非诺贝特咀嚼片及其制备方法 技术领域：
本发明与以非诺贝特为主药的片剂及其制备方法有关。
背景技术：
非诺贝特属苯氧芳酸类调脂药，已有的以非诺贝特为主药的片剂是将非诺贝特粉碎过筛制成药粉，再加入适宜的辅料混合制成混合物，再加入软性材料制成干颗粒，将干颗粒加入助混剂混合制成颗粒，将颗粒压片制成非诺贝特普通片剂。用这种制备方法，非诺贝特粒径不能制得很小，其药物溶出度只能达到53.38％，生物利用度低，每日需服300mg，分三次服用，服用不方便。
发明内容：
本发明的目的是提供一种生物利用度高，副作用小，服用方便的非诺贝特咀嚼片及其制备方法。
本发明是这样实现的：
本发明非诺贝特咀嚼片，以非诺贝特为主药，其组分和用量如下：重量份：
非诺贝特 150-250
固体分散体载体 150-250
填充剂 100-200
崩解剂 50-130
助流剂 1-3
润滑剂 1-3
表面活性剂 0-3
甜味剂先将非诺贝特和固体分散体载体水浴加热制成固体分散体，迅速冷却固化、干燥、粉碎成固体分散体粉末，再与其它组分粉末混匀、压片制成。
本发明固体分散体载体为聚乙二醇6000和PVP中的一种或二种，非诺贝特∶固体分散体载体＝1∶(0.5-1.5)，重量比。
本发明的非诺贝特∶固体分散体载体＝1∶1，重量比。
本发明固体分散体载体为聚乙二醇6000，填充剂为乳糖，崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基淀粉钠两种，其用量分别为30-70和20-60(重量份)，助流剂为微粉硅胶，润滑剂为硬醋酸镁，表面活性剂为十二烷基硫酸钠，甜味剂为阿司帕坦。
本发明在制备固体分散体时，加入非诺贝特含量1％的表面活性剂十二烷基硫酸钠。
本发明其组分和用量如下：
非诺贝特 200
聚乙二醇6000 200
乳糖 150
交联聚乙稀吡咯烷酮 50
羧甲基淀粉钠 40
微粉硅胶 2
硬酯酸镁 2
十二烷基硫酸钠 2
阿司帕坦 10
本发明非诺贝特咀嚼片的制备方法及其步骤如下：
1.分别称取非诺贝特原料药与聚乙二醇6000置于烧杯中，于70-95℃水浴加热1-2小时，搅拌30-50分钟使其熔融呈玻璃样，加入十二烷基硫酸钠1-3重量份，搅匀，在预冷却的器皿中使其在3-15分钟内迅速冷却0-6℃而固化，在室温下干燥、粉碎、过60-100目筛，制得固体分散体粉末备用，
2.分别称取固体分散体粉末300-500重量份，与配方中的其它组分的粉末依次混合，过40-80目筛数次，混匀，
3.测含量，压片，包装即成。
本发明的制造方法及其步骤(1)中水浴加热温度为85℃，时间为1.5小时，搅拌40分钟，将熔融呈玻璃样的混合液体倾于预冷至4℃的不锈钢盘，使其在10分钟内迅速冷却至4℃，粉碎后过80目筛，步骤(2)中的混合粉末过60目筛3次。
本发明咀嚼片的处方依据
1、主药理化性质
非诺贝物为白色或类白色结晶性粉末，无臭、无味，熔点为是78～82℃；本品在氯仿中极易溶解，在丙酮或乙醚中易溶，在乙醇中略溶，在水中几乎不溶。
2、固体分散体研究
(1)固体分散体载体的选择
根据主药性质，本发明选择了与之相容的两种水溶性载体PEG6000和PVP，以单用PEG6000为载体，单用PVP为载体，合用PEG6000与PVP(1∶0.1)为联合载体三种方式分别制备固体分散体进行比较筛选，并对其体外溶出特性进行了研究，结果见表1。
表1 不同载体制备固体分散体的实验比较
实验比较 PEG6000 PVPK-30 PEG6000+PVPK-30
主药-载体比(w/w) 1∶1 1∶1 1∶(1+0.1)
制备方法 熔融法 溶剂法 溶剂-溶融法
分散体性质 较疏松，易粉碎 有粘性，不易粉碎 易粉碎
经济考虑 不需溶媒，成本低 需有机溶媒，成本高 需少量有机溶媒
溶出度(45分钟) 91.4％ 77.8％ 90.4％
由表1可知，以单用PEG为载体制备的固体分散体溶出度相对较高，易于粉碎，且制备方法简单，成本低，故优选PEG6000为制备非诺贝特固体分散体的载体。
(2)药物-载体比的确定
为了进一步优选最佳的药物载体比，我们设计了非诺贝特和PEG6000分别以1∶0.5、1∶1、1∶1.5三种比例制备固体分散体，以溶出度为考察指标进行筛选，结果见表2。
表2 药物-载体比例的选择
药物-载体比(w/w) 1∶0.5 1∶1 1∶1.5
溶出度(％)25分钟 76.17 89.34 91.25
45分钟 87.18 91.49 92.21
由表2可知，当药物--载体比为1∶1和1∶1.5时，所制备的固体分散体溶出度明显高于1∶0.5，而前两者出度差别不明显，故从制剂角度和经济角度考虑，我们优选药物--载体比为1∶1制备非诺贝特固体分散体。
(3)药物粒径观察
取非诺贝特固体分散体粉末(过80目筛)置显微镜下观察，其药物粒径小于10μm，达到微粒化制剂对粒径的要求。
(4)表面活性剂的选用
我们在制备固体分散时加入主药含量1％地表面活性剂十二烷基硫酸钠以提高非诺贝特固体分散体的润湿性。
咀嚼片处方研究
(1)处方筛选
根据主药性质和结构特点，我们选择了多种与之相容的辅料，按咀嚼片的特点设计了五种处方进行实验比较，结果见表3。
实验 1 2 3 4 5
比较
固体分散体402 固体分散体402 固体分散体 402 固体分散体402 固体分散体 402
交联PVP 180 乳糖 180 乳糖 180 乳糖 180 乳糖 180
阿司帕坦 15 阿司帕坦 8 羧甲基淀粉钠40 交联PVP 40 联PVP 50
处方 微粉硅胶 2 微粉硅胶 2 阿司帕坦 10 阿司帕坦 10 羧甲基淀粉钠40
(mg/片)硬脂酸镁 2 硬脂酸铗 2 微粉硅胶 2 微粉硅胶 2 阿司帕坦 10
硬脂酸铗 2 硬脂酸镁 2 微粉硅胶 2
硬脂酸镁 2
工艺简介 主药与辅料混匀，粉末直接压片
片剂口感 差 良好 良好 良好 良好
崩解时限(min) 3～4 30～34 20～2 3 17～20 10～15
粉末体止角α(°) 46.8 43.1 39.2 41.3 36.6
由表3可知，5号处方粉末流动性较好，易于压片，制成的片剂口感较好，崩解相对较好，符合咀嚼片的要求，故优选5号处方为制备非诺贝特咀嚼片的处方。
(2)制备工艺研究
通过实验预试可知，非诺贝特咀嚼片处方中含较多的PEG6000，粘度大，制粒困难，又本品加热后易变软发粘，不宜烘干，故不适合湿法制粒。在预试验的基础上，我们选用干法制粒后压片和粉末直接压片两种工艺进行比较。经实验比较，两种方法制备的咀嚼片，其外观、口感均无明显差别，重量差异(测定方法参照《中国药典》2000版二部附IA)均符合要求。由于干法制粒后压片的工艺相对较为繁琐，而我们选用的处方(见表3中5号处方)粉末流动性好，可压性好，适于粉末直接压片，故我们选用粉末直接压片的工艺制备非诺贝特咀嚼片。
(3)验证试验
在处方筛选及制备工艺研究的基础上，我们选用5号处方(见表3)粉末直接压片，以溶出度为考察指标，与进口非诺贝特微粒化胶囊(法国利博福尼制药公司)和国产普通片(江苏徐州制药厂)进行实验比较，结果表明，非诺贝特咀嚼片的溶出度达到进口微粒化胶囊的要求，较国产普通片有很大的提高(45分钟内溶出度分别为：本发明咀嚼片85.82％，进口微粒化胶囊84.05％，国产普通片53.38％)。
本发明的非诺贝特咀嚼片中主药粒径小，达到10μm左右，溶出度高，45分钟的溶出度高出普通片的1/3。生物利用度高，是普通片的130％以上，每日仅需服200mg，一日二次即可，病人表现极大顺应性，副作用减少。服药时可以不用水，服用更方便。
本发明的非诺贝特咀嚼片的制备方法是利用水溶性载体制备固体分散物，不仅可以保持药物的高度分散状态，而且对药物具有良好的润湿性，可以增加药物的溶出速度和溶解度，提高药物的生物利用度。
具体实施方式：
1、分别称取非诺贝特原料药与PEG6000各200g置烧杯中混匀，于85℃水浴加热，搅拌，使熔融呈玻璃样，加入十二烷基硫酸钠2g，搅拌，倾于预冷的不锈钢盘中，使其在10分钟内迅速冷却至4℃固化，室温干燥，粉碎，过80目筛，制得固体分散体粉末，备用。
2、分别称取固体分散体粉末402g、乳糖150g、交联聚乙烯吡咯烷酮50g、羧甲基淀粉钠40g、阿司帕坦10g、微粉硅胶2g、硬脂酸镁2g依次混合，过60目筛3次，混匀。
3、测含量，压片，包装。
各辅料在处方中的作用
聚乙二醇6000 固体分散体载体
十二烷基硫酸钠 表面活性剂
乳糖 填充剂
交联聚乙烯吡咯烷酮 崩解剂
羧甲基淀粉钠 崩解剂
阿司帕坦 甜味剂
微粉硅胶 助流剂
硬脂酸镁 润滑剂
原、辅料来源及质量标准
名称 来源
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