通过吸入部位特异性递送联合施用的药物 本发明涉及医疗用途的药剂和药物的包装和联合给药。本发明特别用于将精确定量的两种或多种药剂和药物包装并应用于呼吸道和/或呼吸消化道的不同部位，而且本发明将描述这种用途，尽管期待还有其它用途。
在制药产业中存在一种发展趋势，即多种治疗药物联合使用，以提高许多慢性病的治疗效果。例如糖尿病及呼吸系统疾病和变态反应(哮喘、COPD)等方面治疗中出现的这种趋势。特殊实例描述如下。
最近的研究已经表明，白三烯受体拮抗剂(LTs)与皮质类固醇联合使用可改善哮喘的疗效，而且安全性也得到提高。LTs可替代长效β-兴奋剂，充当儿科和成人哮喘处理中吸入皮质类固醇的辅助治疗，因为它们可产生支气管扩张和支气管保护作用，同时没有耐受性的发生，而且可补偿类固醇引起的未受抑制的抗炎活性。
由于上述发现，目前在哮喘治疗中通常联合使用LTs和类固醇，并取得较好的疗效。当前治疗方案要求患者以口服剂型(丸剂)服用LT，同时应用吸入器吸入类固醇。现在还没有可利用的联合递送这两种药品的产品。市场上两种LTs的实例为Merck公司的Singulair，其化学名为孟鲁司特(Montelukast)，以及AstraZeneca公司的Accolate，其化学名为扎鲁司特(Zafirlukast)。市场上两种经常使用的皮质类固醇为GlaxoSmithKline公司的Flovent，其化学名为氟替卡松，以及AstraZeneca的Pulmicort，其化学名为布地奈德。
目前糖尿病进展时的治疗方案是应用联合治疗来控制患者血糖水平。常用方法是口服药物和注射胰岛素联合使用。诸如GlaxoSmithKline和EliLilly等公司已获准销售它们的与胰岛素结合地格列酮产品。当前这些格列酮的给药剂型是固体口服剂型。现在还有相当数量的在研项目，研究通过吸入途径将胰岛素递送至肺中治疗糖尿病，诸如Pfizer-Aventis-Nektar、Novo Nordisk-Aradigm、EliLilly-Alkermes、MicroDose Technologies等开展的项目。
相信将两种独立的递送方式(口服和吸入)结合为一种递送方式，即吸入，将会获得较高的依从性，因此可使疗效提高。
本发明提供一种药物递送系统，其中将两种或多种药剂或药物递送至呼吸道的不同部位。更特别的是，按照本发明，根据空气动力学颗粒大小原则控制不同药物的颗粒大小，以确定呼吸道中药物作用或吸收的部位。结果，通过吸入可同时联合应用两种或多种不同的用于吸收或沉积的药物，在这些部位的药物可在消化道中溶解和吸收；也可将药物递送至肺中，在那里的药物可在呼吸道中吸收。
在此所用的术语“呼吸道”将包括呼吸道和消化道两者，而且将包括鼻腔和口腔、咽喉及肺脏。
从下面详细描述的说明书和附图中，可领略本发明的更多的特征和优势，其中：
附图1是显示粉末分散及其如何与人解剖相符合的示意图。
附图2是按照本发明制造的装置的侧面图。
附图3是按照本申请优选实施方式制造的药筒卷带的顶平面图。
总的来说，本发明的依据是，根据吸入颗粒空气动力学颗粒大小，可将它们递送至呼吸道的不同部位。这样则可通过改变颗粒大小而指引或控制吸入器中的药物向特异性部位递送。通过实施例，并参照附图1，吸入器中递送的干燥粉末，颗粒大于约9微米时，典型地将沉积在口腔或咽喉处，在此它将溶解，并通过消化道进入患者的体内。而当药物最大颗粒小于约5.8微米时，它将递送至肺中。如附图1所示，颗粒越小，药物递送至肺中将会越深。
本发明提供通过吸入的药品联合给药方法，可为同时给药，循序给药，或分离给药。通过处理药物颗粒大小，将药物递送至它们各自作用的靶部位，即口腔、咽喉或肺中。在本发明各种实施方式中，既可从同一药物容器中同时递送这些药物，即通过同一次吸入或喷射；也可从不同的药物容器中同时给药；也可从相同或不同的药物容器中循序给药，既可为单次吸入或喷射，也可为多次吸入或喷射。
在本发明优选实施方式中，应用前面美国专利6,026,809所述的吸入装置，同时递送两种或多种药物，即在单次吸入中递送这些药物。此专利已转让给共同受让人，但修改为同时递送两种或多种药物。换言之，同时根据附图2(它与专利6,026,809的附图9一致)，这种一次性药筒210包括一个外壳212，此外壳212包括一个薄片214，它可滑动地装备在与外壳202整体形成的凹槽216中。药筒210包括一个盘绕的卷带218，此卷带218载有大量空的泡囊或凹陷220，它们用于装载干燥粉末药物。一种释放薄膜221覆盖并密封凹陷220。使卷带218形成线圈样，并在第一个引导卷轴222和压轮224之间穿过。压轮224由卷带轴226驱动，而卷带轴226则由齿轮228驱动，齿轮228与卷带轴226安装在同一个传动轴上。在使用中，随着释放薄膜向前通过药筒，从卷带218上剥落释放薄膜221，暴露出凹陷220，一次暴露一个凹陷；同时将这种释放薄膜221收集在卷带轴226上。
在药筒210中安装一个压电元件232，当凹陷220选择性地前进至压电元件232上并与其接触时，使其机械性地接合凹陷220。卷带218还优选包括制动装置等，以对此卷带进行检索，这样可将选定的凹陷220自动地定位在压电元件232上。最后，如前所述，在药筒210内安装驱动电路和电源。
在本发明的一个实施方式中，可将两种或多种颗粒大小相同或不同的药剂或药物混合在一起，并将它们装在单个凹陷220中，以便进行联合递送。可替代的，并且优选的是，如附图3所示，将颗粒大小相同或不同的不同药剂或药物装在独立的凹陷220A、220B中，这些凹陷彼此相邻地定位在卷带218上，这样可在单次吸入或喷射中同时递送这两种不同的药剂或药物。在独立的凹陷220A、220B中的包装不同药剂或药物还具有如下优势：可避免这两种药剂或药物之间可能的不良化学反应，减小制剂对同质性的要求，减小处理药物混合物的要求，提高单个药物装填至独立凹陷中的精确性，以及在递送药物中一剂一剂重复递送具有较高的一致性。
在另一个实施方式中，沿着卷带218在交替的凹陷220中装载这些不同的药剂或药物，由此可循序应用这些不同的药剂或药物，即多次吸入。
总的来说，按照本发明，控制吸入给药的药物颗粒大小，以适应根据药物的空气动力学颗粒大小，将此药物递送到呼吸道或消化道中选定的部位。可进行选择性递送的选项包括：
1、颊递送-其中药物主要沉积在颊粘膜上，而且此药物具有局部作用，或者通过颊粘膜吸收，而发挥全身作用；
2、口部递送-其中药物主要沉积在口腔中，或者咽喉部，然后将其咽入胃中，在胃中它具有局部作用，或者吸收后发挥全身作用；
3、鼻内递送-其中药物主要沉积在鼻道中，并具有局部作用，或者通过鼻粘膜吸收，发挥全身作用；以及
4、肺递送-其中药物主要沉积在肺中，具有局部作用，或者药物通过肺吸收，发挥全身作用。
可将本发明不同药品通过吸入递送的联合给药分组为：治疗单个病症的复方药剂，治疗并发疾病的复方药剂，以及不同药品联合给药的复方药剂，其中一种药品是用于控制另一种药品产生的副作用。现在通过下面非限制性的实施例对本发明进行描述：
组合物I
支气管扩张剂和抗炎剂
一种抗白三烯拮抗剂，诸如颗粒大小约为9微米的孟鲁司特：[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]环丙烷乙酸，一钠盐，它用于递送至口腔中，在消化道中吸收，以及布地奈德：含有丁醛的(RS)-11β，16α，17，21-四羟孕-1，-4-二烯-3，20-二酮环16，17-缩醛颗粒，其颗粒小于6微米左右，它用于递送至肺中。
组合物II
用于哮喘的支气管扩张剂和抗炎剂
组合物I中所述的布地奈德颗粒，加上颗粒大于约9微米的扎鲁司特：4-(5-环戊基氧-羰基氨基-1-甲基-吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基-n-0-甲苯磺酰基苯甲酰胺，用于递送至口腔，在消化道中吸收。
组合物III
用于控制糖尿病的口服药剂加胰岛素
颗粒小于约3微米的胰岛素，它用于递送至肺中，加上磺酰脲类药物，诸如颗粒大于约9微米的格列吡嗪：1-环-己基-3-[[p-[2(5-甲基吡嗪酰胺基)-乙基]-苯基]磺酰基]脲，它用于递送至口腔，在消化道中吸收。
组合物IV
口服药剂加胰岛素
组合物III中所述的胰岛素，加一种四氢噻唑二酮，诸如颗粒大于约9微米的马来酸罗格列酮：(±)-5[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-四氢噻唑二-酮，(Z)-2-丁烯二酯(1∶1)，它用于递送至口腔，在消化道中吸收。
组合物V
口服药剂加胰岛素
组合物III中所述的胰岛素，加颗粒大于约9微米的阿卡波糖：0-4，6-二脱氧-4-[[(1S，4R，5S，6S)-4，5，6-三羟-3-(羟甲基)-2-环-己烯-1-基]氨基]-α-D-吡喃葡糖基-(1，4)-0-α-D-吡喃葡糖-(1，4)-D-葡萄糖，它用于递送至口腔，在消化道中吸收。
组合物VI
组合物III中所述的胰岛素和一种Viguanide，诸如颗粒大于约9微米的二甲双胍：(N，N-二甲基亚氨二碳亚氨二酰胺盐酸盐)，它用于递送至口腔，在消化道中吸收。
下面实施例VI和VIII举例说明不同药品的联合给药，用于临床高并发率的并发疾病的治疗。
组合物VII
80％以上的糖尿病患者也患有高血压。因此，提供一种胰岛素和一种控制高血压药物的组合物，此胰岛素颗粒小于约3微米；这种控制高血压的药物例如为颗粒大于9微米的洛沙坦：2-丁基-4-氯-1-[p-(o-1H-四唑-5-基苯基)-苄基]咪唑-5-甲醇一钾盐，它用于递送至口腔，在消化道中吸收。
组合物VIII
颗粒小于约6微米的胰岛素，它用于递送至肺中，与一种ACE抑制剂组合，此ACE抑制剂例如为颗粒大于9微米的赖诺普利：(S)-1-[N2-(1-羧基-3-苯丙基)-L-赖氨酰]-L-脯氨酸二水合物，它用于递送至口腔，在消化道中吸收。
下面的实施例IX举例说明本发明的一种联合药物递送系统，它用于不同药品的联合给药，其中一种药品用于控制另一种药品使用所产生的副作用(急性或慢性)。
组合物IX
癌症治疗，它包括但不限于细胞毒素，经常具有恶心和呕吐的副作用。因此，可有利地提供一种肺癌治疗药物和一种止吐剂的组合物，此肺癌治疗药物的颗粒小于6微米，用于对肺进行局部或全身治疗；此止吐剂颗粒大于9微米，用于递送至口腔中。
应当注意到，在不背离本发明精神和范围的情况下，可按照本发明包装并递送其它的药物组合物。