用于治疗膀胱疾病的κ-阿片受体激动剂 本发明涉及药物N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-联苯乙酰胺或它的一种药理学上可接受的盐用于制备治疗膀胱疾病，特别是易激性膀胱和与其有关的疼痛的药物制剂的用途。
US5,532,266(实施例1)描述了药物活性成分N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-联苯乙酰胺(asimadolin)
它的药理学上可接受的盐和制备方法。
药物活性成分N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-联苯乙酰胺，特别是它的盐酸盐具有止痛、抗炎、平喘、利尿、抗惊厥、神经保护和止咳作用，并且作为一种κ-阿片受体激动剂特别适于治疗炎症导致的痛觉过敏，用于治疗大脑水肿、供应不足症(组织缺氧)、疼痛症和用于改善继发性局部缺血损害。
EP0 752 246公开了N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-联苯乙酰胺或其药理学上可接受的盐用于制备用于治疗炎性肠病及其有关的疾病综合征，用于治疗严重疼痛，特别是在背部疾病、烧伤、晒伤和风湿性疾病中发生的痛觉过敏，和用于治疗在腹部手术之后的术后疼痛和肠梗阻的药物的用途。
N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-联苯乙酰胺或它的一种药理学上可接受的盐同样适于治疗与疼痛和/或蠕动增加或减小，特别是肠道易激综合征有关的功能性胃肠疾病，或者用于治疗非溃疡性消化不良，顽强便秘，特别是阿片诱导地顽强便秘，关节炎，偏头痛、牛皮癣或其它瘙痒性皮肤病，痛经和肌纤维痛。
本发明的目的是提供一种可以应用并具有治疗和/或预防膀胱疾病，特别是易激性膀胱，还已知为cytalgia、膀胱痛、膀胱神经痛或膀胱神经症，并同时改善与此疾病有关的疼痛和治愈疾病的药学活性化合物。
术语易激性膀胱是一种特别是在发生妇女身上的慢性下泌尿道炎症。症状为排尿困难、急迫性要求排尿、频尿、就坐时耻骨上疼痛和播散性疼痛。在主观抱怨和客观发现之间通常存在显著的差别。最常见的病因是心理性植物或内分泌系统疾病。易激性膀胱应该不同于其它综合征，如尿道感染和下泌尿道变化、相邻骨盆器官疾病和中枢神经系统或脊髓疾病(例如多发性硬化)。
令人惊奇的是，已发现药物活性成分N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-联苯乙酰胺或它的一种药理学上可接受的盐，特别是盐酸盐，具有令人惊奇的治疗膀胱疾病，特别是易激性膀胱的活性，尽管asimadolin的利尿作用是已知的。
因此本发明涉及药物N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-联苯乙酰胺或它的一种药理学上可接受的盐用于制备治疗膀胱疾病的药物制剂的用途。
本发明具体涉及药物N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-联苯乙酰胺或它的一种药理学上可接受的盐用于制备治疗易激性膀胱的药物制剂的用途。
因此可以通过将N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-联苯乙酰胺或它的一种药理学上可接受的盐转化为同时含有至少一种赋形剂和助剂，如果需要的话含有一种或多种其它活性成分的适宜的剂型而将该化合物用于制备治疗膀胱疾病，特别是易激性膀胱的药物制剂。
因此，本发明还涉及一种药物组合物，其特征在于它含有用于治疗膀胱疾病的N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-联苯乙酰胺或它的一种药理学上可接受的盐。
因此，本发明还具体涉及一种药物组合物，其特征在于它含有用于治疗易激性膀胱的N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-联苯乙酰胺或它的一种药理学上可接受的盐。
以这种方式得到的制剂可以用作人或兽医学中的药物。适宜的赋形剂为适于肠给药(例如口服或直肠给药)或肠胃外给药且不与新化合物反应的有机或无机物质，例如水、植物油、苄醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯和其它脂肪酸甘油酯、胶质、大豆卵磷脂、糖类如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石或纤维素。
具体适于口服的剂型为片剂、包衣片、胶囊、糖浆、汁或滴剂。特别有用的是漆包衣片和含有耐胃酸包衣和胶囊壳的胶囊。适于直肠给药的剂型为栓剂，而适于肠胃外给药的剂型为溶液，优选基于油或含水溶液，还可以是悬浮剂、乳剂或植入物。
本发明要求的活性成分还可以冻干，而且所得的冻干物可以用于制备注射剂。
所述制剂可以是无菌的和/或包含助剂，如防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、着色剂和/或调味剂。如果需要的话，它们还可以包含一种或多种其它活性成分，例如一种或多种维生素。
N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-联苯乙酰胺或它的一种药理学上可接受的盐的给药通常类似于可商购得到用于所要求的适应症的已知制剂的给药，优选以大约0.1mg-50mg，特别是5mg-30mg每剂量单元的剂量给药。日剂量优选为大约0.02-20mg/kg，特别是0.1-10mg/kg体重。
但是，每名单独的患者的特定剂量取决于多种因素，例如取决于所用的特定化合物的效力、年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、给药时间和方法、排泄速率、药物组合和治疗应用的特定疾病的严重程度。优选口服。
以下描述动物模型，所述模型证明asimadolin治疗膀胱疾病，特别是易激性膀胱的效力。
Lipschitz等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.1943；79：97-110描述了测定排尿作用的模型。将待研究的物质施用于先前已禁食过夜并使其自由获得水的大鼠。通过同时腹膜内注射100ml/kg生理盐水溶液引起排尿增加。在施用物质后立即通过温和地按摩膀胱以上的腹部而排空膀胱。然后将大鼠保持在代谢笼中，其中在6小时的时间内收集尿液。N-甲基-N-[(1S)-1-苯基2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-联苯乙酰胺增加排尿是其剂量的作用，其中在剂量为100mg/kg时排尿量翻倍。
类似地试验对正常大鼠的排尿作用(即不诱导增加排尿，参见上述)。N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-联苯乙酰胺增加排尿是其剂量的作用，其中在剂量为30mg/kg po时排尿量达5.5倍。
在Ghoniem等人，Neurourol.Urodyn.1995；14：657-65中描述了典型的易激性膀胱动物模物。在雌猿中，通过直接灌输丙酮至膀胱而诱导易激性膀胱。将动物保持在所设计的代谢笼中以连续监测动物的排尿(撒尿)。通过尿流量计连续测定频率、排空体积和尿流率。比较丙酮灌输前后的尿吸收表明尿吸收在丙酮灌输后显著增加，且在4周后又达到灌输丙酮之前的基线值。而且，在丙酮灌输后第一周观察到膀胱生理学的显著变化：以ml/cm为单位测定的膀胱性能下降几乎95％。排空行为也显著改变，排空频率大大增加并出现经常滴沥症状，而排空体积同时减小大约70％。在4周内系统性观察动物的行为表明平常的，特别是作为行为技能的社交活动的频率减小，而定型化的、自主性的行为模式，如自我刷拭、刮擦和抚弄显著增加。猿身上的这些行为变化和明显的不适与疼痛的临床症状一致。剂量为3、10和30mg/kg N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-联苯乙酰胺以剂量依赖的方式使膀胱功能正常化。