树状高分子负载的二茂铁基氮杂小环配体及其合成方法和应用.pdf

摘要
申请专利号：	CN201310037859.5	申请日：	2013.01.31
公开号：	CN103113418A	公开日：	2013.05.22
当前法律状态：	驳回	有效性：	无权
法律详情：	发明专利申请公布后的驳回IPC(主分类):C07F 17/02申请公布日:20130522\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07F 17/02申请日:20130131\|\|\|公开
IPC分类号：	C07F17/02; B01J31/22; C07B41/02; C07C29/40; C07C33/20; C07D317/54; C07C41/30; C07C43/23; C07C33/18; C07C33/46	主分类号：	C07F17/02
申请人：	商丘师范学院
发明人：	赵文献; 刘念; 李高伟; 刘澜涛; 张朋飞; 赵瑞娟; 张安安
地址：	476000 河南省商丘市文化路298号
优先权：
专利代理机构：	郑州中原专利事务所有限公司 41109	代理人：	张绍琳
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内容摘要

本发明提供一类Fréchet型树状高分子负载的二茂铁基氮杂小环配体的合成方法及其在各类芳香醛的催化不对称乙基化反应中应用。该类配体由手性二茂铁基三级醇通过共价键的方式连接到Fréchet型高分子上制成，具有合成方法简便、高活性、高不对称选择性、方便的回收和重复利用等特点，重新利用3次且催化剂的活性和选择性没有明显的降低。

权利要求书

权利要求书一种树状高分子负载的二茂铁基氮杂小环配体，其特征在于它是由Fréchet型树状分子合成子和具有接枝位点的二茂铁基氮杂小环配体通过缩合反应以醚键相连接，结构式如下：
。
根据权利要求1所述的树状高分子负载的二茂铁基氮杂小环配体的合成方法，其特征在于它的步骤如下：
(1)二茂铁亚甲基氮杂环丙基甲酸甲酯与格氏试剂反应，在0‑10℃的条件下反应40‑60 h，所述二茂铁亚甲基氮杂环丙基甲酸甲酯与格氏试剂的物质的量之比为1:2‑8，得到N‑二茂铁亚甲基氮杂环丙基二对叔丁基二甲基硅氧基苯基甲醇；
(2) N‑二茂铁亚甲基氮杂环丙基二对叔丁基二甲基硅氧基苯基甲醇脱保护得到N‑二茂铁亚甲基氮杂环丙基二对苯酚基甲醇，在10‑30℃的条件下反应1‑3 h；
(3) N‑二茂铁亚甲基氮杂环丙基二对苯酚基甲醇与不同代数的Fréchet型树状高分子反应，所述N‑二茂铁亚甲基氮杂环丙基二对苯酚基甲醇与不同代数的Fréchet型树状高分子的物质的量之比为1:2，得到树状化合物负载的二茂铁基氮杂小环配体。
根据权利要求1所述的树状高分子负载的二茂铁基氮杂小环配体的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中所述二茂铁亚甲基氮杂环丙基甲酸甲酯与格氏试剂的物质的量之比为1:3‑5。
根据权利要求1所述的树状高分子负载的二茂铁基氮杂小环配体的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中，脱除保护基的试剂为HCl‑MeOH、HCl‑Dioxane、AcOH‑THF、HF‑Pyridine、TBAF，所述N‑二茂铁亚甲基氮杂环丙基二对叔丁基二甲基硅氧基苯基甲醇与脱除保护基的试剂的物质的量之比为1:3。
根据权利要求1所述的树状高分子负载的二茂铁基氮杂小环配体的合成方法，其特征在于：所述步骤(3)中，反应在溶剂中进行；所述的溶剂为THF、DMF、乙腈、丙酮、二氧六环或甲苯，反应温度为25~153℃，反应时间为1~ 48 h。
如权利要求1所述的树状高分子负载的二茂铁基氮杂小环配体应用于各类芳香醛的不对称乙基化反应的催化剂。

说明书

说明书树状高分子负载的二茂铁基氮杂小环配体及其合成方法和应用
技术领域
本发明涉及一类树状高分子负载的二茂铁基氮杂小环配体的合成方法及其用途。
背景技术
在手性配体的参与下，烷基金属化合物对羰基化合物的不对称亲核加成反应是研究的最为广泛的反应之一。二烷基锌对醛的不对称加成反应，是增长碳链的一种有效的方法之一，也是制备手性醇的有效方法之一。由于该反应的产物是农药、医药、香料和许多天然产物的重要砌块，因此对此类反应的研究一直备受瞩目。这类反应不但可以在有机金属催化下发生，而且在非有机金属配体下同样可以进行。
虽然早在18世纪中期就已经发现了二乙基锌，而且其制备方法也比较的成熟。但是与相应的格氏试剂或者有机锂试剂相比，二烷基锌试剂对羰基化合物的加成反应进行的较慢，同时还会有副反应发生，因此在一段时间内关于此类反应的研究进行的比较缓慢。
直到20世纪70年代末期，Mukaiyama的研究组发现，在(S)‑脯氨酸衍生出来的一种β‑氨基醇的存在下（催化量），二乙基锌可以对苯甲醛发生亲核加成反应，得到了产率为76%的加成产物，而遗憾的是产物并没有任何光学活性(a)Sato, T.; Soai, K.; Suzuki, K.; Mukaiyama, T. Chem. Lett. 1978, 7, 601‑604. b) Mukaiyama, T.; Soai, K.; Sato, T.; Shimizu, H.; Suzuki, K. J. Am. Chem. Soc . 1979, 101, 1455‑1460.)，但是就是这一发现开创了此类反应研究的新纪元。此后在1984，Oguni和Omi使用了大量不同的氨基醇配体来考察苯甲醛和二乙基锌的加成反应，最终他们得到了最好高达49%的ee值(Oguni, N.; Omi, T. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 2823‑2824.)。虽然这一ee值在现在来看不算高，但是这是此类反应第一次得到具有光学活性的产物。这一发现极大地推动了二乙基锌化学的发展，随后人们合成了各种各样的配体用于此类反应，得到了高达99%以上的对映选择性(Soai, K.; Niwa, S. Chem. Rev. 1992, 92, 833‑856. )。
尽管芳香醛和二乙基锌的不对称加成反应在实验室里都取得了极高的产率和良好的对映选择性，但是由于所用的许多手性催化剂合成步骤较多，成本较大，难于获得，一般回收起来也较困难，有些催化剂甚至有毒，如果直接排放掉，势必会造成环境的污染，同时也不符合绿色化学的要求。为了解决这些问题，降低生产成本和减少环境污染，采用将手性配体负载到可回收再利用的高分子上再进行催化反应，是比较不错的方法。由于高分子负载的配体可以反复利用，从而可以大大降低成产成本，减少环境的损害。另外，用这种方法获得的产品中也不会残留配体。这方面的工作已经有小组进行了研究和报道，( a)Fan, Q. H.; Liu, G. H.; Chen, X. M. et al. Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12, 1559‑1565. b) Liu, G. H.; Tang, W. J.; Fan, Q. H. Tetrahedron, 2003, 59, 8603‑8611.)但是负载后的配体只取得了中等偏上的产率和对映选择性，而且催化剂的合成成本也较高。因此，寻找廉价高效的负载型可回收催化剂具有重要的意义。
发明内容
本发明目的是提供一类可回收再利用的树状高分子负载的二茂铁基氮杂小环配体的合成方法及其在醛的不对称烷基化反应中的应用。该类配体可以方便的与反应底物和产物分离。
根据前人的工作，结合我国的实际情况，选择易得，价格低廉和易于修饰的Fréchet型高分子作为高分子载体。然后将手性二茂铁基三级醇配体利用化学键的方式连接到高分子上，合成了可以回收再利用的树状高分子负载的二茂铁基氮杂小环配体。
本发明的树状高分子负载的二茂铁基氮杂小环配体具有如下结构式：

本发明的树状高分子负载的二茂铁基氮杂小环配体的合成方法可以由下述合成反应表示：

所述的树状高分子负载的二茂铁基氮杂小环配体的合成方法，它的步骤如下：
(1)二茂铁亚甲基氮杂环丙基甲酸甲酯与格氏试剂反应，在0‑10℃的条件下反应40‑60 h，所述二茂铁亚甲基氮杂环丙基甲酸甲酯与格氏试剂的物质的量之比为1:2‑8，得到N‑二茂铁亚甲基氮杂环丙基二对叔丁基二甲基硅氧基苯基甲醇；
(2) N‑二茂铁亚甲基氮杂环丙基二对叔丁基二甲基硅氧基苯基甲醇脱保护得到N‑二茂铁亚甲基氮杂环丙基二对苯酚基甲醇，在10‑30℃的条件下反应1‑3 h；
(3) N‑二茂铁亚甲基氮杂环丙基二对苯酚基甲醇与不同代数的Fréchet型树状高分子反应，所述N‑二茂铁亚甲基氮杂环丙基二对苯酚基甲醇与不同代数的Fréchet型树状高分子的物质的量之比为1:2，得到树状化合物负载的二茂铁基氮杂小环配体。
所述步骤(1)中所述二茂铁亚甲基氮杂环丙基甲酸甲酯与格氏试剂的物质的量之比优选为1:3‑5。
所述步骤(2)中，脱除保护基的试剂为HCl‑MeOH、HCl‑Dioxane、AcOH‑THF、HF‑Pyridine、TBAF，所述N‑二茂铁亚甲基氮杂环丙基二对叔丁基二甲基硅氧基苯基甲醇与脱除保护基的试剂的物质的量之比优选为1:3。
所述步骤(3)中，反应在溶剂中进行；所述的溶剂为THF、DMF、乙腈、丙酮、二氧六环或甲苯，反应温度为25~153℃，反应时间为1~ 48 h。
所述的树状高分子负载的二茂铁基氮杂小环配体应用于各类芳香醛的不对称乙基化反应的催化剂。
具体地说可以用已知的方法合成化合物二茂铁亚甲基氮杂环丙基甲酸甲酯4，此化合物与格氏试剂反应生成化合物N‑二茂铁亚甲基氮杂环丙基二对叔丁基二甲基硅氧基苯基甲醇5，然后在一种脱保护试剂的存在下，生成化合物N‑二茂铁亚甲基氮杂环丙基二对苯酚基甲醇6。化合物6分别与苄溴及10、13反应即生成不同代数高分子负载的二茂铁基氮杂小环手性配体14。
所述步骤(3)中不同代数的Fréchet型树状高分子为14a：苄基溴；14b：3,5‑二苄氧基苄基溴；14c：3,5‑二（3,5‑二苄氧基苄氧基）苄基溴。
本发明的方法以L‑丝氨酸为起始原料，通过一系列的反应制备化合物6，后者与不同的卤代物在有机溶剂中和碱的作用下，在25~153℃温度下反应1~ 48 h，生成高分子负载的二茂铁基氮杂小环手性配体。
本发明中所述的无机碱是KOH、NaOH、K2CO3和Na2CO3等，也可以是上述一种或者两种碱的混合物。
所述的有机溶剂是THF、DMF、乙腈、丙酮、二氧六环和甲苯。
本发明的上述树状高分子负载的二茂铁基氮杂小环手性配体可以用于催化各种芳香醛的不对称乙基化反应。
芳香醛的不对称乙基化反应：

利用此类配体进行的各种芳香醛的不对称乙基化反应，都取得了非常好的结果如表1。本发明的配体可以反复使用如表2所示：
表1 各种芳香醛的不对称乙基化反应

表 2 配体的回收的再利用
序号配体循环次数产率/%Ee值/%绝对构型114b19789S214b29689S314b39788S
本发明的树状高分子负载的二茂铁基氮杂小环手性配体，是一类用于各种芳香醛的不对称乙基化反应的催化剂，产率和选择性都很高，而且所用的原料易得、价格低廉和易于修饰，配体合成的方法简单，所得的配体可以多次反复回收利用而且活性和选择性不降低，可以有望应用于工业化生产。
具体实施方法
化合物N‑二茂铁亚甲基氮杂环丙基二对叔丁基二甲基硅氧基苯基甲醇5的合成：
在50 mL的单颈烧瓶中加入无水20 mL THF、0.53 g(22 mmol)镁屑、5.7 g (20 mmol)对叔丁基二甲基硅氧基溴苯，加入碘粒后加热回流2 h。反应完全后冷却至室温，加入0.5 g N‑二茂铁甲基氮杂环丙基甲酸甲酯。TLC跟踪反应完全后，用饱和氯化铵终止反应。然后用乙醚进行萃取，合并有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤一次，无水Na2SO4干燥。减压下蒸去乙醚，残留物湿法过柱提纯，得产品0.95 g (79%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 – 7.13 (m, 4H,), 6.78 – 6.70 (m, 4H,), 4.12 – 4.03 (m, 9H,), 3.71 (s, 1H,), 3.51 (d, J = 13.0 Hz, 1H,), 3.22 (d, J = 13.0 Hz, 1H,), 2.31 (dd, J = 6.3, 3.5 Hz, 1H,), 1.90 (d, J = 3.5 Hz, 1H,), 1.48 (d, J = 6.3 Hz, 1H,), 0.99 (s, 9H,), 0.96 (s, 9H,), 0.20 (d, J = 0.7 Hz, 6H,), 0.18 (d, J = 3.3 Hz, 6H).
化合物N‑二茂铁亚甲基氮杂环丙基二对苯酚基甲醇6的合成
室温下把脱保护剂用5 mL无水THF稀释后加至50 mL单颈烧瓶中，0.93 g (1.36 mmol)原料溶解在10 mL无水THF中，搅拌下用恒压滴液漏斗将其在半小时内滴入。继续反应半小时，TLC检测完全反应后，加入纯水用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤一次，无水Na2SO4干燥。减压下蒸去乙酸乙酯，残留物干法过柱提纯，得产品0.575 g (93%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.12 (dd, J = 25.7, 8.6 Hz, 4H), 6.62 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 4H), 5.76 (s, 2H), 4.38 (s, 1H), 4.20 – 4.00 (m, 9H), 3.56 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 6.1, 3.3 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 6.2 Hz, 1H).
化合物14a的合成
50 mL三颈烧瓶中加入10 mL THF后，搅拌下依次加入原料6 ，0.1 g苄溴、无机碱，加热回流。TLC检测完全反应后，蒸出THF，加入CH2Cl2和水溶解固体。静置分层后，分出有机相，水相用CH2Cl2萃取3次，合并有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤一次，无水Na2SO4干燥。减压下蒸去CH2Cl2，得黄色固体0.14 g (64%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 – 7.30 (m, 10H), 7.30 – 7.22 (m, 4H), 6.89 (td, J = 9.4, 2.5 Hz, 4H), 5.04 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 4.17 – 3.96 (m, 9H), 3.71 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 12.9, 1.9 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 5.9, 3.1 Hz, 1H), 1.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 6.3 Hz, 1H).
化合物14b的合成
50 mL三颈烧瓶中加入10 mL THF后，搅拌下依次加入0.1 g(0.22 mmol)原料6、0.17 g ( 0.44 mmol )原料 10、无机碱，加热回流。其余的处理步骤如上，得黄色固体0.176 g (76%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 – 7.20 (m, 24H), 6.87 (dd, J = 10.6, 8.9 Hz, 4H), 6.69 (dd, J = 10.4, 2.2 Hz, 4H), 6.58 (dt, J = 7.7, 2.2 Hz, 2H), 5.01 (dd, J = 24.6, 7.3 Hz, 12H), 4.16 – 3.97 (m, 9H), 3.71 (s, 1H), 3.49, 3.27 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 2.34 (dd, J = 6.2, 3.4 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 6.3 Hz, 1H).
化合物14c的合成
50 mL三颈烧瓶中加入10 mL THF后，搅拌下依次加入0.1 g(0.22 mmol)原料6、0.355 g ( 0.44 mmol )原料 13、无机碱，加热回流。其余的处理步骤如上，得黄色固体0.28 g (67%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 – 7.27 (m, 40H), 7.22 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 6.86 (t, J = 9.2 Hz, 4H), 6.72 – 6.58 (m, 12H), 6.58 – 6.46 (m, 6H), 5.05 – 4.85 (m, 28H), 4.17 – 3.94 (m, 9H), 3.68 (s, 1H), 3.46 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 6.0, 3.4 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 6.3 Hz, 1H).
二乙基锌与苯甲醛的加成
在氮气保护下，0.025 mmol (5% mmol)手性配体14b加到2.0 mL的无水甲苯溶液中，搅拌下慢慢滴加2.0 mL的二乙基锌溶液（1M in hexane）。混合物冷却到0℃，继续搅拌30分钟后，用微量注射器慢慢滴加50 μL（0.5 mmol）新蒸的苯甲醛。反应混合物在室温下反应48小时，薄层色谱跟踪检测。反应完全后，用4 mL饱和的NH4Cl溶液终止反应，水层用乙醚萃取3x10 mL，合并有机相，用饱和的NaCl水溶液洗涤一次，乙醚层用无水Na2SO4干燥。减压下抽去有机溶剂后，所剩物质通过制备TLC纯化，展开剂用正己烷/乙酸乙酯（6/1）。
外消旋体的制备
用常规格氏试剂法制备。于25 mL干燥的三口烧瓶中加入金属镁屑 (50 mmol)，缓慢滴加溴乙烷 (50 mmol, 预先溶于5 mL THF中)，搅拌。待镁屑消失后，改用冰浴下滴加苯甲醛(10 mmol, 5 mL THF 中)，20分钟后，用稀盐酸酸化，乙醚10 mL × 3萃取，合并有机相后，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚=1:6)，得无色液体。

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1、(10)申请公布号 CN 103113418 A(43)申请公布日 2013.05.22CN103113418A*CN103113418A*(21)申请号 201310037859.5(22)申请日 2013.01.31C07F 17/02(2006.01)B01J 31/22(2006.01)C07B 41/02(2006.01)C07C 29/40(2006.01)C07C 33/20(2006.01)C07D 317/54(2006.01)C07C 41/30(2006.01)C07C 43/23(2006.01)C07C 33/18(2006.01)C07C 33/46(2006.01。

2、)(71)申请人商丘师范学院地址 476000 河南省商丘市文化路298号(72)发明人赵文献刘念李高伟刘澜涛张朋飞赵瑞娟张安安(74)专利代理机构郑州中原专利事务所有限公司 41109代理人张绍琳(54) 发明名称树状高分子负载的二茂铁基氮杂小环配体及其合成方法和应用(57) 摘要本发明提供一类Frchet型树状高分子负载的二茂铁基氮杂小环配体的合成方法及其在各类芳香醛的催化不对称乙基化反应中应用。该类配体由手性二茂铁基三级醇通过共价键的方式连接到Frchet型高分子上制成，具有合成方法简便、高活性、高不对称选择性、方便的回收和重复利用等特点，重新利用3次且催化剂的活性和选择性没有。

3、明显的降低。(51)Int.Cl.权利要求书1页说明书7页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页说明书7页(10)申请公布号 CN 103113418 ACN 103113418 A1/1页21.一种树状高分子负载的二茂铁基氮杂小环配体，其特征在于它是由Frchet型树状分子合成子和具有接枝位点的二茂铁基氮杂小环配体通过缩合反应以醚键相连接，结构式如下：。2.根据权利要求1所述的树状高分子负载的二茂铁基氮杂小环配体的合成方法，其特征在于它的步骤如下：(1)二茂铁亚甲基氮杂环丙基甲酸甲酯与格氏试剂反应，在0-10的条件下反应40-60 h，所述二茂铁亚甲基氮杂。

4、环丙基甲酸甲酯与格氏试剂的物质的量之比为1:2-8，得到N-二茂铁亚甲基氮杂环丙基二对叔丁基二甲基硅氧基苯基甲醇；(2) N-二茂铁亚甲基氮杂环丙基二对叔丁基二甲基硅氧基苯基甲醇脱保护得到N-二茂铁亚甲基氮杂环丙基二对苯酚基甲醇，在10-30的条件下反应1-3 h；(3) N-二茂铁亚甲基氮杂环丙基二对苯酚基甲醇与不同代数的Frchet型树状高分子反应，所述N-二茂铁亚甲基氮杂环丙基二对苯酚基甲醇与不同代数的Frchet型树状高分子的物质的量之比为1:2，得到树状化合物负载的二茂铁基氮杂小环配体。3.根据权利要求1所述的树状高分子负载的二茂铁基氮杂小环配体的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)。

5、中所述二茂铁亚甲基氮杂环丙基甲酸甲酯与格氏试剂的物质的量之比为1:3-5。4.根据权利要求1所述的树状高分子负载的二茂铁基氮杂小环配体的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中，脱除保护基的试剂为HCl-MeOH、HCl-Dioxane、AcOH-THF、HF-Pyridine、TBAF，所述N-二茂铁亚甲基氮杂环丙基二对叔丁基二甲基硅氧基苯基甲醇与脱除保护基的试剂的物质的量之比为1:3。5.根据权利要求1所述的树状高分子负载的二茂铁基氮杂小环配体的合成方法，其特征在于：所述步骤(3)中，反应在溶剂中进行；所述的溶剂为THF、DMF、乙腈、丙酮、二氧六环或甲苯，反应温度为25153，反应时间为1。

6、 48 h。6.如权利要求1所述的树状高分子负载的二茂铁基氮杂小环配体应用于各类芳香醛的不对称乙基化反应的催化剂。权利要求书CN 103113418 A1/7页3树状高分子负载的二茂铁基氮杂小环配体及其合成方法和应用技术领域0001 本发明涉及一类树状高分子负载的二茂铁基氮杂小环配体的合成方法及其用途。背景技术0002 在手性配体的参与下，烷基金属化合物对羰基化合物的不对称亲核加成反应是研究的最为广泛的反应之一。二烷基锌对醛的不对称加成反应，是增长碳链的一种有效的方法之一，也是制备手性醇的有效方法之一。由于该反应的产物是农药、医药、香料和许多天然产物的重要砌块，因此对此类反应的研究一直。

7、备受瞩目。这类反应不但可以在有机金属催化下发生，而且在非有机金属配体下同样可以进行。0003 虽然早在18世纪中期就已经发现了二乙基锌，而且其制备方法也比较的成熟。但是与相应的格氏试剂或者有机锂试剂相比，二烷基锌试剂对羰基化合物的加成反应进行的较慢，同时还会有副反应发生，因此在一段时间内关于此类反应的研究进行的比较缓慢。0004 直到20世纪70年代末期，Mukaiyama的研究组发现，在(S)-脯氨酸衍生出来的一种-氨基醇的存在下（催化量），二乙基锌可以对苯甲醛发生亲核加成反应，得到了产率为76%的加成产物，而遗憾的是产物并没有任何光学活性(a)Sato, T.; Soai, K.; Suz。

8、uki, K.; Mukaiyama, T. Chem. Lett. 1978, 7, 601-604. b) Mukaiyama, T.; Soai, K.; Sato, T.; Shimizu, H.; Suzuki, K. J. Am. Chem. Soc . 1979, 101, 1455-1460.)，但是就是这一发现开创了此类反应研究的新纪元。此后在1984，Oguni和Omi使用了大量不同的氨基醇配体来考察苯甲醛和二乙基锌的加成反应，最终他们得到了最好高达49%的ee值(Oguni, N.; Omi, T. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 2823-282。

9、4.)。虽然这一ee值在现在来看不算高，但是这是此类反应第一次得到具有光学活性的产物。这一发现极大地推动了二乙基锌化学的发展，随后人们合成了各种各样的配体用于此类反应，得到了高达99%以上的对映选择性(Soai, K.; Niwa, S. Chem. Rev. 1992, 92, 833-856. )。0005 尽管芳香醛和二乙基锌的不对称加成反应在实验室里都取得了极高的产率和良好的对映选择性，但是由于所用的许多手性催化剂合成步骤较多，成本较大，难于获得，一般回收起来也较困难，有些催化剂甚至有毒，如果直接排放掉，势必会造成环境的污染，同时也不符合绿色化学的要求。为了解决这些问题，降低生产成本和。

10、减少环境污染，采用将手性配体负载到可回收再利用的高分子上再进行催化反应，是比较不错的方法。由于高分子负载的配体可以反复利用，从而可以大大降低成产成本，减少环境的损害。另外，用这种方法获得的产品中也不会残留配体。这方面的工作已经有小组进行了研究和报道，( a)Fan, Q. H.; Liu, G. H.; Chen, X. M. et al. Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12, 1559-1565. b) Liu, G. H.; Tang, W. J.; Fan, Q. H. Tetrahedron, 2003, 59, 8603-8611.)但是负载后的配体只取。

11、得了中等偏上的产率和对映选择性，而且催化剂的合成成本也较高。因此，寻找廉价高效的负载型可回收催化剂具有重要的意义。说明书CN 103113418 A2/7页4发明内容0006 本发明目的是提供一类可回收再利用的树状高分子负载的二茂铁基氮杂小环配体的合成方法及其在醛的不对称烷基化反应中的应用。该类配体可以方便的与反应底物和产物分离。0007 根据前人的工作，结合我国的实际情况，选择易得，价格低廉和易于修饰的Frchet型高分子作为高分子载体。然后将手性二茂铁基三级醇配体利用化学键的方式连接到高分子上，合成了可以回收再利用的树状高分子负载的二茂铁基氮杂小环配体。0008 本发明的树状高分子负载。

12、的二茂铁基氮杂小环配体具有如下结构式：本发明的树状高分子负载的二茂铁基氮杂小环配体的合成方法可以由下述合成反应表示：说明书CN 103113418 A3/7页5所述的树状高分子负载的二茂铁基氮杂小环配体的合成方法，它的步骤如下：(1)二茂铁亚甲基氮杂环丙基甲酸甲酯与格氏试剂反应，在0-10的条件下反应40-60 h，所述二茂铁亚甲基氮杂环丙基甲酸甲酯与格氏试剂的物质的量之比为1:2-8，得到N-二茂铁亚甲基氮杂环丙基二对叔丁基二甲基硅氧基苯基甲醇；(2) N-二茂铁亚甲基氮杂环丙基二对叔丁基二甲基硅氧基苯基甲醇脱保护得到N-二茂铁亚甲基氮杂环丙基二对苯酚基甲醇，在10-30的条件下反应1-。

13、3 h；(3) N-二茂铁亚甲基氮杂环丙基二对苯酚基甲醇与不同代数的Frchet型树状高分子反应，所述N-二茂铁亚甲基氮杂环丙基二对苯酚基甲醇与不同代数的Frchet型树状高分子的物质的量之比为1:2，得到树状化合物负载的二茂铁基氮杂小环配体。0009 所述步骤(1)中所述二茂铁亚甲基氮杂环丙基甲酸甲酯与格氏试剂的物质的量之比优选为1:3-5。0010 所述步骤(2)中，脱除保护基的试剂为HCl-MeOH、HCl-Dioxane、AcOH-THF、HF-Pyridine、TBAF，所述N-二茂铁亚甲基氮杂环丙基二对叔丁基二甲基硅氧基苯基甲醇与脱除保护基的试剂的物质的量之比优选为1:3。0011。

14、所述步骤(3)中，反应在溶剂中进行；所述的溶剂为THF、DMF、乙腈、丙酮、二氧六环或甲苯，反应温度为25153，反应时间为1 48 h。0012 所述的树状高分子负载的二茂铁基氮杂小环配体应用于各类芳香醛的不对称乙基化反应的催化剂。0013 具体地说可以用已知的方法合成化合物二茂铁亚甲基氮杂环丙基甲酸甲酯4，此化合物与格氏试剂反应生成化合物N-二茂铁亚甲基氮杂环丙基二对叔丁基二甲基硅氧基苯基甲醇5，然后在一种脱保护试剂的存在下，生成化合物N-二茂铁亚甲基氮杂环丙基二对苯酚基甲醇6。化合物6分别与苄溴及10、13反应即生成不同代数高分子负载的二茂铁基氮杂小环手性配体14。0014 所述步骤(。

15、3)中不同代数的Frchet型树状高分子为14a：苄基溴；14b：3,5-二苄氧基苄基溴；14c：3,5-二（3,5-二苄氧基苄氧基）苄基溴。0015 本发明的方法以L-丝氨酸为起始原料，通过一系列的反应制备化合物6，后者与不同的卤代物在有机溶剂中和碱的作用下，在25153温度下反应1 48 h，生成高分子负载的二茂铁基氮杂小环手性配体。0016 本发明中所述的无机碱是KOH、NaOH、K2CO3和Na2CO3等，也可以是上述一种或者两说明书CN 103113418 A4/7页6种碱的混合物。0017 所述的有机溶剂是THF、DMF、乙腈、丙酮、二氧六环和甲苯。0018 本发明的上述树状高。

16、分子负载的二茂铁基氮杂小环手性配体可以用于催化各种芳香醛的不对称乙基化反应。0019 芳香醛的不对称乙基化反应：利用此类配体进行的各种芳香醛的不对称乙基化反应，都取得了非常好的结果如表1。本发明的配体可以反复使用如表2所示：表1 各种芳香醛的不对称乙基化反应说明书CN 103113418 A5/7页7表 2 配体的回收的再利用序号配体循环次数产率/% Ee值/%绝对构型1 14b 1 97 89 S2 14b 2 96 89 S3 14b 3 97 88 S本发明的树状高分子负载的二茂铁基氮杂小环手性配体，是一类用于各种芳香醛的不对称乙基化反应的催化剂，产率和选择性都很高，而且所用的原料易。

17、得、价格低廉和易于修饰，配体合成的方法简单，所得的配体可以多次反复回收利用而且活性和选择性不降低，可以有望应用于工业化生产。0020 具体实施方法说明书CN 103113418 A6/7页8化合物N-二茂铁亚甲基氮杂环丙基二对叔丁基二甲基硅氧基苯基甲醇5的合成：在50 mL的单颈烧瓶中加入无水20 mL THF、0.53 g(22 mmol)镁屑、5.7 g (20 mmol)对叔丁基二甲基硅氧基溴苯，加入碘粒后加热回流2 h。反应完全后冷却至室温，加入0.5 g N-二茂铁甲基氮杂环丙基甲酸甲酯。TLC跟踪反应完全后，用饱和氯化铵终止反应。然后用乙醚进行萃取，合并有机相，用饱和NaCl水。

18、溶液洗涤一次，无水Na2SO4干燥。减压下蒸去乙醚，残留物湿法过柱提纯，得产品0.95 g (79%)。0021 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.24 7.13 (m, 4H,), 6.78 6.70 (m, 4H,), 4.12 4.03 (m, 9H,), 3.71 (s, 1H,), 3.51 (d, J = 13.0 Hz, 1H,), 3.22 (d, J = 13.0 Hz, 1H,), 2.31 (dd, J = 6.3, 3.5 Hz, 1H,), 1.90 (d, J = 3.5 Hz, 1H,), 1.48 (d, J = 6.3 Hz, 1H,), 0。

19、.99 (s, 9H,), 0.96 (s, 9H,), 0.20 (d, J = 0.7 Hz, 6H,), 0.18 (d, J = 3.3 Hz, 6H).化合物N-二茂铁亚甲基氮杂环丙基二对苯酚基甲醇6的合成室温下把脱保护剂用5 mL无水THF稀释后加至50 mL单颈烧瓶中，0.93 g (1.36 mmol)原料溶解在10 mL无水THF中，搅拌下用恒压滴液漏斗将其在半小时内滴入。继续反应半小时，TLC检测完全反应后，加入纯水用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤一次，无水Na2SO4干燥。减压下蒸去乙酸乙酯，残留物干法过柱提纯，得产品0.575 g (93%)。002。

20、2 1H NMR (400 MHz, DMSO) 7.12 (dd, J = 25.7, 8.6 Hz, 4H), 6.62 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 4H), 5.76 (s, 2H), 4.38 (s, 1H), 4.20 4.00 (m, 9H), 3.56 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 6.1, 3.3 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 6.2 Hz, 1H).化合物14a的合成50 mL三颈烧瓶中加入10 mL。

21、 THF后，搅拌下依次加入原料6 ，0.1 g苄溴、无机碱，加热回流。TLC检测完全反应后，蒸出THF，加入CH2Cl2和水溶解固体。静置分层后，分出有机相，水相用CH2Cl2萃取3次，合并有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤一次，无水Na2SO4干燥。减压下蒸去CH2Cl2，得黄色固体0.14 g (64%)。0023 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.46 7.30 (m, 10H), 7.30 7.22 (m, 4H), 6.89 (td, J = 9.4, 2.5 Hz, 4H), 5.04 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 4.17 3.96 (m, 9H), 。

22、3.71 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 12.9, 1.9 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 5.9, 3.1 Hz, 1H), 1.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 6.3 Hz, 1H). 化合物14b的合成50 mL三颈烧瓶中加入10 mL THF后，搅拌下依次加入0.1 g(0.22 mmol)原料6、0.17 g ( 0.44 mmol )原料 10、无机碱，加热回流。其余的处理步骤如上，得黄色固体0.176 g (76%)。0024 1H。

23、 NMR (400 MHz, CDCl3) 7.49 7.20 (m, 24H), 6.87 (dd, J = 10.6, 8.9 Hz, 4H), 6.69 (dd, J = 10.4, 2.2 Hz, 4H), 6.58 (dt, J = 7.7, 2.2 Hz, 2H), 5.01 (dd, J = 24.6, 7.3 Hz, 12H), 4.16 3.97 (m, 9H), 3.71 (s, 1H), 3.49, 3.27 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 2.34 (dd, J = 6.2, 3.4 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 3.3 Hz, 说明书CN。

24、 103113418 A7/7页91H), 1.49 (d, J = 6.3 Hz, 1H). 化合物14c的合成50 mL三颈烧瓶中加入10 mL THF后，搅拌下依次加入0.1 g(0.22 mmol)原料6、0.355 g ( 0.44 mmol )原料 13、无机碱，加热回流。其余的处理步骤如上，得黄色固体0.28 g (67%)。0025 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.48 7.27 (m, 40H), 7.22 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 6.86 (t, J = 9.2 Hz, 4H), 6.72 6.58 (m, 12H), 6.58 6.4。

25、6 (m, 6H), 5.05 4.85 (m, 28H), 4.17 3.94 (m, 9H), 3.68 (s, 1H), 3.46 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 6.0, 3.4 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 6.3 Hz, 1H).二乙基锌与苯甲醛的加成在氮气保护下，0.025 mmol (5% mmol)手性配体14b加到2.0 mL的无水甲苯溶液中，搅拌下慢慢滴加2.0 mL的二乙基锌溶液（1M in hexane）。混合。

26、物冷却到0，继续搅拌30分钟后，用微量注射器慢慢滴加50 L（0.5 mmol）新蒸的苯甲醛。反应混合物在室温下反应48小时，薄层色谱跟踪检测。反应完全后，用4 mL饱和的NH4Cl溶液终止反应，水层用乙醚萃取3x10 mL，合并有机相，用饱和的NaCl水溶液洗涤一次，乙醚层用无水Na2SO4干燥。减压下抽去有机溶剂后，所剩物质通过制备TLC纯化，展开剂用正己烷/乙酸乙酯（6/1）。0026 外消旋体的制备用常规格氏试剂法制备。于25 mL干燥的三口烧瓶中加入金属镁屑 (50 mmol)，缓慢滴加溴乙烷 (50 mmol, 预先溶于5 mL THF中)，搅拌。待镁屑消失后，改用冰浴下滴加苯甲醛(10 mmol, 5 mL THF 中)，20分钟后，用稀盐酸酸化，乙醚10 mL 3萃取，合并有机相后，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚=1:6)，得无色液体。说明书CN 103113418 A。

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