奥卡西平剂型 发明领域
本发明涉及奥卡西平口服给药剂型以及该剂型的制备方法。
发明背景
许多药品开发的主要挑战之一是药物的不溶性。美国药典中三分之一以上的药品和大约50％新化合物单体不溶或微溶于水。这导致许多药物以不太理想的形式上市销售，造成要么生物利用度差或不稳定，要么不良副作用的风险增大。奥卡西平即10，11-二氢-10-氧代-5H-二苯[b，f]，氮杂-5-酰胺是广泛使用的抗癫痫药物，但在水中溶解度差。
早期的一种促进奥卡西平溶解率和利用度/生物利用度的尝试是将纯奥卡西平的粒径减小到2至12μm。对于未微化或颗粒较大的材料，粒径减小到2-12μm时的确增加吸收，但这始终需要像气流粉碎机、冲击式粉碎机、球磨机、振动粉碎机、研磨式粉碎机和针式粉磨机之类的特殊设备/机器。所有这些机器都是高能耗的，因此，将粒径减小至2-12μm范围的处理方法不仅费时，而且成本较高。另外，微化的颗粒容易结块，进而降低药物的溶解度和生物利用度。一项编号为WO98/35681的PCT申请已经阐述了将药物颗粒粉碎至2-12μm大小的口服给药的奥卡西平组合物。
已知奥卡西平片剂在贮存过程中会变色。这种褪色是因为形成了少量氧化产物“二酮亚氨基联苄基：10，11-二氢-5H-二苯[b，f]氮杂-10，11-二酮。该氧化物在药理上是无害的。然而变色一般不符合制剂的要求。
美国专利5,472,714和5,695,782描述了奥卡西平片剂的有色片剂。颜色的稳定性是通过对药片进行双层包衣实现的。该专利中的奥卡西平片剂有含白色色素的亲水、可渗透的内包衣层和含与氧化铁(II)结合的白色色素的亲水、可渗透的外包衣层。美国专利5,472,714和5,695,782和PCT申请WO98/35681均显示了氧化铁色素地使用。美国食品药品局(US.FDA)只允许每日口服吸收5mg铁。另外，包衣会增加成本和时间，并且增加制备的复杂性。
发明概述
本发明的目的是为优异的药用奥卡西平剂型提供改进的组合物和简化并经济有效的制备方法。
因此，本发明所指是奥卡西平和某种润湿剂组成的口服给药剂型。
本发明的其它方面涉及奥卡西平口服剂型的制备方法，所述方法包括以下步骤：
a)用润湿剂处理单独的奥卡西平或奥卡西平和其它药用赋形剂的混合物；
b)形成合适的剂型。
本发明提供了一种简单、更省时和经济的制备奥卡西平片剂的方法。本发明的目标溶解性(类似市售的剂型)是通过采用某种润湿剂而不是降低粒径得到的。润湿剂的应用降低了水的表面张力，进而增加了水对奥卡西平表面的粘附力。随着奥卡西平与水之间接触角减小，可观察到润湿性得到改善，导致溶解度改善。润湿剂的应用还可以改善奥卡西平的生物利用度。
为了保证产品的外部均一性，浓缩过程中添加着色剂。其优点在于因为不需要包衣，使得制备方法更加简单和经济有效。而且，采用的着色剂并不是氧化铁(每日摄入量受到限制)。
术语“处理”指单独将奥卡西平与足量润湿剂混合/制粒，或者将奥卡西平及其它药用赋形剂的混成品与足量的润湿剂混合/制粒。
润湿处理可经两条途径完成：
a)将奥卡西平或者奥卡西平及其它药用赋形剂的混合物与含润湿剂的润湿液混合物制成浆状的湿颗粒或糊状混合物；
b)将润湿剂与奥卡西平或者奥卡西平和其它药用赋形剂的混合物混合在一起，然后制粒。
润湿处理既可通过小量不断添加润湿液也可以通过一次大量加入润湿液实现。润湿处理的目的是使润湿剂均匀地分散在奥卡西平药物颗粒表面。将奥卡西平与润湿剂在干燥情况下混合，然后揉压该混合物，也可达到这种效果。
本发明所称“润湿剂”可以从阴离子、阳离子或非离子表面活性剂或者表面活化剂中选择。适当的阴离子表面活化剂包括那些含羧酸盐、磺酸盐以及硫酸根离子的表面活化剂，例如十二烷基硫酸钠(SLS)、月桂酸钠、二烷基硫代琥珀酸钠，特别是双-(2-乙基己基)硫代琥珀酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸钾、油酸钠等等。合适的阳离子表面活化剂包括那些含长链阳离子的表面活性剂，例如苯扎氯铵、双-2-羟乙基油胺等。适当的非离子表面活性剂包括聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯类，月桂醇、十六烷醇和十八烷醇之类的脂肪醇类；甘油酯类如天然存在的单、双和三-甘油酯；脂肪醇类的脂肪酸酯类以及像丙二醇、聚乙二醇、山梨聚糖、蔗糖及胆固醇之类的其它醇类。
润湿剂一般应当用到足够润湿的量。用量因采用的表面活性剂类型而异，还会因添加方法不同而不同。正常情况下，少量逐步添加润湿剂的方法比大量或一次性投入的方法用量少。
当奥卡西平颗粒平均大小在大约20-50μm时，过45μm及至100μm孔径筛时(采用Cad粉碎机或多功能粉碎机(Multi Mill)之类适当的设备研磨很容易实现)，润湿剂会有约10％的最大残留，结果最佳。
本发明的其它赋形剂可以从稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、着色剂、调味剂和甜味剂中选择，赋形剂在化学和物理性质上应与奥卡西平相兼容。
本发明的稀释剂可以从任何制剂上可接受的赋形剂之中选择，使奥卡西平组合物具有一定的体积；这些稀释剂最好从淀粉、微晶纤维素、乳糖、葡萄糖、甘露醇、藻酸盐、碱土金属盐、粘土或聚乙二醇中选择。
本发明的粘合剂可以从制剂上可接受的，具有作为粘合剂的粘合性的任何赋形剂中选择。这些赋形剂最好是淀粉、微晶纤维素、高分散二氧化硅、甘露醇、乳糖、聚乙二醇、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素及羟丙基纤维素。
本发明的崩解剂优选选自淀粉或变性淀粉(如羟乙酸淀粉钠、玉米淀粉、土豆淀粉或预胶凝淀粉)、粘土(如膨润土、蒙脱土或veegum)、纤维素(如微晶纤维素、羟丙基纤维素或羧甲基纤维素)、海藻胶(如藻酸钠或藻酸)、交联纤维素(如交联羟甲纤维素钠)、胶类(如瓜耳胶或黄原胶)、交联聚合物(如交联聚维酮)、泡腾剂(如碳酸氢钠和柠檬酸)或者它们的混合物。
本发明的润滑剂可选自滑石，硬脂酸镁，钙、锌等其它碱土金属硬脂酸盐，十二烷基硫酸盐，氢化植物油，苯甲酸钠，硬脂基延胡索酸钠；甘油基单硬脂酸酯以及PEG 4000。
本发明的助流剂可选自胶体二氧化硅和滑石。
本发明的着色剂可选自FDA批准和确认的任何药用着色剂，包括酒石黄色淀、喹啉黄色淀、日出黄色淀以及赤藓红色淀、立春红(Carmosine Ponceau)色淀、Allura红。
本发明选用的颜色是酒石黄色淀和喹啉黄色淀，因为这两种颜色比较便宜并且与剂型的颜色一致。
本发明的方法包括：
第一步：用下列方法之一处理奥卡西平和润湿剂。
(i)单独处理粉碎成所需粒径的奥卡西平，或者把奥卡西平和其它的赋形剂与含润湿剂的足量水溶液混合。
(ii)把润湿剂与奥卡西平或者奥卡西平和其它赋形剂的混合物进行干性混合，用水制粒。
(iii)把润湿剂与奥卡西平或者奥卡西平和其它赋形剂的混合物进行干性混合，通过压紧或重击制粒。
第二步：干燥处理过的混合物，必要时可采用适当的技术，如喷雾干燥、空气干燥或瞬间蒸发。
第三步：必要时将干燥处理的颗粒磨粉、过筛或碾磨。
第四步：将经过第三步处理的颗粒与其它赋形剂混合，形成所需的剂型。
本发明所需的剂型可以是片剂、胶囊或溶液。本发明的最佳剂型是片剂，可以采用诸如干法或湿法制粒之类的适当压片过程制备。最好的方法是湿法制粒。
发明详述
本发明将通过下列实例予以进一步揭示，但无论如何不应当解释为本发明的实施范围仅限于此。
实施例1-4一这些实施例描述的是用4种不同浓度的润湿剂(十二烷基硫酸钠)制备奥卡西平片剂。
实施例1-4
奥卡西平片剂与(0.625％-3.75％)润湿剂(十二烷基硫酸钠(SLS))组分 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 (mg/单位) (mg/单位) (mg/单位) (mg/单位)奥卡西平(平均粒径26μ) 600 600 600 600微晶纤维素 122.2 117.2 107.2 97.2羟丙基甲基纤维素 16.8 16.8 16.8 16.8十二烷基硫酸钠 5.0(0.625％) 10.0(1.25％) 20.0(2.5％) 30.0(3.75％)交联聚乙烯吡咯烷酮 40.0 40.0 40.0 40.0酒石黄色淀 4.0 4.0 4.0 4.0胶体二氧化硅 3.2 3.2 3.2 3.2硬脂酸镁 8.8 8.8 8.8 8.8合计 800 800 800 800
1.微晶纤维素(约为需要量的一半)和羟丙基甲基纤维素过60 BSS目筛，色素过100 BSS目筛；然后与奥卡西平混合约15分钟以制成均匀的混合物。
2.将步骤1形成的混合物用溶在水中的十二烷基硫酸钠进行干性混合。
3.将步骤2的湿团块置于流化干燥床干燥15分钟。
4.步骤3的干燥物料过#22 BSS目筛。
5.交联聚乙烯吡咯烷酮和微晶纤维素(剩下的用量)过60 BSS目筛，胶体二氧化硅过#60 BSS目筛，然后与步骤4的干燥物料混合。
6.硬脂酸镁过#60 BSS目筛后与步骤5的物料混合。
7.把步骤6润滑过的混合物用19×8.8mm、椭圆形、双凹面模具冲压，形成6.6mm厚800mg重的药片。
由上述组分和方法制成的药片具有10-15kp范围的硬度。在水中的崩解时间小于2分钟。按照第十三版美国药典，采用USPII(Paddle)@50rpm仪器，对奥卡西平片剂经行了三种分解媒介中的检验，即2％十二烷基硫酸钠水溶液、2％十二烷基硫酸钠的0.1N盐酸溶液、pH6.8的磷酸盐缓冲液，结果提示1、2、3号片具有预定的释放。对照品采用诺华公司(Novartis)的产品Trileptak-600mg(奥卡西平片剂)。
表1至3对比用实施例1-4的组分和方法制备的一批样品和上市的诺华公司的奥卡西平片剂(Trileptak)在三种不同分解媒介中的分解数据。在经过的若干时间点(以分钟计)，已分解的奥卡西平用百分率表示。表1：在2％十二烷基硫酸钠水溶液中，奥卡西平片剂(由实施例1-4制备)与“Trileptak”比较的分解性质，条件为37℃/50rpm，使用仪器为：USP II(Paddle)900ml。奥卡西平片剂 15分钟 30分钟 45分钟 60分钟实施例1 58.2 75.8 81.9 86.4实施例2 62.4 80.1 86.7 92.3实施例3 68.1 84.3 88.2 95.8实施例4 71.2 85.8 90.1 97.1诺华公司的Trileptak 69.1 81.2 86.8 90.2
实施例1：用0.625％SLS处理的奥卡西平
实施例2：用1.25％SLS处理的奥卡西平
实施例3：用2.50％SLS处理的奥卡西平
实施例4：用3.75％SLS处理的奥卡西平
表2：在含2％十二烷基硫酸钠的0.1N盐酸溶液中，奥卡西平片剂(由实施例1-4制备的)与“Trileptak”比较的分解性质，温度为37℃。奥卡西平片剂 15分钟 30分钟 45分钟 60分钟实施例1 51.1 63.2 77.3 80.0实施例2 53.4 65.6 80.5 82.6实施例3 55.8 67.2 82.8 85.6实施例4 57.3 68.9 83.5 87.1诺华公司的Trileptak 53.7 68.8 78.3 81.5
实施例1：用0.625％SLS处理的奥卡西平
实施例2：用1.25％SLS处理的奥卡西平
实施例3：用2.50％SLS处理的奥卡西平
实施例4：用3.75％SLS处理的奥卡西平
表3：在pH6.8的磷酸盐缓冲液中，奥卡西平片剂(由实施例1-4制备的)与“Trileptak”比较的分解性质，温度为37℃。奥卡西平片剂 15分钟 30分钟 45分钟 60分钟实施例1 67.0 76.4 80.3 83.4实施例2 69.2 79.3 84.5 87.3实施例3 71.3 81.6 85.3 89.2实施例4 73.6 83.5 86.7 90.3诺华公司的Trileptak 70.0 80.6 83.8 86.5
实施例1：用0.625％SLS处理的奥卡西平
实施例2：用1.25％SLS处理的奥卡西平
实施例3：用2.50％SLS处理的奥卡西平
实施例4：用3.75％SLS处理的奥卡西平
在十二烷基硫酸钠的实施例中，观察到令人满意的结果：SLS的量占组合物重量的0.5-5.0％，最佳重量为2-4％。
表4给出的是不同粒径的奥卡西平在37℃条件下，用不含润湿剂的2％十二烷基硫酸钠水溶液制备的奥卡西平片剂的分解情况。在经过的若干时间点(以分钟计)，分解的奥卡西平用百分率表示。
表4：在37℃，不加润湿剂的2％SLS水溶液中，奥卡西平片剂(用不同粒径的奥卡西平制备而成)的分解情况。 奥卡西平片剂(中等粒径)* 15分钟 30分钟 45分钟 60分钟 1.5μ，90％＜10μ 42.7 64.8 76.4 79.8 9μ，90％＜20μ 70.3 82.9 87.3 91.8 10μ，90％＜30μ 71.6 83.7 88.2 92.2 26μ，90％＜52μ 30.7 67.8 81.4 85.0诺华公司的Trileptak 69.1 81.2 86.8 90.2
*除SLS之外，均依照实施例1-4的相同组分和方法制备。
表中的数据清楚地显示当不加润湿剂制备奥卡西平片剂时，得不到所需的分解性质。为了得到要求的分解性质，平均粒径必须减小到10μ以下。
尽管本发明已经用其详细的实施例进行了描述，但对于本领域的熟练技术人员而言，某些改动和等效物的换用是显而易见的，已经打算将其包括进本发明的范围之内。