还原型谷胱甘肽胶囊及其制造工艺 【技术领域】
本发明涉及还原型谷胱甘肽胶囊及其制备方法，属于药品及其制备的技术领域。
技术背景
还原型谷胱甘肽是所有细胞的重要成分，主要有两种生理作用，一是抗氧化作用，二是整合解毒作用。它能清除自由基，还可还原其他使用过的抗氧化剂，使之能再循环使用；还原型谷胱甘肽分子中的活性基团巯基能与某些物质结合而具有整合解毒作用。临床主要用于解毒、辐射病及辐射防护、保护肝脏等。目前上市的还原型谷胱甘肽为注射用还原型谷胱甘肽，临床使用不如口服制剂方便，患者有一定痛苦，依从性较差，目前进行开发研究的还有还原型谷胱甘肽片和含片两种口服剂型，但因为还原型谷胱甘肽在空气中较易氧化为氧化型的谷胱甘肽，并且具有较强的引湿性，所以制成片剂和含片较不稳定。
【发明内容】
本发明的目的就是针对上述问题，提供一种还原型谷胱甘肽软胶囊及其制备工艺。产品是一种口服给药剂型，病人依从性好，又由于壳内药物与外界隔绝，并且加入了有针对性的抗氧化剂和包衣工艺，提高了还原型谷胱甘肽的稳定性，克服了已有剂型的缺点。
本发明由内容物和囊壳两大部分构成，其特征是内容物每粒含有100-500mg还原型谷胱甘肽、填充剂、粘合剂及抗氧化剂。
填充剂为糊精、淀粉、微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种，粘合剂为水或60-80％的乙醇。还原型谷胱甘肽与填充剂的比例为1∶0.5-2，填充剂优选为糊精，粘合剂优选为80％醇。抗氧化剂为叶酸、维生素C，还原型谷胱甘肽是水溶性物质，所以选择水溶性抗氧化剂，维生素C与其他常用水溶性抗氧化剂相比有其独特的优势，由于维生素C能可逆地加氢或脱氢，在体内许多氧化还原反应中有重要作用，维生素C可以使氧化型谷胱甘肽转变为还原型谷胱甘肽，使机体代谢产生的过氧化氢还原，维生素C还可保护维生素A、E及某些B族维生素免受氧化。因此，运用谷胱甘肽时，与维生素C并用，能够提高其功效。叶酸是人体一种必需的B族维生素，有参与DNA的合成和修复，抗辐射、抗氧化等功效，近年来被孕妇广泛使用，1998年起美国FDA开始实施谷物制品中必须强化叶酸的规定，最近，有欧美一些专家经研究建议在常见食品中添加叶酸，推行叶酸添加计划，根据叶酸具有抗氧化的性质，又是水溶性物质，我们把叶酸作为还原型谷胱甘肽软胶囊中的抗氧化剂，进行实验验证，按抗氧化剂的常用量0.05％，配制不同地样品，40℃下放置10天，以含量和有关物质为指标，比较抗氧化剂的效果。 指标 叶酸 维生素C 蛋氨酸 半胱氨酸含量(％) 98.1 97.8 89.9 89.0有关物质(％) 0.21 0.23 1.04 1.22
实验证明，采用叶酸和维生素C作为抗氧化剂，效果比一般水溶性抗氧化剂好，又由于叶酸还可促进还原型谷胱甘肽在人体内的吸收，所以优选为叶酸。
本发明的制备工艺为取处方量还原型谷胱甘肽和糊精，混合均匀，加入适量的粘合剂，制粒，干燥，整粒，然后选择防潮抗氧化的包衣粉对其进行包衣，干燥，过筛，装囊。
由于还原型谷胱甘肽有较强的引湿性，在空气中易受潮，因此加入了片剂中常用的包衣工序，可以起到防潮作用，通过下面实验确定包衣用量：
选用防潮型包衣粉配制包衣液，使颗粒按不同的比例增重，结果表明包衣使颗粒增重3～3.5％时，含量较稳定，颗粒外观较好，色泽均一。包衣增重(％) 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 含量 88.1％ 95.7％ 98.3％ 98.0％ 97.5％ 颗粒外观差，不均匀 较好 好，均一 好 较差
加入包衣工艺，还有一个优点，就是在效果相同条件下可减少填充剂的用量，表1中的实验结果可以充分证明。将样品置于平皿中，置于相对湿度(RH)90％的环境中(饱和KNO3溶液置干燥器底部，样品置具孔隔板上)放置，于室温条件下放置10天，于第0、10天取样，进行增重检查，结果见表1：
表1.不同比例及工艺的胶囊内容物吸湿性比较 包衣后 包衣前 主药与填充剂的比例 1∶0.5 1∶1 1∶2 1∶1 1∶3 1∶5 吸湿增重 6.1％ 2.1％ 2.0％ 12％ 7.2％ 2.2％
结论：通过表1可以看出，颗粒包衣后可以显著减少填充剂的用量，主药与填充剂的比例选定为1∶0.5-2。
本发明药品不经过压缩过程，在保证主药剂量适宜的前提下，通过选用辅料，将还原型谷胱甘肽制成胶囊，崩解及分散速度快，和上市品种比较有患者依从性高的优势；而且胶囊颗粒包衣后药物与外界隔绝，可防潮，防氧化，大大提高了本品的稳定性，同时还起到了掩盖还原型谷胱甘肽特殊气味的作用。
为证明此特点做了以下试验：
1.光照试验
将试验样品置于4500lx±500lx照度下放置10天，分别于第0、5、10天取样进行各项检查，有关物质、性状、溶出度等结果见表11。表11光照试验考察结果
时间 考察项目
(天) 性状 溶出度 崩解时限 有关物质 含量
0 光洁无破裂，内容物无沉淀 98.1％ 12′21″ 0.31％ 100.0％
5 光洁无破裂，内容物无沉淀 97.2％ 11′48″ 0.58％ 102.3％
10 光洁无破裂，内容物无沉淀 97.0％ 12′01″ 0.54％ 104.1％
*含量以0天为100％计
光照试验结果表明，本品经光照10天后各检查项目无显著变化，试制的还原型谷胱甘肽胶囊对光稳定性良好。
2.高温试验
将试验样品置于玻璃平皿中，在60℃温度下放置10天，于第0、5、10天分别取样，进行各项检查，高温试验性状、含量、有关物质、溶出度等检查结果见表12。
表12高温试验考察结果
时间 考察项目
(天) 性状 溶出度 崩解时限 有关物质 失重 含量
0 光洁，无破裂，内容物无沉淀 98.5％ 12′11″ 0.31％ - 100.0％
5 光洁，易破裂，内容物无沉淀 98.3％ 12′42″ 0.57％ 3.51％ 101.3％
10 光洁，易破裂，内容物无沉淀 96.7％ 13′13″ 0.61％ 4.22％ 105.1％
*含量以0天为100％计
高温试验结果表明，本品经60℃放置10天后，性状、含量、有关物质、溶出度未见明显改变，说明还原型谷胱甘肽胶囊对高温较稳定。
3.高湿试验
将试验样品置于平皿中，置于相对湿度(RH)75％的环境中(饱和NaCl溶液置干燥器底部，样品置具孔隔板上)，于室温条件下放置10天，于第0、5、10天取样，进行各项检查，高湿试验性状、含量、有关物质、及溶出度等项检查结果见表13。
表13高湿试验考察结果
时间 考察项目
(天) 性状 溶出度 崩解时限 有关物质 增重 含量
0 光洁，无破裂，内容物无沉淀 97.3％ 12′21″ 0.31％ - 100.0％
5 光洁，易破裂，内容物无沉淀 96.1％ 11′48″ 0.53％ 3.52％ 102.3％
10 光洁，易破裂，内容物无沉淀 95.2％ 12′01″ 0.52％ 4.41％ 103.1％
*以0天含量为100％计
高湿试验结果表明，本品在相对湿度(RH)75％左右的环境中放置10天后，性状、含量、溶出度及有关物质均未见明显改变。
具体实施方案
本发明详细组份由下列实施例(以1000粒为准)给出，但本发明的保护范围，不局限于此。)
实施例1
将200g还原型谷胱甘肽、0.2g叶酸和200g糊精分别粉碎，过100目筛，混匀，将混合物料用80％乙醇制软材，20目筛网制粒，颗粒在50℃～60℃干燥至水分为0.5-2.5％，16目筛网整粒，选择防潮抗氧化的包衣粉对颗粒进行包衣，锅温控制在45-60℃，锅的转速控制在15-25rpm，按颗粒增重3％，配成浓度为12.5％醇溶包衣液，以适当的流速喷液包衣，包衣结束后，晾干，取包衣后的颗粒装胶囊。
实施例2
将100g还原型谷胱甘肽、0.06g维生素C和200g淀粉分别粉碎，过100目筛，混匀，将混合物料用70％乙醇制软材，20目筛网制粒，颗粒在50℃～60℃干燥至水分为0.5-2.5％，16目筛网整粒，选择防潮抗氧化的包衣粉对颗粒进行包衣，锅温控制在45-60℃，锅的转速控制在15-25rpm，按颗粒增重3％，配成浓度为12.5％醇溶包衣液，以适当的流速喷液包衣，包衣结束后，晾干，取包衣后的颗粒装胶囊。
实施例3
将200g还原型谷胱甘肽、0.18g叶酸和400g预胶化淀粉分别粉碎，过100目筛，混匀，将混合物料用80％乙醇制软材，20目筛网制粒，颗粒在50℃～60℃干燥至水分为0.5-2.5％，16目筛网整粒，选择防潮抗氧化的包衣粉对颗粒进行包衣，锅温控制在45-60℃，锅的转速控制在15-25rpm，按颗粒增重3.25％，配成浓度为12.5％醇溶包衣液，以适当的流速喷液包衣，包衣结束后，晾干，取包衣后的颗粒装胶囊。
实施例4
将500g还原型谷胱甘肽、0.375g维生素C和250g糊精分别粉碎，过100目筛，混匀，将混合物料用60％乙醇制软材，20目筛网制粒，颗粒在50℃～60℃干燥至水分为0.5-2.5％，16目筛网整粒，选择防潮抗氧化的包衣粉对颗粒进行包衣，锅温控制在45-60℃，锅的转速控制在15-25rpm，按颗粒增重3.5％，配成浓度为12.5％醇溶包衣液，以适当的流速喷液包衣，包衣结束后，晾干，取包衣后的颗粒装胶囊。
尽管已经通过具体的实施方案描述了本发明，但某些修改和等效对于精通此领域的技术人员是显见的，且这些变化被认为包括在本发明的范围之内。