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本发明涉及含有(1α，2β，4β，5α，7β)－7－[(羟基双－2－噻吩乙酰基)氧]－9，9－二甲基－3－氧杂－9－氮鎓三环[3.3.1.02，4]壬烷溴化物的晶体无水化合物的混悬剂的抛射气体制剂。

1.  结晶型噻托溴铵无水化合物在抛射气体HFA 227和/或HFA 134a中的混悬剂，该抛射气体任选与一种或多种其他抛射气体混合，所述其他抛射气体选自丙烷、丁烷、戊烷、二甲基醚、CHClF₂、CH₂F₂、CF₃CH₃、异丁烷、异戊烷和新戊烷。

2.  如权利要求1所述的混悬剂，其特征在于混悬剂包含0.001-0.8％的tiotropium。

3.  如权利要求1或2所述的混悬剂，其特征在于包含具表面活性的试剂(表面活性剂)、辅料、抗氧化剂或者调味剂作为其他成分。

4.  如权利要求3所述的混悬剂，其特征在于含有一种或多种选自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、Myvacet 9-45、Myvacet 9-08、异丙基豆蔻酸酯、油酸、丙二醇、聚乙二醇、Brij、油酸乙酯、三油酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单蓖麻油酸甘油酯、鲸蜡醇、甾醇、氯化十六烷基吡啶、嵌段共聚物、天然油、乙醇和异丙醇的化合物作为具表面活性的试剂(表面活性剂)。

5.  如权利要求3所述的混悬剂，其特征在于含有一种或多种选自丙氨酸、白蛋白、抗坏血酸、天冬氨酰苯丙氨酸甲酯、甜菜碱、半胱氨酸、磷酸、硝酸、盐酸、硫酸或者柠檬酸的化合物作为辅料。

6.  如权利要求3所述的混悬剂，其特征在于含有一种或多种选自抗坏血酸、柠檬酸、依地酸钠、依地酸、维生素E、丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚和棕榈酸抗坏血酸酯的化合物作为抗氧化剂。

7.  如权利要求1或2所述的混悬剂，其特征在于只含活性物质和一种或多种抛射气体。

8.  如权利要求1-7任一项所述混悬剂在制备药物组合物中的用途，优选在制备通过吸入或者鼻通道而治疗那些可以用抗胆能碱药治疗的疾病的药物组合物中的用途。

9.  如权利要求8所述的用途，其特征在于所述疾病是呼吸疾病，优选为哮喘或者COPD。

无水化合物的HFA混悬剂
本发明涉及用作含有(1α，2β，4β，5α，7β)-7-[(羟基双-2-噻吩乙酰基)氧]-9，9-二甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环[3.3.1.0^2，4]壬烷溴化物的晶体无水化合物混悬剂的计量气雾剂的抛射气体制剂。
背景技术
化合物(1α，2β，4β，5α，7β)-7-[(羟基双-2-噻吩乙酰基)氧]-9，9-二甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环[3.3.1.0^2，4]壬烷溴化物是从欧洲专利申请EP 418 716 A1获知，并且有如下的化学结构：

该化合物具有宝贵的药理学特性，并以噻托溴铵(tiotropium bromide)(BA679)的命名而为人所知。噻托溴铵是高效的抗胆碱能药，并因此对哮喘或者COPD(慢性阻塞性肺病)有治疗效果。
优选通过吸入给药噻托溴铵。
本发明的目的是制备含有噻托溴铵的HFA-计量气雾剂，噻托溴铵是唯一的混悬形态的活性成分。
发明详述
已经发现，对工业生产后获得的天然产品进行纯化时使用的条件不同，噻托溴铵会以各种不同的结晶变体的形式出现。
已经发现，通过选择用于结晶的溶剂，以及恰当地选择结晶过程中使用的条件，可以有目的地制备出这些不同的变体。噻托溴铵的晶体一水化合物是所述结晶变体中的一种。
现在我们惊奇地发现，从噻托溴铵这种在本领域还不为人所知的晶体一水化合物开始，可能得到一种噻托溴铵的无水结晶变体(tiotropium无水化合物)，它特别适合于制备吸入给药的、并处于抛射气体HFA 227和/或HFA134a中地混悬剂。
因此，本发明涉及处于抛射气体HFA227和/或HFA 134a中的结晶型噻托溴铵无水化合物的混悬剂，该抛射气体任选与一种或多种其他抛射气体混合，所述其他抛射气体，优选选自丙烷、丁烷、戊烷、二甲基醚、CHClF₂，、CH₂F₂、CF₃CH₃、异丁烷、异戊烷和新戊烷。
根据在本发明范围内涉及结晶型噻托溴铵无水化合物的内容来看，我们可以把它看成是通过干燥结晶型噻托溴铵的一水合物而获得的噻托溴铵的无水结晶变体。在本发明范围内，该结晶变体也可以被认为是无水形式的结晶型噻托溴铵。
本发明较好的混悬剂只含有HFA227、含有HFA227和HFA134a的混合物或者只含有HFA134a本身作为抛射气体。如果将HFA 227和HFA 134a的混合抛射气体用于根据本发明混悬制剂中，可以随意地对这两种抛射气体成分的重量比例进行选择。除了HFA 227和/或HFA 134a，如果在本发明混悬制剂中使用一种或者多种选自丙烷、丁烷、戊烷、二甲基醚、CHClF₂，、CH₂F₂、CF₂CH₃、异丁烷、异戊烷和新戊烷的其他抛射气体，这些其他抛射气体的比例优选低于50％，优选低于40％，更优选低于30％。
本发明混悬剂优选包含0.001-0.8％的tiotropium。本发明优选包含0.08-0.5％，更优选0.2-0.4％tiotropium的混悬剂。
Tiotropium指的是自由铵阳离子。本发明的抛射气体混悬剂的特征在于：混悬剂包含以结晶型的噻托溴铵无水化合物形式存在的tiotropium，其特别适合于该应用。因此，本发明优选涉及包含0.0012-96％的结晶型噻托溴铵无水化合物的混悬剂。根据本发明，特别有用的是包含0.096-0.6％、更优选0.24-0.48％结晶型噻托溴铵无水化合物的混悬剂。
在本发明中规定的百分率都是质量百分率。如果tiotropium的质量份是用质量百分率给出，可以通过乘上换算因子1.2036而获得相应的优选用于本发明的结晶型噻托溴铵的无水化合物的值。
在本发明中的一些情况下，可以使用术语混悬制剂来替代术语混悬剂。就本发明而言，这两种术语是可以互换的。
本发明的包含抛射剂的吸入气雾剂或混悬制剂还可以含有其他成分，比如表面活性的试剂(表面活性剂)、辅料、抗氧化剂或者调味剂。
可以包含在本发明混悬剂中的表面活性剂优选为选自聚山梨醇酯20，聚山梨醇酯80，Myvacet 9-45，Myvacet 9-08，异丙基豆蔻酸酯，油酸，丙二醇、聚乙二醇、Brij、油酸乙酯、三油酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单蓖麻油酸甘油酯、鲸蜡醇、甾醇(sterylalcohol)、氯化十六烷基吡啶、嵌段共聚物、天然油、乙醇和异丙醇。上述的混悬辅料中，优选使用聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、Myvacet 9-45、Myvacet 9-08、异丙基豆蔻酸酯。特别优选使用Myvacet9-45或异丙基豆蔻酸酯。
当本发明混悬剂包含表面活性剂时，表面活性剂的含量为0.0005-1％，优选为0.005-0.5％。
任选包含在本发明混悬剂中的辅料优选选自以下物质：丙氨酸、白蛋白、抗坏血酸、天冬氨酰苯丙氨酸甲酯、甜菜碱、半胱氨酸、磷酸、硝酸、盐酸、硫酸或者柠檬酸。其中，优选抗坏血酸、磷酸、盐酸、柠檬酸，并且，更优选盐酸、柠檬酸。
在本发明混悬剂包含辅料的情况下，辅料含量优选为0.0001-1.0％，优选0.0005-0.1％，更优选0.001-0.01％，然而，根据本发明，特别优选0.001-0.005％。
任选包含在本发明混悬中的抗氧化剂优选选自以下物质：抗坏血酸、柠檬酸、依地酸钠、依地酸、维生素E、丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚和棕榈酸抗坏血酸酯，其中优选丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚和棕榈酸抗坏血酸酯。
任选包含在本发明混悬中的调味剂优选选自以下物质：薄荷、糖精、Dentomint^、天冬氨酰苯丙氨酸甲酯、挥发油(例如：肉桂、洋茴香、薄荷醇、樟脑)，其中，特别优选薄荷油或者Dentomint^。
为了通过吸入进行给药，必须制备细分的活性物质。可将如实验部分详述的方案而制得的结晶型噻托溴铵无水化合物进行研磨(微粉化)，或通过本领域中基本公知的其他技术方法(比如析出和喷雾干燥)而得到细分的形式。使活性物质微粉化的方法是本领域公知的。微粉化后，活性物质的平均粒度优选为0.5-10μm，优选1-6μm，更优选为1.5-5μm。优选地，至少50％，更优选至少60％，最优选至少70％的活性物质的粒度在上述范围内。优选地，至少80％，最优选至少90％的活性物质的粒度在上述范围内。
还惊奇地发现，也可以制备，除了上述的抛射气体以外，只包含活性物质而没有其他添加剂的混悬剂。因此，本发明另一方面涉及只包含活性物质而没有其他添加剂的混悬剂。可以通过本领域已知的方法制备本发明混悬剂。将制剂的成分与一种或多种抛射气体(可以在低温下)混合，然后转移到合适的容器中。
本发明的上述含抛射气体的混悬剂可以通过本领域公知的吸入器而进行给药(pMDIs＝加压计量吸入器)。因此，本发明另一方面涉及上述混悬剂形式的药物组合物，该药物组合物和一种或者多种适于施用这些混悬剂的吸入器相结合。另外，本发明涉及吸入器，其特征在于：含有上述的含抛射气体的混悬剂。本发明也涉及容器(药筒)，此容器装有合适的阀门，能够用于合适的吸入器，同时，容器包含一种本发明上述含抛射气体的混悬剂。合适的容器(药筒)以及将含有抛射气体的本发明的混悬剂填充这些药筒的方法，可以从在现有技术中获知。
就tiotropium的药物活性而言，本发明进一步涉及混悬剂在制备通过吸入或鼻通道进行施用的药物中的应用，优选在制备通过吸入或者鼻通道而治疗那些能用抗胆能碱药治疗的疾病的药物中的应用。
更优选的是，本发明进一步涉及混悬剂在制备通过吸入而治疗呼吸疾病、特别是哮喘或者COPD的药物组合物中的应用。
以下的实施例对本发明进行更充分地说明，而本发明并不仅仅局限于其内容。
原料
结晶型噻托溴铵一水合物：
根据EP418 716 A1得到的tiotropium可以用于制备结晶型噻托溴铵一水合物。制备过程进行如下的反应。在合适的反应容器里，向25.7kg的水中，加入15.0kg的噻托溴铵。将混合物加热至80-90℃，并在恒温下搅拌，直到形成澄清溶液。将水湿润的活性碳(0.8kg)混悬在4.4kg水中，将该混合物加到含有噻托溴铵的溶液中，并用4.3kg水进行冲洗。将得到的混合物在80-90℃至少搅拌15分钟，然后通过一个加热过的过滤器，将其过滤到预先加热到70℃的外部温度的装置中。用8.6kg的水冲洗过滤器。以每20分钟下降3-5℃的速率，将装置里的内含物冷却到20-25°。通过使用冷水，将装置进一步冷却至10-15℃。通过搅拌至少1小时，从而完成结晶。用抽滤干燥器分离晶体，用9L的冷水(10-15℃)和冷的丙酮(10-15℃)洗涤结晶浆液。在25℃下，将得到的晶体在氮气流中干燥2个小时。
产量：13.4kg噻托溴铵一水合物(理论值的86％)
利用DSC(差示扫描量热法)，对通过上述方法可以得到的噻托溴铵一水合物进行检测。DSC图显示两种特征信号。第一，由于噻托溴铵的一水合物脱水成无水的形式，从而形成相对宽的介于50-120℃的吸热信号。第二，由于物质的熔化，从而形成较尖的、位于230±5℃吸热峰。这些数据是使用Mettler DSC 821而获得，并使用Mettler STAR软件包加以评估。数据是以10K/分的加热速率而记录下来的。
结晶型噻托溴铵一水化物可用IR光谱学特征数据表征。数据是利用Nicolet FTIR分光计获得，并利用3.1版本的Nicolet OMNIC软件包进行评估。测量是在300mg KBr中含有2.5μmol噻托溴铵一水化物的条件下进行的。下列表格给出了若干重要的IR光谱带。
波数(cm^-1)             归属           振动类型
3570，3410              O-H            伸缩振动
3105                    芳基C-H        伸缩振动
1730                    C＝O           伸缩振动
1260                    氧化物C-O      伸缩振动
1035                    酯C-OC         伸缩振动
720                     噻吩           环振动
单晶X射线结构分析显示：可以通过上述过程获得的结晶型噻托溴铵水合物具有如下尺寸的简单的单斜晶胞：
a＝18.0774，b＝11.9711，c＝9.9321，β＝102.691°，V＝2096.96³。
这些数据是通过利用单频铜Kα射线的AFC7R 4-电路衍射计(circuitdiffractometer)(Rigaku)而获得。晶体结构的判定和提炼是通过直接的方法(SHELXS86程序)和FMLQ-提炼(TeXsan程序)而获得。
结晶型噻托溴铵无水化合物
此无水的形式是通过如下过程获得：在80-100℃减压的条件下，优选在真空条件下，对如上所述获得的结晶型噻托溴铵一水合物进行小心地干燥至少30分钟。除了在80-100℃的真空条件下进行干燥，也可以通过在室温下，将结晶型噻托溴铵的一水合物在干燥的硅胶上放置至少24小时而制备无水形式。
无水噻托溴铵的晶体结构通过高分辨率的X射线粉末数据(同步辐射)而确定的，所述数据是通过实空间混合物(real space mixture)利用所谓的“模拟退火(simulating annealing)”过程而获得。执行最终的Rietveld分析来提炼结构参数。这些研究表明，用于本发明的混悬剂中的结晶型噻托溴铵无水合物的特征在于单位晶格
a＝10.4336(2)，
b＝11.3297(3)，
c＝17.6332(4)和
α＝90°，
β＝105.158(2)°和
γ＝90°(晶胞体积＝2011.89(8)³)。
为了制备本发明的混悬剂，通过本领域公知的方法，将可以通过上述过程得到的结晶型噻托溴铵无水合物微粉化，并进行除湿，从而制备具有相应于本发明说明书所述的平均颗粒大小的活性物质。
制剂例
除了活性物质和抛射气体之外，还包括其他成分的混悬剂：
a)        0.02％Tiotropium^*
          0.20％聚山梨糖醇20
          99.78％HFA227
b)        0.02％Tiotropium^*
          1.00％异丙基豆蔻酸酯
          98.98％HFA227
c)        0.02％Tiotropium^*
          0.3％Myvacet 9-45
          99.68％HFA227
d)        0.04％Tiotropium^*
          1.00％Myvacet 9-08
          98.96％HFA227
e)        0.04％Tiotropium^*
          0.04％聚山梨糖醇80
          99.92％HFA227
f)        0.04％Tiotropium^*
          0.005％油酸
          99.955％HFA227
g)        0.02％Tiotropium^*
          0.1％Myvacet 9-45
          60.00％HFA227
          39.88％HFA 134a
h)        0.02％Tiotropium^*
          0.30％异丙基豆蔻酸酯
          20.00％HFA227
          79.68％HFA 134a
i)        0.02％Tiotropium^*
          0.01％油酸
          60.00％HFA227
          39.97％HFA 134a
^*以噻托溴铵无水化合物的形式使用
(换算因子1.2036)
只含有活性物质和抛射气体的混悬剂：
j)        0.02％Tiotropium^*
          99.98％HFA227
k)        0.02％Tiotropium^*
          99.98％HFA134a
l)        0.04％Tiotropium^*
          99.96％HFA227
m)        0.04％Tiotropium^*
          99.96％HFA134a
n)        0.02％Tiotropium^*
          20.00％HFA227
          79.98％HFA134a
o)        0.02％Tiotropium^*
          60.00％HFA227
          39.98％HFA134a
p)        0.04％Tiotropium^*
          40.00％HFA227
          59.96％HFA134a
q)        0.04％Tiotropium^*
          80.00％HFA227
          19.96％HFA134a
^*以噻托溴铵无水化合物的形式使用
(换算因子1.2036)