰浓度(分别为25.81ng/ml和44.28ng/ml)和较高的谷浓度及更长的半衰期(分别为3.57h和1.63h)。