克林霉素磷酸酯口腔崩解片 技术领域：
本发明涉及医药领域，特别涉及克林霉素磷酸酯的口腔崩解片及其制备方法。患者服此药时，不用水或只需用少量水服药，无需咀嚼，在口腔中5秒至60秒内崩解，借吞咽动力，药物入胃起效。
背景技术：
口腔崩解片为一种新的药物制剂形式，英文名为“Orally disintegratingtables”。美国FDA已经批准该剂型上市，理由是：方便部分人群用药，如老人、儿童、吞咽困难或特殊环境下的病人用药。
口腔崩解片定义：系一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂。技术要求：①应在口腔内迅速崩解、无沙砾感、口感良好、容易吞咽，对口腔粘膜无刺激性。质量标准中性状项下应规定：在口腔内迅速崩解、无沙砾感、口感良好；②建立合适的崩解时限测定方法和限度，并定入标准；③对难溶药物，应建立合适的溶出度测定方法和限度；④其它应符合片剂项下通则要求。
口腔崩解片的特点：①吸收快、生物利用度高；②服用方法不需用水③肠道残留少，副作用少；④避免肝肠的首过效应。
克林霉素磷酸酯为林可霉素类抗生素，与林可霉素相比本品抗菌作用强4～8倍，吸收好、骨浓度高、且对厌氧菌感染具有良好的疗效。本品主要对革兰阳性球菌及厌氧菌有很强的抗菌活性，包括革兰阳性球菌：金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、链球菌(磷链球菌除外)、肺炎链球菌、微球菌属等；厌氧菌：梭状芽孢杆菌属、拟杆菌属、梭状杆菌属、丙酸杆菌属、真杆菌、厌氧球菌等。临床用于革兰阳性菌引起的下列各种感染性疾病：(1)扁桃体炎、化脓性中耳炎、鼻窦炎等。(2)急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎、肺脓肿和支气管扩张合并感染等。(3)皮肤和软组织感染：疖、痈、脓肿、蜂窝组织炎、创伤、烧伤和手术后感染等。(4)泌尿系统感染：急性尿道炎、急性肾盂肾炎、前列腺炎等。(5)其它：骨髓炎、败血症、腹膜炎和口腔感染等。以及用于厌氧菌引起的各种感染性疾病：(1)脓胸、肺脓肿、厌氧菌性肺炎。(2)皮肤和软组织感染、败血症。(3)腹内感染：腹膜炎、腹腔内脓肿。(4)女性盆腔及生殖器感染：子宫内膜炎、非淋球菌性输卵管及卵巢脓肿、盆腔蜂窝组织炎及妇科手术后感染等。
现有的克林霉素磷酸酯的口服制剂包括片剂、胶囊剂等，均要用水送服，而且，克林霉素磷酸酯具有强列的苦味并具有胃肠道刺激性，本发明提供一种克林霉素磷酸酯口腔崩解片，该片剂通过直接压片而得，优点是患者服此药时，不用水或只需用少量水服药，无需咀嚼，在口腔中5秒至60秒内崩解，借吞咽动力，药物入胃起效，无苦味，无刺激性，使病人得到及时有效的治疗，省去麻烦。
发明内容：
本发明将克林霉素磷酸酯制成口腔崩解片，技术上克服了药物苦味，在口腔内迅速崩解，大大提高了药物的生物利用度。
本发明的克林霉素磷酸酯口腔崩解片由活性成分克林霉素磷酸酯和辅助成分组成。每片含活性成分0.1-0.2g，最好为0.15g(以克林霉素磷酸酯计)，其余为辅助成分。辅助成分为适合制成口腔崩解片的药物可接受的载体，主要包括高分子材料、填充剂、崩解剂、泡腾剂、润滑剂、矫味剂等。本发明的特征还在于采用包衣技术及预处理技术制备克林霉素磷酸酯微囊，进而制成口腔崩解片。
口腔崩解片要求崩解迅速、无沙硕感、口感良好、容易吞咽，对口腔粘膜无刺激性，因此对辅料的要求较高。常用的辅料有：丙烯酸树脂，乙基纤维素，明胶、纤维素、丙烯酸聚合物，乙烯共聚物，交联羧甲基纤维素钠，交联聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基淀粉钠，微晶纤维素，低取代羟丙基纤维素，处理琼脂，枸橼酸，碳酸氢钠，甘露醇，樟脑，乳糖，四丁醇，麦芽糖醇，糖精钠，蛋白糖，蔗糖，薄荷脑，阿斯巴甜，木糖醇，甘露醇，蛋白糖，甜菊苷，蔗糖，山梨醇，维生素C，亚硫酸钠，亚硫酸氢钠，焦亚硫酸盐，硫代硫酸钠，异VC，硫脲，半胱氨酸，蛋氨酸，硫代乙酸，硫代甘油，叔丁基对羟基茴香醚，二丁甲苯酚，培酸丙酯，生育酚，卵磷脂，十二烷基硫酸钠，滑石粉，硬脂酸镁，微粉硅胶，欧巴代II，乙醇，水，明胶，阿司帕坦，橘子香精，薄荷香精等辅料。
选择辅料对口腔崩解片具有重要意义，优选的辅料可以使崩解迅速、无沙硕感、口感良好、容易吞咽，对口腔粘膜无刺激性，本发明对辅料进行了选择，以微晶纤维素(MCC)、甘露醇、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、枸橼酸、碳酸氢钠、硬脂酸镁、微粉硅胶、明胶、丙烯酸树脂、阿司帕坦、桔子香精、薄荷香精为优选。
本发明的口腔崩解片，优选地组成为：
克林霉素磷酸酯 40-60％
高分子材料 1-10％
填充剂 10-50％
崩解剂 2-15％
泡腾剂 1-15％
矫味剂 0.5-5％
润滑剂 0.1-3％
其中高分子材料用于包裹克林霉素磷酸酯，以掩盖苦味，所述高分子材料选自：明胶、丙烯酸树脂、乙基纤维素，填充剂选自：微晶纤维素，乳糖，甘露醇，崩解剂选自：低取代羟丙基纤维素，交联聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基淀粉钠，泡腾剂选自：枸橼酸、碳酸氢钠，矫味剂选自、阿司帕坦、橘子香精、薄荷香精，润滑剂选自：硬脂酸镁、微粉硅胶。
特别优选的配方组成为：1000片由以下配方组成，每片含活性成分0.15g(以克林霉素磷酸酯计)
克林霉素磷酸酯 150g
丙烯酸树脂 15g
甘露醇 49g
微晶纤维素 56g
低-取代羟丙基纤维素 12g
碳酸氢钠 5g
枸橼酸 6g
微粉硅胶 2g
硬脂酸镁 3g
阿司帕坦 2g
可采用流化床包衣法，将药物包裹成微囊，如以下微囊的制备方法：将高分子包衣材料丙烯酸树脂IV150g溶于95％乙醇中，通过流化床将上述溶液缓慢喷于药物(1500g)表面，将药物包裹。制得微囊。
以上方法制得的微囊与其它辅料混合后可通过直接压片法制成本发明的口腔崩解片。
本发明的口腔崩解片，采用的是药剂学常规的技术方法制备，如使用直接压片法，湿法制颗粒再压片法。
本发明的克林霉素磷酸酯口腔崩解片，尤其是特别优选的配方组成的口腔崩解片与现有剂型相比具有诸多优点：患者服此药时，不用水或只需用少量水服药，无需咀嚼，在口腔中5秒至60秒内崩解，借吞咽动力，药物入胃起效。服药省事，省去用水送服药的麻烦，治疗及时，效果好；方便部分人群用药，如老人、儿童、吞咽困难或特殊环境下的病人用药。对于本发明特别优选的克林霉素磷酸酯口腔崩解片，还特别具有以下优点：崩解迅速，无沙砾感，无苦味，口感良好，吸收迅速，无刺激性，生物利用度高。
具体实施方式：
以下通过实施例，对本发明作进一步说明。
实施例1：
处方如下：
克林霉素磷酸酯 150g
甘露醇 67g
微晶纤维素 46g
交联羧甲基纤维素钠(CCNz) 12g
碳酸氢钠 8g
枸橼酸 10g
硬脂酸镁 2g
微粉硅胶 1g
阿司帕坦 2g
桔子香精 2g
共制成1000片
制备方法：将克林霉素磷酸酯、阿司帕坦、桔子香精和甘露醇分别过80目筛后，混合均匀。再按处方量称取微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、碳酸氢钠、枸橼酸、硬脂酸镁分别过80目筛，混合均匀。将两种粉末混合过筛，使其混合均匀，用适当的压力压片即得。制得的口腔崩解片外观光滑有光泽，崩解迅速在45s内迅速崩解，片子硬度检查2.5～3.0kg，溶出度检查30min内在37℃水中溶出量为90.72％。
实施例2：
采用直接压片方法
处方如下：
克林霉素磷酸酯 150g
甘露醇 59g
微晶纤维素 54g
低-取代羟丙基纤维素 6g
交联聚乙烯吡咯烷酮 12g
碳酸氢钠 5g
枸橼酸 6g
硬脂酸镁 2g
微粉硅胶 1g
阿司帕坦 3g
薄荷香精 2g
共制成1000片
制备方法：称取处方量克林霉素磷酸酯、阿司帕坦、薄荷香精、甘露醇分别过80目筛后，混合均匀。再分别将其它辅料微晶纤维素、低-取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、碳酸氢钠、枸橼酸、硬脂酸镁、微粉硅胶过80目筛后混匀。将含有克林霉素磷酸酯的药物粉末与辅料粉末混匀过筛，用适当的压力压片即得。制得的口腔崩解片外观光滑有光泽，崩解迅速在40s内崩解，片子硬度2.5～3.0kg，溶出度检查30min在37℃水介质中溶出量为91.38％。
实施例3：
以明胶、甘露醇和阿司帕坦为矫味剂，明胶/甘露醇/阿斯帕坦的配比为0.5∶1∶0.1。以碳酸氢钠和枸橼酸为泡腾剂。处方如下：
克林霉素磷酸酯 150g
甘露醇 30g
微晶纤维素 75g
交联聚乙烯吡咯烷酮 9g
碳酸氢钠 8g
枸橼酸 8g
明胶 15g
硬脂酸镁 2g
阿司帕坦 3g
共制备1000片
制备方法：将克林霉素磷酸酯与明胶、甘露醇和阿司帕坦分别过60目筛，将明胶溶于适量蒸馏水，加热使其溶解。在搅拌下将克林霉素磷酸酯、甘露醇和阿司帕坦加入，置水浴中70～80℃搅拌蒸干，粉碎过筛。将其它辅料分别过80目筛后，混合。将含有克林霉素磷酸酯的药物粉末与辅料粉末混合均匀。用适当的压力直接压片即得。制得的口腔崩解片崩解迅速在60s内迅速崩解，无沙硕感，口感良好。片子硬度在2.5～3.0kg，溶出度检查30min在37℃水中溶出量为88.79％。
实施例4：
克林霉素磷酸酯 150g
甘露醇 65g
微晶纤维素 63g
低-取代羟丙基纤维素 7g
交联聚乙烯吡咯烷酮 8g
硬脂酸镁 2g
微粉硅胶 1g
阿司帕坦 2g
桔子香精 2g
共制成1000片
制备方法：将克林霉素磷酸酯、甘露醇、阿司帕坦桔子香精分别过80目筛，混合均匀。再分别将其它辅料微晶纤维素、低-取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、微粉硅胶过80目筛后混匀。将含有克林霉素磷酸酯的药物粉末与辅料粉末混匀过筛，用适当的压力压片即得。制得的口腔崩解片外观光滑有光泽，崩解较慢在超过60s后崩解，片子硬度2.5～3.0kg，溶出度检查30min在37℃水介质中溶出量为85.72％。
实施例5：
采用喷物干燥法制备克林霉素磷酸酯口腔崩解片。具体方法如下： 1.微囊的制备
将高分子丙烯酸树脂II80g，丙烯酸树脂III70g溶于3000g 95％乙醇中，将经微粉化的药物克林霉素磷酸酯(1500g)分散在上述含有高分子材料的溶液中，分散均匀后。开动喷物干燥机，将药液喷入，蒸汽量(0.6Mpa)25kg/h，压缩空气(0.6Mpa)0.4m3/min。制得含药微囊。
2.压片将制得的克林霉素磷酸酯与其他辅料混合直接压片，即得克林霉素磷酸酯口腔崩解片。处方如下：
克林霉素磷酸酯微囊 165g
甘露醇 49g
微晶纤维素 56g
低-取代羟丙基纤维素 12g
碳酸氢钠 5g
枸橼酸 6g
微粉硅胶 2g
硬脂酸镁 3g
阿司帕坦 2g
共制成1000片
制备方法：将含药克林霉素磷酸酯的微囊过60目筛。将甘露醇、阿司帕坦分别过80目筛后，与克林霉素磷酸酯微囊混合均匀。再将其它辅料微晶纤维素、低-取代羟丙基纤维素、碳酸氢钠、枸橼酸、硬脂酸镁、微粉硅胶分别过80目筛，与含有克拉霉素微囊的甘露醇、阿司帕坦粉末混合，过筛，用适当的压力压片即得。制得的克林霉素磷酸酯口腔崩解片外观光滑有光泽，口感良好，片子硬度为2.5～3.0kg，崩解迅速，在60s内全部崩解。溶出度检查，30min在水中的溶出量为81.58％。