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1、(10)申请公布号 CN 103073566 A(43)申请公布日 2013.05.01CN103073566A*CN103073566A*(21)申请号 201210375089.0(22)申请日 2012.09.29C07F 5/02(2006.01)G01N 33/66(2006.01)(71)申请人温州大学地址 325035 浙江省温州市茶山高教园区温州大学(72)发明人高文霞 吴华悦 周超宇 陈久喜刘妙昌 黄小波 蒋俊 万思成(74)专利代理机构杭州天正专利事务所有限公司 33201代理人黄美娟 王兵(54) 发明名称一种苯硼酸类有机凝胶化合物(57) 摘要本发明公开了一种如式（1）。
2、所示的3-(3-氯-4-乙氧羰基-2-丁烯氨基)苯硼酸，并公开了所述化合物作为凝胶剂制备葡萄糖敏感的有机凝胶的应用。(51)Int.Cl.权利要求书1页 说明书6页 附图1页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书6页 附图1页(10)申请公布号 CN 103073566 ACN 103073566 A1/1页21.一种如式（1）所示的3-(3-氯-4-乙氧羰基-2-丁烯氨基)苯硼酸。2.如权利要求1所述的如式（1）所示的3-(3-氯-4-乙氧羰基-2-丁烯氨基)苯硼酸的制备方法，其特征在于所述方法为：（1）将式（4）所示的3-氨基苯硼酸、新戊二醇、在氯仿。
3、溶剂中混合，室温下搅拌反应1.5-5 h，所得反应液a后处理制得如式（3）所示的化合物；所述式（4）所示的3-氨基苯硼酸、新戊二醇的物质的量之比为1.0：0.81.5；（2）如式（3）所示的化合物溶于二氯甲烷溶剂中，再加入2-氯乙酰乙酸乙酯、三乙胺，加热回流反应15-30 h，反应完毕后所得反应液b后处理制得如式（2）所示的化合物；所述如式（3）所示的化合物、2-氯乙酰乙酸乙酯、三乙胺的物质的量之比为1: 1.01.8：0.951.9；（3）如式（2）所示的化合物在异丙醇溶剂中，于0-10温度下加入二乙醇胺搅拌反应0.5-2.0 h后，再在室温反应2.0-8.0 h，反应完毕后抽滤，将滤饼溶于。
4、乙醚后在0-10下加入硫酸，调pH值为1.03.0，搅拌反应0.51小时后，静置分液，取有机相蒸除溶剂制得所述如式（1）所示的3-(3-氯-4-乙氧羰基-2-丁烯氨基)苯硼酸；所述的如式（2）所示的化合物、二乙醇胺的物质的量之比为1.0：0.61.5。3.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述步骤（1）中，所述反应液a后处理方法为：反应液a用水洗涤，取有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液蒸除溶剂制得如式（3）所示的化合物。4.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述步骤（2）中，所述反应液b后处理方法为：反应液b蒸除溶剂二氯甲烷，剩余物用乙酸乙酯萃取，取有机层用饱和食盐水洗涤，干燥后蒸除溶剂，用异。
5、丙醇重结晶得制得如式（2）所示的化合物。5.权利要求1所述的如式（1）所示的3-(3-氯-4-乙氧羰基-2-丁烯氨基)苯硼酸作为凝胶剂制备葡萄糖敏感的有机凝胶的应用。6.如权利要求5所述的应用，其特征在于所述应用的方法为：将如式（1）所示的3-(3-氯-4-乙氧羰基-2-丁烯氨基)苯硼酸加入有机溶剂中，密封加热至60完全溶解，然后静置冷却至室温，制成浓度20100mg/mL的有机凝胶。权 利 要 求 书CN 103073566 A1/6页3一种苯硼酸类有机凝胶化合物（ 一 ） 技术领域0001 本发明涉及一种苯硼酸类有机凝胶化合物的合成及其凝胶的制备，属于化学技术领域。（ 二 ） 背景技术00。
6、02 胰岛素自调式控制释放体系对胰岛素依赖型糖尿病的治疗具有重要意义（Zhao Y. N., Trewyn B. G., Slowing I. I., Lin V. S. Y. J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 8398-8400.），通过反馈体内葡萄糖浓度信号并自动持续控制胰岛素的释放量，从而使糖尿病患者摆脱长期注射胰岛素带来的痛苦（Siegel R. A., Gu Y. D., Lei M., Baldi A., Nuxoll E. E., Ziaie B. J. Control. Release, 2010, 141, 303-313; Ravaine V., 。
7、Ancla C., Catargi B. J. Control. Release, 2008, 132, 2-11.）。但是，能实现胰岛素随血糖浓度升高而同步控制释放的葡萄糖敏感且快速响应型胰岛素控制释放载体材料，一直未能得到很好地开发。本发明基于有机小分子凝胶体系探索一类新型的葡萄糖敏感材料，拟用于葡萄糖分子传感器或胰岛素的控制释放。本发明主要是设计合成了一类含葡萄糖敏感苯硼酸基团的有机小分子凝胶因子，该凝胶实现了对葡萄糖敏感，这类新型的葡萄糖敏感材料，在实现胰岛素的智能传输方面将具有重要意义。（ 三 ） 发明内容0003 本发明涉及一种苯硼酸类有机凝胶化合物的合成及其凝胶的制备。0004 。
8、本发明提供一种苯硼酸类有机凝胶化合物，结构如式（1）所示：0005 0006 化合物名称是3-(3-氯-4-乙氧羰基-2-丁烯氨基)苯硼酸0007 本发明还提供所述的如式（1）所示的3-(3-氯-4-乙氧羰基-2-丁烯氨基)苯硼酸的制备方法，所述方法为：0008 说 明 书CN 103073566 A2/6页40009 （1）将式（4）所示的3-氨基苯硼酸、新戊二醇、在氯仿溶剂中混合，室温下搅拌反应1.5-5 h，所得反应液a后处理制得如式（3）所示的化合物（C11H16BNO2, 3-氨基苯硼酸新戊二醇酯）；所述式（4）所示的3-氨基苯硼酸、新戊二醇的物质的量之比为1.0：0.81.5；00。
9、10 （2）如式（3）所示的化合物溶于二氯甲烷溶剂中，再加入2-氯乙酰乙酸乙酯、三乙胺，加热回流反应15-30 h，反应完毕后所得反应液b后处理制得如式（2）所示的化合物（C17H23BClNO4）；所述如式（3）所示的化合物、2-氯乙酰乙酸乙酯、三乙胺的物质的量之比为1: 1.01.8：0.951.9；0011 （3）如式（2）所示的化合物在异丙醇溶剂中，于0-10温度下加入二乙醇胺搅拌反应0.5-2.0 h后，再在室温反应2.0-8.0 h，反应完毕后抽滤，将滤饼溶于乙醚后在0-10下加入硫酸，调pH值为1.03.0（优选调pH值为2.0），搅拌反应0.51小时后，静置分液，取有机相蒸除溶。
10、剂制得所述如式（1）所示的3-(3-氯-4-乙氧羰基-2-丁烯氨基)苯硼酸；所述的如式（2）所示的化合物、二乙醇胺的物质的量之比为1.0：0.61.5。0012 所述反应的反应式如下所示：0013 0014 所述步骤（1）中，所述反应液a后处理方法为：反应液a用水洗涤，取有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液蒸除溶剂制得如式（3）所示的化合物。0015 所述步骤（2）中，所述反应液b后处理方法为：反应液b蒸除溶剂二氯甲烷，剩余物用乙酸乙酯萃取，取有机层用饱和食盐水洗涤，有机相干燥后蒸除溶剂，用异丙醇重结晶得制得如式（2）所示的化合物。0016 所述步骤（1）中，所述氯仿溶剂的体积用量通常以式（4）。
11、所示的3-氨基苯硼酸的质量计为1435mL/g。0017 所述步骤（2）中，所述二氯甲烷溶剂的体积用量通常以式（3）所示的化合物的质量计为1015mL/g。说 明 书CN 103073566 A3/6页50018 所述步骤（3）中，所述异丙醇溶剂的体积用量通常以式（2）所示的化合物的质量计为1020mL/g。0019 所述步骤（3）中，所说乙醚的体积用量通常以式（2）所示的化合物的质量计为510mL/g。0020 本发明所述的如式（1）所示的3-(3-氯-4-乙氧羰基-2-丁烯氨基)苯硼酸可应用作为凝胶剂制备葡萄糖敏感的有机凝胶。0021 具体的，所述应用的方法为：将如式（1）所示的3-(3-。
12、氯-4-乙氧羰基-2-丁烯氨基)苯硼酸加入有机溶剂中，密封加热至60完全溶解，然后静置冷却至室温，制成浓度20100mg/mL的有机凝胶，所述的有机溶剂为环己烷、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等溶剂。0022 本发明涉及的化合物(1)作为凝胶剂制备凝胶具有葡萄糖敏感的优点。化合物(1)是一类良好的凝胶剂，其在环己烷、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等溶剂中，通过凝胶因子分子间的非共价键作用力如范德华力、氢键、-叠加等作用力自组装成三维网络结构，使溶剂分子失去流动性而形成凝胶，如图1所示。该凝胶具有葡萄糖敏感的优点，因为化合物(1)分子结构中含有的苯硼酸基团是一类对葡萄糖敏感的基团。
13、，当有机凝胶中加入葡萄糖分子时，苯硼酸基团就与葡萄糖分子生成复合物，如图2所示，该复合物破坏了凝胶因子间的相互作用力，进一步破坏了凝胶的三维网络结构，所以使得游离出的凝胶因子溶于有机溶剂，致使凝胶转变为溶胶而实现对葡萄糖分子的敏感响应，如图3所示。（ 四 ） 附图说明0023 图1. 化合物(1)在甲苯中的凝胶。0024 图2. 苯硼酸基团与葡萄糖分子形成复合物的过程。 0025 图3. 随葡萄糖浓度的增加有机凝胶完全响应的时间的变化。（ 五 ） 具体实施方式0026 下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。0027 化合物(1)的具体合成实施例如实施例1-实施例50。
14、028 实施例10029 在100mL圆底烧瓶中加入30 mL氯仿、3-氨基苯硼酸（1.37 g, 10 mmol），新戊二醇(1.04 g, 10 mmol)，室温下搅拌3 h。反应液用200 mL水洗2次，分离出有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，有机相旋蒸得化合物(3)（C11H16BNO2, 3-(5,5-dimethyl-1,3,2-dioxaborinan-2-yl) benzenamine），收率99%。取该化合物(3) (7.0 g, 34 mmol)、2-氯乙酰乙酸乙酯(6 mL, 43 mmol)，加入到100 mL二氯甲烷中，加入三乙胺(7 mL)，加热回流反应24 h。反应。
15、完毕后旋蒸去二氯甲烷，乙酸乙酯萃取，有机相再用饱和食盐水洗涤三次，有机相经旋蒸后，用异丙醇重结晶得化合物(2)（C17H23BClNO4, ethyl 2-chloro-3-(3-(5,5-dimethyl-1,3,2-dioxaborinan-2-yl) phenylamino) but-2-enoate），收率 51%。将化合物(2) (4.0 g, 12 mmol)加入到50 mL异丙醇中，于0 oC下加入二乙醇胺(1.26 g, 12 mmol)搅拌反应1h后，再在室温下反应5h。反应完毕后抽滤得固体，将其溶于30mL乙醚后加入到圆底烧瓶中，于0 oC下加入15 mL的硫酸水溶液（pH。
16、=2.0）搅拌反应说 明 书CN 103073566 A4/6页6半小时后，分液取有机相旋蒸得最后产物化合物(1) (C12H15BClNO4, 3-(3-氯-4-乙氧羰基-2-丁烯氨基)苯硼酸)，收率70%。白色粉末；mp 170.7-171.6 C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : 10.80 (s, 1H), 7.99 (t, J = 22.8 Hz, 1H), 7.874 (m, 1H), 7.496 (m, 1H), 7.231 (m, 1H), 4.252 (m, 2H), 2.40 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.357 (t, 3H); 1。
17、3C NMR (75 MHz, CDCl3): 167.09 (s), 156.71, 138.49, 132.25, 131.27, 128.82 128.64, 128.306, 92.42, 61.04, 18.06, 14.14; HRMS (EI, 70 eV): 284.0854(M+H)+, C12H15BClNO4 requires 283.0783; FTIR (KBr): 3456.49, 2365.92, 1641.61, 1435.65, 1374.36, 1255.30, 1016.27, 759.77 cm-1.0030 实施例20031 在100mL圆底烧瓶中加入。
18、35 mL氯仿、3-氨基苯硼酸（1.37 g, 10 mmol）、新戊二醇(1.25 g, 12 mmol)，室温下搅拌4 h。反应液用200 mL水洗2次，分离出有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，有机相旋蒸得化合物(3)，收率99%。取该化合物(3) (7.0 g, 34 mmol)、2-氯乙酰乙酸乙酯(4.7 mL, 34 mmol)，加入到75 mL二氯甲烷中，再加入三乙胺(4.5 mL)，加热回流反应15 h。反应完毕后旋蒸去二氯甲烷，乙酸乙酯萃取，有机相再用饱和食盐水洗涤三次，有机相经旋蒸后，用异丙醇重结晶得化合物(2)，收率 47%。 将化合物(2) (4.0 g, 12 mmol)。
19、加入到40 mL异丙醇中，于5 oC下加入二乙醇胺( 7.2 mmol)搅拌反应1.5 h后，再在室温下反应6.0 h。反应完毕后抽滤得固体，反应完毕后抽滤得固体，将其溶于20mL乙醚后加入到圆底烧瓶中，于0 oC下加入15 mL的硫酸水溶液（pH=2.0）搅拌反应半小时后，分液取有机相旋蒸得最后产物化合物(1)，收率58%。0032 实施例30033 在100mL圆底烧瓶中加入40 mL氯仿、3-氨基苯硼酸（1.37 g, 10 mmol）、新戊二醇(1.56 g, 15 mmol)，室温下搅拌2 h。反应液用220 mL水洗2次，分离出有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，有机相旋蒸得化合物(3。
20、)，收率98%。取该化合物(3) (7.0 g, 34 mmol)， 2-氯乙酰乙酸乙酯(62 mmol)，加入到100 mL二氯甲烷中，再加入三乙胺(9 mL)，加热回流反应30 h。反应完毕后旋蒸去二氯甲烷，乙酸乙酯萃取，有机相再用饱和食盐水洗涤三次，有机相经旋蒸后，用异丙醇重结晶得化合物(2)，收率 60%。 将化合物(2) (4.0 g, 12 mmol)加入到60 mL异丙醇中，于0 oC下加入二乙醇胺(18 mmol)搅拌反应2.0 h后，再在室温下反应8.0 h。反应完毕后抽滤得固体，将其溶于40mL乙醚后加入到圆底烧瓶中，于0 oC下加入15 mL的硫酸水溶液（pH=2.0）搅。
21、拌反应半小时后，分液取有机相旋蒸得最后产物化化合物(1)，收率75%。0034 实施例40035 在100mL圆底烧瓶中加入20 mL氯仿、3-氨基苯硼酸（1.37 g, 10 mmol）、新戊二醇(0.83 g, 8 mmol)，室温下搅拌5 h。反应液用150 mL水洗2次，分离出有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，有机相旋蒸得化合物(3)，收率95%。取该化合物(3) (7.0 g, 34 mmol)， 2-氯乙酰乙酸乙酯(50 mmol)，加入到100 mL二氯甲烷中，再加入三乙胺(7 mL)，加热回流反应25 h。反应完毕后旋蒸去二氯甲烷，乙酸乙酯萃取，有机相再用饱和食盐水洗涤三次，有机。
22、相经旋蒸后，用异丙醇重结晶得化合物(2)，收率 57%。 将化合物(2) (4.0 g, 12 mmol)加入到50 mL异丙醇中，于10 oC下加入二乙醇胺(1.26 g, 12 mmol)搅拌反应1h后，再在室温反应5h。反应完毕后抽滤得固体，将其溶于30mL乙醚后加入到圆底烧瓶说 明 书CN 103073566 A5/6页7中，于0 oC下加入15 mL的硫酸水溶液（pH=2.0）搅拌反应半小时后，分液取有机相旋蒸得最后产物化化合物(1)，收率65%。0036 实施例50037 在100mL圆底烧瓶中加入45 mL氯仿、3-氨基苯硼酸（1.37 g, 10 mmol）、新戊二醇(1.35。
23、 g, 13 mmol)，室温下搅拌1.5 h。反应液用200 mL水洗2次，分离出有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，有机相旋蒸得化合物(3)，收率98%。取该化合物(3) (7.0 g, 34 mmol)、 2-氯乙酰乙酸乙酯(35 mmol)，加入到70 mL二氯甲烷中，再加入三乙胺(5 mL)，加热回流反应15 h。反应完毕后旋蒸去二氯甲烷，乙酸乙酯萃取，有机相再用饱和食盐水洗涤三次，有机相经旋蒸后，用异丙醇重结晶得化合物(2)，收率 50%。 将化合物(2) (4.0 g, 12 mmol)加入到50 mL异丙醇中，于0 oC下加入二乙醇胺(1.26 g, 12 mmol)搅拌反应1h后。
24、，再在室温下反应5h。反应完毕后抽滤得固体，将其溶于30mL乙醚后加入到圆底烧瓶中，于0 oC下加入15 mL的硫酸水溶液（pH=2.0）搅拌反应半小时后，分液取有机相旋蒸得最后产物化合物(1)，收率70%。0038 化合物(1)凝胶的具体制备方案如实施例6-实施例110039 实施例60040 将25 mg按实施例1方法制备的凝胶剂加入到1.0 mL环己烷中，密封于小瓶子中加热至60 oC，使凝胶因子完全溶解，然后静置冷却至室温，即可得到浓度为25 mg/mL的有机凝胶。0041 实施例70042 将20 mg按实施例2方法制备的凝胶剂加入到1.0 mL四氯化碳中，密封于小瓶子中加热至60 。
25、oC，使凝胶因子完全溶解，然后静置冷却至室温，即可得到浓度为20 mg/mL的有机凝胶。0043 实施例80044 将30 mg按实施例3方法制备的凝胶剂加入到1.0 mL甲苯中，密封于小瓶子中加热至35 oC，使凝胶因子完全溶解，然后静置冷却至室温，即可得到浓度为30 mg/mL的有机凝胶，所得凝胶照片如图1所示。0045 实施例90046 将50 mg按实施例4方法制备的凝胶剂加入到1.0 mL二甲苯中，密封于小瓶子中加热至60 oC，使凝胶因子完全溶解，然后静置冷却至室温，即可得到浓度为50 mg/mL的有机凝胶。0047 实施例100048 将100 mg按实施例5方法制备的凝胶剂加入。
26、到1.0 mL二氯甲烷中，密封于小瓶子中加热至60 oC，使凝胶因子完全溶解，然后静置冷却至室温，即可得到浓度为100 mg/mL的有机凝胶。0049 实施例110050 将100 mg按实施例1方法制备的凝胶剂加入到1.0 mL氯仿中，密封于小瓶子中加热至60 oC，使凝胶因子完全溶解，然后静置冷却至室温，即可得到浓度为100 mg/mL的有机凝胶。0051 实施例12说 明 书CN 103073566 A6/6页80052 将50 mg按实施例3方法制备的凝胶剂加入到1.0 mL甲苯中，按照实施例8的方法制备成浓度为50 mg/mL有机凝胶，共制备9个有机凝胶样品，然后分别加入1.0 mL 浓度为0, 1, 3, 5, 10, 20, 30, 40, 50 mg/mL 的葡萄糖水溶液，记录凝胶转变为溶胶的时间即为响应时间。如图3所示，当加入空白水溶液时，凝胶转变为溶胶的时间为48h。而随着葡萄糖水溶液浓度的增加，凝胶响应时间逐渐缩短，当加入的葡萄糖水溶液浓度增加至50 mg/mL，响应时间缩短为8h，以上结果表明该凝胶具有葡萄糖敏感性。说 明 书CN 103073566 A1/1页9图1图2图3说 明 书 附 图CN 103073566 A。