一种新的舍吲哚制备方法.pdf

摘要
申请专利号：	CN201310107620.0	申请日：	2013.03.30
公开号：	CN103214463A	公开日：	2013.07.24
当前法律状态：	实审	有效性：	审中
法律详情：	实质审查的生效IPC(主分类):C07D 401/14申请日:20130330\|\|\|公开
IPC分类号：	C07D401/14	主分类号：	C07D401/14
申请人：	北京德众万全药物技术开发有限公司
发明人：	王进敏; 张颖; 侯艳超; 马苏峰; 闫起强
地址：	100089 北京市海淀区西三旗环岛东路南北新材料园北京新材料孵化器有限公司230室
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内容摘要

本发明属于药物化学领域，具体涉及精神类药物舍吲哚的制备新方法。使用化合物1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-5,6-二氢哌啶-1(2H)-基]乙基]-2-咪唑啉酮(WQ-1)为起始原料加氢常压还原制得舍吲哚(WQ)。该方法使用来源较为广泛的试剂和溶剂，操作方便易行，适合于工业化。

权利要求书

权利要求书
1.   一种制备舍吲哚(WQ)的新方法，其特征在于使用化合物1‑[2‑[4‑[5‑氯‑1‑(4‑氟苯基)‑1H‑吲哚‑3‑基]‑5,6‑二氢哌啶‑1(2H)‑基]乙基]‑2‑咪唑啉酮(WQ‑1)为起始原料，加氢常压还原制得舍吲哚(WQ)。

2.   根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸、DMF中的一种或几种混合。

3.   根据权利要求1所述的方法其特征在于反应溶剂为甲醇、乙酸。

4.   根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应温度为20‑50℃。

5.   根据权利要求1所述的方法，其特征在于还原试剂为Pd/C和雷尼镍按照一定比例混合做催化剂，Pd/C和雷尼镍的质量比为1:1~1:5。

6.   根据权利要求5所述的方法，其特征在于Pd/C和雷尼镍的质量比为1:3.5。

说明书

说明书一种新的舍吲哚制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及精神类药物舍吲哚的制备新方法。
背景技术
舍吲哚是熟知的安定药，化学名：1‑[2‑[4‑[5‑氯‑1‑(4‑氟苯基)‑1H‑吲哚‑3‑基]‑1‑哌啶基]乙基]‑2‑咪唑啉酮，其结构式为

此化合物公开于US 4710500中，其安定活性公开于US 5112838中。在体内，舍吲哚是一种有效的在中枢神经系统作用于5‑HT2受体的拮抗剂，对5‑HT2A和5‑HT2C受体及多巴胺‑D2受体和α1‑肾上腺素能受体具有强的亲和力，但是它对5‑HT2比D2是低的，本品不能引起A9多巴胺神经元黑质纹状体途径去极化失活，意味着抗神经元不良反应低。但是本品对A10神经元(中间边缘系和中间皮层的通路)有活性，意味着具有强抗精神病作用。而且进一步在焦虑、高血压、药物滥用和认知障碍的模型中显示了治疗效果。
关于制备舍吲哚的合成，US 4710500和WO 9851685中公开了许多舍吲哚的合成方法。使用了PtO2/H2作为还原条件，制备舍吲哚。 PtO2价格相对昂贵，并对终产品的质量会有一定的影响。

发明内容
本发明的出发点是节约成本，操作简单，利于工业化生产。使用Pd/C与雷尼镍的混合物加氢的方法还原1‑[2‑[4‑[5‑氯‑1‑(4‑氟苯基)‑1H‑吲哚‑3‑基]‑5,6‑二氢哌啶‑1(2H)‑基]乙基]‑2‑咪唑啉酮，其中Pd/C与雷尼镍的质量比为1:1~1:5，后处理简单，反应时间短，收率高，副产物少，可以得到纯度很高的目标化合物，未见有脱氯产物生成。实验证实通过本发明的方法能够高效低成本的制备得到目标化合物。具体路线见下式：

反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸、DMF以及混合溶剂，优选甲醇、乙酸。
所需控制的反应温度为20℃至50℃。
该方法使用来源较为广泛的试剂和溶剂，操作方便易行，适合于工业化。
具体实施实例
以下的实施例在于详细说明本发明，但是不应该构成对本发明的限制。
实施实例：1‑[2‑[4‑[5‑氯‑1‑(4‑氟苯基)‑1H‑吲哚‑3‑基]‑1‑哌啶基]乙基]‑2‑咪唑啉酮的合成。
实施实例一
向500 mL三口瓶中加入1‑[2‑[4‑[5‑氯‑1‑(4‑氟苯基)‑1H‑吲哚‑3‑基]‑5,6‑二氢哌啶‑1(2H)‑基]乙基]‑2‑咪唑啉酮8.76 g(0.02 mol)，加入甲醇160 mL作溶剂，加入Pd/C和雷尼镍(二者的质量比为1:3)混合物0.438 g，室温搅拌，通入氢气，薄层色谱监测(TLC)检测反应的进度，反应大约12 h，薄层色谱监测反应结束，原料反应完毕。通知通入氢气，抽滤除去Pd/C和雷尼镍，滤饼用甲醇洗涤，滤液旋干得到橙色固体，加入丙酮，有大量固体析出，冰水浴搅拌3h，抽滤，使用丙酮洗涤滤饼，得到白色固体，薄层色谱监测为单点，真空45℃干燥6h,恒重，称重为8.36g，收率为95%。M.p. 152.6‑153.2℃。1H NMR (CDCl3) δ 1.75‑1.83 (qd, J1= 3.2 Hz, J2= 12.5 Hz 2H), 2.00‑2.07 (d, J = 13 Hz 2H), 2.17‑2.23 (t, J = 13 Hz 2H), 2.60‑2.63 (t, J = 6.9 Hz 2H), 2.77‑2.85 (m, 1H), 3.07‑3.10 (d, J = 11.5 Hz 2H), 3.35‑3.50 (m, 4H), 3.52‑3.56 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.15‑7.25 (m, 3H), 7.35‑7.45 (m, 3H), 7.65 (d, 1H)。MS(m/z)：441.2 [M+1]+。
实施实例二
向500 mL三口瓶中加入1‑[2‑[4‑[5‑氯‑1‑(4‑氟苯基)‑1H‑吲哚‑3‑基]‑5,6‑二氢哌啶‑1(2H)‑基]乙基]‑2‑咪唑啉酮8.76 g(0.02 mol)，加入甲醇160 mL作溶剂，加入Pd/C和雷尼镍(二者的质量比为1:5)混合物0.876 g，室温搅拌，通入氢气，薄层色谱监测(TLC)检测反应的进度，反应大约18 h，薄层色谱监测反应结束，原料反应完毕。通知通入氢气，抽滤除去Pd/C和雷尼镍，滤饼用甲醇洗涤，滤液旋干得到橙色固体，加入丙酮，有大量固体析出，冰水浴搅拌3h，抽滤，使用丙酮洗涤滤饼，得到白色固体，薄层色谱监测为单点，真空45℃干燥6h,恒重，称重为8.05g，收率为91.5%。M.p. 152.6‑153.2℃。1H NMR (CDCl3) δ 1.75‑1.83 (qd, J1= 3.2 Hz, J2= 12.5 Hz 2H), 2.00‑2.07 (d, J = 13 Hz 2H), 2.17‑2.23 (t, J = 13 Hz 2H), 2.60‑2.63 (t, J = 6.9 Hz 2H), 2.77‑2.85 (m, 1H), 3.07‑3.10 (d, J = 11.5 Hz 2H), 3.35‑3.50 (m, 4H), 3.52‑3.56 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.15‑7.25 (m, 3H), 7.35‑7.45 (m, 3H), 7.65 (d, 1H)。MS(m/z)：441.2 [M+1]+。
实施实例三
向500 mL三口瓶中加入1‑[2‑[4‑[5‑氯‑1‑(4‑氟苯基)‑1H‑吲哚‑3‑基]‑5,6‑二氢哌啶‑1(2H)‑基]乙基]‑2‑咪唑啉酮8.76 g(0.02 mol)，加入甲醇100 mL和乙酸20 mL作溶剂，加入Pd/C和雷尼镍(二者的质量比为1:3.5)混合物0.7 g，室温搅拌，通入氢气，薄层色谱监测(TLC)检测反应的进度，反应大约10 h，薄层色谱监测反应结束，原料反应完毕。通知通入氢气，抽滤除去Pd/C和雷尼镍，滤饼用甲醇洗涤，滤液旋干得到橙色固体，加入丙酮，有大量固体析出，冰水浴搅拌3h，抽滤，使用丙酮洗涤滤饼，得到白色固体，薄层色谱监测为单点，真空45℃干燥6h,恒重，称重为8.25g，收率为93.8%。M.p. 152.6‑153.2℃。1H NMR (CDCl3) δ 1.75‑1.83 (qd, J1= 3.2 Hz, J2= 12.5 Hz 2H), 2.00‑2.07 (d, J = 13 Hz 2H), 2.17‑2.23 (t, J = 13 Hz 2H), 2.60‑2.63 (t, J = 6.9 Hz 2H), 2.77‑2.85 (m, 1H), 3.07‑3.10 (d, J = 11.5 Hz 2H), 3.35‑3.50 (m, 4H), 3.52‑3.56 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.15‑7.25 (m, 3H), 7.35‑7.45 (m, 3H), 7.65 (d, 1H)。MS(m/z)：441.2 [M+1]+。

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1、(10)申请公布号 CN 103214463 A(43)申请公布日 2013.07.24CN103214463A*CN103214463A*(21)申请号 201310107620.0(22)申请日 2013.03.30C07D 401/14(2006.01)(71)申请人北京德众万全药物技术开发有限公司地址 100089 北京市海淀区西三旗环岛东路南北新材料园北京新材料孵化器有限公司230室(72)发明人王进敏张颖侯艳超马苏峰闫起强(54) 发明名称一种新的舍吲哚制备方法(57) 摘要本发明属于药物化学领域，具体涉及精神类药物舍吲哚的制备新方法。使用化合物1-2-4-5-氯-1-(4-。

2、氟苯基)-1H-吲哚-3-基-5,6-二氢哌啶-1(2H)-基乙基-2-咪唑啉酮(WQ-1)为起始原料加氢常压还原制得舍吲哚(WQ)。该方法使用来源较为广泛的试剂和溶剂，操作方便易行，适合于工业化。(51)Int.Cl.权利要求书1页说明书3页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页说明书3页(10)申请公布号 CN 103214463 ACN 103214463 A1/1页21.一种制备舍吲哚(WQ)的新方法，其特征在于使用化合物1-2-4-5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基-5,6-二氢哌啶-1(2H)-基乙基-2-咪唑啉酮(WQ-1)为起始原。

3、料，加氢常压还原制得舍吲哚(WQ)。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸、DMF中的一种或几种混合。3.根据权利要求1所述的方法其特征在于反应溶剂为甲醇、乙酸。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应温度为20-50。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于还原试剂为Pd/C和雷尼镍按照一定比例混合做催化剂，Pd/C和雷尼镍的质量比为1:11:5。6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于Pd/C和雷尼镍的质量比为1:3.5。权利要求书CN 103214463 A1/3页3一种新的舍吲哚制备方法技术领域0001 本发明涉及药物化学领域，具体涉及精。

4、神类药物舍吲哚的制备新方法。背景技术0002 舍吲哚是熟知的安定药，化学名：1-2-4-5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基-1-哌啶基乙基-2-咪唑啉酮，其结构式为此化合物公开于US 4710500中，其安定活性公开于US 5112838中。在体内，舍吲哚是一种有效的在中枢神经系统作用于5-HT2受体的拮抗剂，对5-HT2A和5-HT2C受体及多巴胺-D2受体和1-肾上腺素能受体具有强的亲和力，但是它对5-HT2比D2是低的，本品不能引起A9多巴胺神经元黑质纹状体途径去极化失活，意味着抗神经元不良反应低。但是本品对A10神经元(中间边缘系和中间皮层的通路)有活性，意味着具有强抗精神。

5、病作用。而且进一步在焦虑、高血压、药物滥用和认知障碍的模型中显示了治疗效果。0003 关于制备舍吲哚的合成，US 4710500和WO 9851685中公开了许多舍吲哚的合成方法。使用了PtO2/H2作为还原条件，制备舍吲哚。 PtO2价格相对昂贵，并对终产品的质量会有一定的影响。发明内容0004 本发明的出发点是节约成本，操作简单，利于工业化生产。使用Pd/C与雷尼镍的混合物加氢的方法还原1-2-4-5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基-5,6-二氢哌啶-1(2H)-基乙基-2-咪唑啉酮，其中Pd/C与雷尼镍的质量比为1:11:5，后处理简单，反应时间短，收率高，副产物少，可以得到。

6、纯度很高的目标化合物，未见有脱氯产物生成。实验证实通过本发明的方法能够高效低成本的制备得到目标化合物。具体路线见下式：说明书CN 103214463 A2/3页4反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸、DMF以及混合溶剂，优选甲醇、乙酸。0005 所需控制的反应温度为20至50。0006 该方法使用来源较为广泛的试剂和溶剂，操作方便易行，适合于工业化。0007 具体实施实例以下的实施例在于详细说明本发明，但是不应该构成对本发明的限制。0008 实施实例：1-2-4-5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基-1-哌啶基乙基-2-咪唑啉酮的合成。0009 实施实例一向500 mL三口瓶中加。

7、入1-2-4-5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基-5,6-二氢哌啶-1(2H)-基乙基-2-咪唑啉酮8.76 g(0.02 mol)，加入甲醇160 mL作溶剂，加入Pd/C和雷尼镍(二者的质量比为1:3)混合物0.438 g，室温搅拌，通入氢气，薄层色谱监测(TLC)检测反应的进度，反应大约12 h，薄层色谱监测反应结束，原料反应完毕。通知通入氢气，抽滤除去Pd/C和雷尼镍，滤饼用甲醇洗涤，滤液旋干得到橙色固体，加入丙酮，有大量固体析出，冰水浴搅拌3h，抽滤，使用丙酮洗涤滤饼，得到白色固体，薄层色谱监测为单点，真空45干燥6h,恒重，称重为8.36g，收率为95%。M.p. 15。

8、2.6-153.2。1H NMR (CDCl3) 1.75-1.83 (qd, J1= 3.2 Hz, J2= 12.5 Hz 2H), 2.00-2.07 (d, J = 13 Hz 2H), 2.17-2.23 (t, J = 13 Hz 2H), 2.60-2.63 (t, J = 6.9 Hz 2H), 2.77-2.85 (m, 1H), 3.07-3.10 (d, J = 11.5 Hz 2H), 3.35-3.50 (m, 4H), 3.52-3.56 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.15-7.25 (m, 3H), 7.35-7.45 (m, 3H), 7.6。

9、5 (d, 1H)。MS(m/z)：441.2 M+1+。0010 实施实例二向500 mL三口瓶中加入1-2-4-5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基-5,6-二氢哌啶-1(2H)-基乙基-2-咪唑啉酮8.76 g(0.02 mol)，加入甲醇160 mL作溶剂，加入Pd/C和雷尼镍(二者的质量比为1:5)混合物0.876 g，室温搅拌，通入氢气，薄层色谱监测(TLC)检测反应的进度，反应大约18 h，薄层色谱监测反应结束，原料反应完毕。通知通入氢气，抽滤除去Pd/C和雷尼镍，滤饼用甲醇洗涤，滤液旋干得到橙色固体，加入丙酮，有大量固体析出，冰水浴搅拌3h，抽滤，使用丙酮洗涤滤饼，。

10、得到白色固体，薄层色谱监测为单点，真空45干燥6h,恒重，称重为8.05g，收率为91.5%。M.p. 152.6-153.2。1H NMR (CDCl3) 1.75-1.83 (qd, J1= 3.2 Hz, J2= 12.5 Hz 2H), 2.00-2.07 (d, J = 13 Hz 2H), 2.17-2.23 (t, J = 13 Hz 2H), 2.60-2.63 (t, J = 6.9 Hz 2H), 2.77-2.85 (m, 1H), 3.07-3.10 (d, J = 11.5 Hz 2H), 3.35-3.50 (m, 4H), 3.52-3.56 (m, 2H), 7。

11、.05 (s, 1H), 7.15-7.25 (m, 3H), 7.35-7.45 (m, 3H), 7.65 (d, 1H)。MS(m/z)：441.2 M+1+。说明书CN 103214463 A3/3页50011 实施实例三向500 mL三口瓶中加入1-2-4-5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基-5,6-二氢哌啶-1(2H)-基乙基-2-咪唑啉酮8.76 g(0.02 mol)，加入甲醇100 mL和乙酸20 mL作溶剂，加入Pd/C和雷尼镍(二者的质量比为1:3.5)混合物0.7 g，室温搅拌，通入氢气，薄层色谱监测(TLC)检测反应的进度，反应大约10 h，薄层色谱。

12、监测反应结束，原料反应完毕。通知通入氢气，抽滤除去Pd/C和雷尼镍，滤饼用甲醇洗涤，滤液旋干得到橙色固体，加入丙酮，有大量固体析出，冰水浴搅拌3h，抽滤，使用丙酮洗涤滤饼，得到白色固体，薄层色谱监测为单点，真空45干燥6h,恒重，称重为8.25g，收率为93.8%。M.p. 152.6-153.2。1H NMR (CDCl3) 1.75-1.83 (qd, J1= 3.2 Hz, J2= 12.5 Hz 2H), 2.00-2.07 (d, J = 13 Hz 2H), 2.17-2.23 (t, J = 13 Hz 2H), 2.60-2.63 (t, J = 6.9 Hz 2H), 2.77-2.85 (m, 1H), 3.07-3.10 (d, J = 11.5 Hz 2H), 3.35-3.50 (m, 4H), 3.52-3.56 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.15-7.25 (m, 3H), 7.35-7.45 (m, 3H), 7.65 (d, 1H)。MS(m/z)：441.2 M+1+。说明书CN 103214463 A。

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