一清软胶囊及其制备工艺.pdf

本发明涉及一种一清胶囊或颗粒新剂型软胶囊及其制备工艺。一清软胶囊克服了现有其它剂型存在的缺陷，抑制药材提取物的特殊异味，提高生物利用度，而且软胶囊具有装样量准确，密封性更好，外型美观，生产中成品合格率高等优点。

1、  一种一清软胶囊，其特征在于它是由内容物和囊材组成，其中内容物基本是由复方活性成分和分散剂、助悬剂组成，它们的重量比为1∶0.7～1.3∶0.01～0.08。

2、  按照权利要求1所述的一清软胶囊，其特征在于复方活性成分和分散剂、助悬剂、稳定剂的重量比优选为1∶0.9∶0.03～0.06∶0.2～0.3。

3、  按照权利要求1所述的一清软胶囊，其特征在于囊材基本是由胶液、增塑剂和水组成，三者的重量比为1∶0.3～0.4∶0.7～1.4。

4、  按照权利要求3所述的一清软胶囊，其特征在于囊材优选明胶、甘油、水，三者优选重量比为1∶0.33～0.35∶0.9。

5、  一种一清软胶囊，其特征在于它是由内容物和囊材组成，其中内容物基本是由复方活性成分和稀释剂、助悬剂、润湿剂组成，它们的重量比为1∶0.7～1.5∶0.1～0.5∶0.001～0.012。

6、  按照权利要求5所述的一清软胶囊，其特征在于复方活性成分和稀释剂、助悬剂、润湿剂的优选重量比为1∶0.9∶0.14∶0.003～0.005。

7、  按照权利要求5所述的一清软胶囊，其特征在于囊材基本是由胶液、增塑剂和水组成，三者的重量比为1∶0.3～0.4∶0.7～1.4。

8、  按照权利要求5所述的一清软胶囊，其特征在于囊材优选明胶、甘油、水，三者优选重量比为1∶0.33～0.35∶0.9。

一清软胶囊及其制备工艺
                        技术领域
本发明涉及一清胶囊和颗粒新剂型一清软胶囊及其制备方法。
                        背景技术
一清颗粒处方源自中国汉代著名医家张仲景《金匮要略》之三黄泻心汤，主要由黄连、黄芩、大黄等中药组成，方中黄连、黄芩清泻肺胃之火，大黄平冲降逆，其泻下作用更发挥引热下行，通腑解毒之效，全方合用集泻火、排毒、清瘀于一身，共奏泻火解毒、祛瘀散结、化湿清热之功效。
一清颗粒收载于《中国药典》2000年版一部，它采用对大黄、黄连、黄芩三味药材分别水煎提取有效成分，制成颗粒的方法，其功能为清热泻火解毒，化瘀凉血止血，用于火毒血热所致的身热烦躁，目赤口疮，咽喉、牙龈肿痛，大便秘结，吐血，咯血等症。
黄连有很广的抗菌范围，对痢疾杆菌、伤寒杆菌、绿脓杆菌、大肠杆菌、白喉杆菌、百日咳杆菌、结核杆菌、葡萄球菌、脑膜炎双球菌、溶血性链球菌、肺炎双球菌等均有显著的抑制作用，对钩端螺旋体、阿米巴原虫、滴虫、流感病毒及多种致病性皮肤真菌，也有抑制作用。其中对痢疾杆菌的抑制作用最强。并能增强白细胞的吞噬能力，又有降压、利胆、解热、镇静、镇痛、抗利尿、局部麻痹等作用。此外，对血管平滑肌有松弛作用，对子宫、膀胱肠胃道平滑肌都呈兴奋作用。小檗碱及其一些衍生物有抗癌作用。
黄芩煎剂在体外有较广的抗菌谱，对伤寒杆菌、痢疾杆菌、绿脓杆菌百日咳杆菌、葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌、脑膜炎双球菌、等均有抑制作用。对流感病毒、钩端螺旋体及多种致病真菌亦有抑制作用。此外，还有解热、降压、利尿、镇静、利胆、保肝、降低毛细血管通透性，以及抑制肠管蠕动等功能。黄芩苷、黄芩苷元对豚鼠离体器官过敏性收缩及整体动物过敏性气喘，均有缓解作用，与麻黄碱又有协同的作用。
大黄泻下有效成分是蒽苷，主要是番泻苷，作用部位主要在大肠，能增加肠蠕动抑制肠内水分吸收，促进排便；大黄又抗感染作用，对多种革兰氏阳性和阴性细菌均有抑制作用，其中最敏感的为葡萄糖球菌和链球菌，其次为白喉杆菌、伤寒和副伤寒杆菌、肺炎双球菌、痢疾杆菌等；对流感病毒也有抑制作用；由于鞣质所致，故泻后又有便秘现象；有健胃和利胆做；此外，还有止血、保肝、降压、降低血清胆固醇等作用。
一清颗粒组方简单，方中三味药材均为苦寒之品，颗粒剂中活性成分直接入口，即使添加遮味敷料，也难掩其苦味；而硬胶囊用囊壳包裹其药用成分后，解决了直接入口的苦味，改善口感，但生物利用度又不尽人意。
                        发明内容
为改善现有剂型一清颗粒和一清胶囊在患者服用时缺乏依从性，具体而言是其口感和生物利用度不理想，本发明提供一种一清胶囊新剂型软胶囊及其制备工艺。
由于一清处方中三味药材的水提物难溶于水，为保持软胶囊内容物的质量稳定，需将其制备成均一混悬液。软胶囊混悬液的制备过程中常采用油溶性基质(如植物油)和水溶性基质(如PEG400等)作为分散介质，但单纯依靠药用组分与分散介质混悬，难以达到理想的效果，还必须选择与分散介质相适应的助悬剂、助溶剂才能得到混悬效果理想的内容物，选择优良的内容物处方是本发明的关键所在。通过考察混悬物的物理稳定性、流动性、水分等评价指标，最后筛选确定了适合的油溶性基质和水溶性基质两种内容物的处方。
按照《中国药典》2000年版一部一清颗粒中黄连33份、黄芩50份、大黄100份重量比，将三味药材分别进行水提，黄连、黄芩分别加10倍量水，大黄加12倍量水分别煎煮两次，第一次1.5小时，第二次1.0小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.25(70℃)的浸膏；黄芩浸膏喷雾干燥得浸膏粉，合并大黄、黄连浸膏，喷雾干燥得浸膏粉。
软胶囊囊壳的制备十分关键，它不仅关系到胶囊的成型和美观，而且还直接与软胶囊的质量稳定性相关。囊壳一般由胶料、增塑剂、水、附加剂等四类物质组成。囊材处方中各种物料的配比是根据药物的性质和要求来确定的。特别是中药内容物所含成分复杂，其对囊壳组成成分及比例要求更为严格。根据本品内容物成分的化学特点，通过考察囊壳崩解时限、硬度等评价指标，筛选确定了合适的囊壳处方。
本发明一清软胶囊中的活性成分有黄连、黄芩、大黄三味药材地水提物组成。
本发明中一清软胶囊由囊材和内容物组成，当内容物采用水溶性基质时，内容物基本由复方活性成分和分散剂、助悬剂组成，它们的重量比为1∶0.7～1.3∶0.001～0.08，在本发明中称为水溶性内容物。
内容物中分散剂为聚乙二醇-200(PEG-200)、聚乙二醇-300(PEG-300)、聚乙二醇-400(PEG-400)或聚乙二醇-600(PEG-600)。通过实验发现内容物中的复方活性成分为固体粉末且难溶于油或其他溶剂，应将其配成混悬液装入胶囊。在软胶囊的混悬液中若将药物混悬在油性基质中，其在胃中虽然亦能分散，但因每个颗粒被油性基质包围而影响药物的溶出；若将药物混悬在与水混溶的基质中，则在胃中迅速分散，形成很大的吸收面。活性成分微溶于聚乙二醇400或聚乙二醇-600，作为内容物的分散剂，其特点是它具有良好的生物利用度，由其制成的软胶囊可获得良好的血药浓度，可使药物更好地吸收利用。还因为聚乙二醇或聚乙二醇-600在通常的环境下不宜氧化、酸败，易于肠胃液混合，使溶解其中的药物更有效地被释放和吸收，特别是低分子量的如聚乙二醇400或聚乙二醇-600在胃肠道吸收后大部分由尿中原形排出。聚乙二醇400或聚乙二醇-600虽可与水混合但对囊壳来说并无溶解作用。
内容物中助悬剂为乙二醇-10000、聚乙二醇-8000、聚乙二醇-4000(PEG-4000)或聚乙二醇-6000(PEG-6000)。由于内容物中的复方活性成分微溶于分散剂，为保证一清软胶囊的生物利用度，通过大量实验选择了一种毒性较小，既能够溶解于分散剂中，又能很好地将一清药粉混悬于分散剂中，并且能够长时间稳定的物质，聚乙二醇-4000或聚乙二醇6000成为理想的助悬剂。
软胶囊内容物中除必要的药物活性成分和分散剂、助悬剂外，还可以加入稳定剂为丙二醇或丙三醇，复方活性成分与稳定剂的重量比为1∶0.1～0.4，为了防止聚乙二醇400吸收囊壳中的水分而使囊壳硬化，在内容物中加入丙二醇或丙三醇，即可调节内容物与囊壳之间的水分双向平衡，并具有一定的防腐作用。
当内容物采用油溶性基质时，内容物可以由复方活性成分和稀释剂、助悬剂、润湿剂组成，它们的重量比为1∶0.7～1.5∶0.1～0.5∶0.001～0.012，在本发明中称为油溶性内容物。
稀释剂可以是各类植物油，植物油可以是麻油、玉米油、花生油、豆油、杏仁油、桃仁油、棉籽油、葵花籽油、橄榄油、菜子油、棕榈油、椰子油中的一种或两种以上的混合物。
对于稀释剂是油状基质的植物油，通常使用的助悬剂可选用能增加分散媒粘度的固体物质，分别是羟甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸钠、甲壳素、甲壳糖、琼脂、蜂蜡、油蜡混合物、黄原胶、阿拉伯胶、干酪素中的一种或几种。它们能有效解决内容物的分层现象，使内容物流动性好。
润湿剂可以是表面活性剂类物质，分别是吐温类(吐温20、40、60、65、80、85)、司盘类(司盘20、80、85)、泊洛沙姆188，它们能增加有效成分的吸收与提高生物利用度，也可以增加内容物的流动性，较单一使用助悬剂的混旋效果更好。
无论是水溶性内容物，还是油溶性内容物，它们的囊材基本是由明胶、增塑剂和水组成，三者的重量比为1∶0.3～0.4∶0.7～1.4，增塑剂选自甘油、山梨醇、己三醇、碳酸亚丙基酯、己二醇、脱水山梨醇四氢呋喃醇醚、二甘醇单乙醚、1，3-二甲基-2-咪唑酮或二甲基异山梨酸酯。为防止囊壳霉变的作用，以利于长期存放，还可加入防腐剂，明胶和防腐剂的重量比为1∶0.003，防腐剂可以是苯甲酸、苯甲酸钠、尼泊金甲脂、尼泊金乙酯、尼泊金丙脂。
本发明中一清软胶囊可以采用常规的软胶囊制备工艺制得，如手工模压法、旋转模压法或滴制法。通常选用旋转压制法，使用自动旋转轧囊机，温度控制在25～30℃，轧制软胶囊。
本发明一清软胶囊同其它剂型相比，具有可掩盖中药异味、生物利用度高、外形美观等特点，由于一清处方中三味药材均为苦寒之品，为掩盖其苦味又能尽量保留前期有效成分，软胶囊制剂具有非常理性的效果。作为新剂型克服了现有其它剂型存在的缺陷，减少了患者的服用量，保证了有效成分的充分利用，崩解时限短，体内吸收快，并且符合中国药典有关软胶囊项下的检测要求。更值得说明的是水溶性内容物中用PEG-400或PEG-600作为分散剂时，因它们具有吸水性，使囊壳本身含有的水往往能迅速向内容物转移，甚至可达总量的20％以上，从而使囊壳的弹性降低，影响软胶囊的崩解、稳定性等，但是如果选用植物油类稀释剂，则克服了囊壳对内容物的作用，原材料成本也可大幅度降低。
与颗粒和胶囊相比，软胶囊内容物是混悬液，药物崩解后，可被人体很快吸收，明显提高药物的生物利用度。此外，软胶囊具有装样量更加准确，密封性更好，外型美观，生产中成品合格率高等优点。
一清软胶囊在人工胃液(9ml盐酸加水至1000ml，37℃)中的崩解时限为：0天是10分钟；室温留样12个月后为38分钟，符合中国药典要求。
                    具体实施方式
本发明中一清软胶囊由内容物和囊材组成，水溶性内容物优选由复方活性成分和聚乙二醇400、聚乙二醇-6000、丙二醇组成，它们的重量比优选1∶0.9∶0.03～0.06∶0.2。
油溶性内容物优选由复方活性成分和稀释剂、助悬剂、润湿剂组成，稀释剂优选植物油中的植物油优选花生油、豆油、玉米油、麻油，助悬剂优选油蜡混合物，润湿剂优选司盘80，它们的重量比优选1∶0.9∶0.14∶0.003～0.005。油蜡混合物由氢化植物油、蜂蜡、椰子油组成，三者比例是1∶1∶3。
本发明中囊材基本由明胶、增塑剂和水组成，增塑剂优选甘油，明胶、甘油、水优选重量比为1∶0.33～0.35∶0.9，防腐剂优选尼泊金甲酯。
在复方活性成分中欲粉碎的两味药材茯苓的淀粉多，粉性好易粉碎，而桂枝药材的纤维性强，但用一般的机械粉碎也可使细度达到120目以上，以保证混悬液的稳定性，利于人体吸收。由于活性成分的复杂性，内容物呈混悬液状态，从混悬液的沉降公式V＝2r²(d₁-d₂)/9n，V为微粒沉降速度，r为微粒半径，d₁为微粒密度，d₂为分散介质密度，n为分散介质的粘度，可以推知减少粒度增加分散媒粘度都可以有效地减少沉降速度，保证混悬液的稳定性，所以干膏粉的粒度越细越易混匀。
下面的实施例将更详细地描述本发明。
实施例一、一清软胶囊的制备
1、制备复方活性成分：称取黄连3300g大黄10000g黄芩5000g三味药材，按照中国药典2000年版一清颗粒或一清胶囊(WS₃-794(Z-145)-2002Z)的活性成分进行水提，得到浸膏粉。
2、制备内容物：PEG-400 2250克、PEG-6000 75克及丙二醇750克，加热至65℃使熔化，搅匀，作为水溶性基质；再与药粉混合，搅匀。
3、制备囊材：取明胶5000克、水4500克，加热至70℃，取甘油1750克、尼泊金甲酯15克，搅拌，抽真空1小时，与上述明胶混合，70℃保温静置过夜。
4、压制软胶囊：将制好的囊菜液和内容物装入自动旋转轧囊机，温度控制在25～30℃压制出含活性成分250mg的软胶囊。
实施例二、一清软胶囊的制备
1、制备复方活性成分：称取黄连3300g大黄10000g黄芩5000g三味药材，按照中国药典2000年版一清颗粒或一清胶囊(WS₃-794(Z-145)-2002Z)的活性成分进行水提，得到浸膏粉。
2、制备内容物：PEG-400 1750克、PEG-6000 25克及丙二醇250克，方法同实施例一。
3、制备囊材：取明胶5000克、水3500克，加热至70℃，取甘油1500克、搅拌，抽真空1小时，与上述明胶混合，70℃保温静置过夜。
4、压制软胶囊：同实施例一。
实施例三：一清软胶囊的制备
1、制备复方活性成分：同实施例一。
2、制备内容物：PEG-400 3250克、PEG-6000 200克及丙二醇1000克，方法同实施例一。
3、制备囊材：取明胶5000克、水7000克，加热至70℃，取甘油2000克、搅拌，抽真空1小时，与上述明胶混合，70℃保温静置过夜。
4、压制软胶囊：同实施例一。
实施例四、一清软胶囊的制备
1、制备复方活性成分：同实施例一。
2、制备内容物：PEG-400 2250克、PEG-6000 75克，加热至65℃使熔化，搅匀，作为水溶性基质；再与药粉混合，搅匀。
3、制备囊材：同实施例一。
4、压制软胶囊：同实施例一。
实施例五、一清软胶囊的制备
1、制备复方活性成分：同实施例一。
2、制备内容物：取蜂蜡200克、椰子油600克、氢化植物油200克，加热至80℃使熔化，搅匀放冷作为助悬剂。
豆油2250克，助悬剂350克，司盘80 10克，加热至60℃使熔化，搅匀，作为油溶性基质；再与药粉混合，搅匀。
3、制备囊材：同实施例一。
4、压制软胶囊：同实施例一。
实施例六、一清软胶囊的制备
1、制备复方活性成分：同实施例一。
2、制备内容物：玉米油1750克，蜂蜡250克，司盘80 2.5克，加热至60℃使熔化，搅匀，作为油溶性基质；再与药粉混合，搅匀。
3、制备囊材：同实施例一。
4、压制软胶囊：同实施例一。
实施例七、一清软胶囊的制备
1、制备复方活性成分：同实施例一。
2、制备内容物：花生油3750克，蜂蜡750克，司盘80 30克，加热至60℃使熔化，搅匀，作为油溶性基质；再与药粉混合，搅匀。
3、制备囊材：同实施例一。
4、压制软胶囊：同实施例一。