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一种能够提高阿托伐他汀非结晶颗粒及/或结晶颗粒的生物利用度和生物等效性的药物制剂，阿托伐他汀颗粒的尺寸(d90)小于150m，颗粒的平均尺寸(d50)在约5－50μm之间。阿托伐他汀可以是阿托伐他汀钙，阿托伐他汀镁，阿托伐他汀铝，阿托伐他汀铁和阿托伐他汀锌中的一种或多种。这种阿托伐他汀制剂可以通过将阿托伐他汀和制剂中按重量比(W/W)计算约占1.2％小于5％的碱性金属盐添加剂混合而增强稳定性。这种碱性金属盐添加剂可以是碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、硅酸钠、正磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、铝酸钠、碳酸钙、氢氧化钙、碳酸镁、氢氧化镁、硅酸镁、铝酸镁和氢氧化铝镁中的一种或多种。这种阿托伐他汀制剂可以用于治疗疾病，包括原发性高胆固醇血症，血β脂蛋白异常，纯合子型家族高胆固醇血症。

1.  一种含有非结晶阿托伐他汀颗粒的药物制剂，其颗粒的尺寸(d₉₀)小于150微米。

2.  如权利要求1所述的药物制剂，非结晶阿托伐他汀颗粒的平均颗粒尺寸(d₅₀)在约5-50微米之间。

3.  如权利要求1所述的药物制剂，和商品化的以Lipitor^TM为商标名的结晶阿托伐他汀药剂相比，非结晶阿托伐他汀具有相同或更高的吸收速率和/或吸收量。

4.  如权利要求1所述的药物制剂，相对于美国食品和药品管理局对以Lipitor^TM为商标名的商品化的结晶阿托伐他汀剂型的规定，阿托伐他汀的浓度时间曲线下面积(AUC_0-t)及/和最大血药浓度值(C_max)的90％置信区间在0.80-1.25区间内。

5.  如权利要求1所述的药物制剂，非结晶阿托伐他汀在制剂中的含量按重量计算约在1％-50％之间。

6.  如权利要求1所述的药物制剂，非结晶阿托伐他汀含有阿托伐他汀钙、阿托伐他汀镁、阿托伐他汀铝、阿托伐他汀铁和阿托伐他汀锌中的一种或多种。

7.  如权利要求1所述的药物制剂，进一步含有选自稀释剂、表面活性剂、抗氧化剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂和螯合剂的一种或多种可用于制药的赋形剂。

8.  如权利要求1所述的药物制剂，进一步含有一种碱性金属盐添加剂。

9.  如权利要求8所述的药物制剂，碱性金属盐添加剂浓度在制剂中按重量计算约1.2％到小于5％。

10.  如权利要求8所述的药物制剂，碱性金属盐添加剂浓度在制剂中按重量计算在2.0％到4.8％之间。

11.  如权利要求8所述的药物制剂，碱性金属盐添加剂浓度在制剂中按重量计算在4.3％到4.4％之间。

12.  如权利要求8所述的药物制剂，碱性金属盐添加剂含有碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、硅酸钠、正磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、铝酸钠中的一种或多种。

13.  如权利要求12所述的药物制剂，碱性金属盐添加剂浓度在制剂中按重量计算约为1.2％到小于5％。

14.  如权利要求12所述的药物制剂，碱性金属盐添加剂浓度在制剂中按重量计算在2.0％到4.8％之间。

15.  如权利要求12所述的药物制剂，碱性金属盐添加剂浓度在制剂中按重量计算在4.3％到4.4％之间。

16.  如权利要求8所述的药物制剂，碱性金属盐添加剂含有碳酸钠。

17.  如权利要求8所述的药物制剂，碱性金属盐添加剂含有正磷酸氢二钠。

18.  如权利要求8所述的药物制剂，碱性金属盐添加剂含有碳酸钙、氢氧化钙、碳酸镁、氢氧化镁、硅酸镁、铝酸镁和氢氧化铝镁中的一种或多种。

19.  如权利要求1所述的药物制剂，药物制剂中含有一个或多个10毫克阿托伐他汀剂量单位，20毫克阿托伐他汀剂量单位，40毫克阿托伐他汀剂量单位和80毫克阿托伐他汀剂量单位。

20.  药物制剂，它含有阿托伐他汀和碱性金属盐添加剂，碱性金属盐添加剂浓度在制剂中按重量计算约为1.2％到小于5％。

21.  如权利要求20所述的药物制剂，碱性金属盐添加剂浓度在制剂中按重量计算在2.0％到4.8％之间。

22.  如权利要求20所述的药物制剂，碱性金属盐添加剂浓度在制剂中按重量计算在4.3％到4.4％之间。

23.  如权利要求20所述的药物制剂，碱性金属盐添加剂含有碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、硅酸钠、正磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、铝酸钠、碳酸钙、氢氧化钙、碳酸镁、氢氧化镁、硅酸镁、铝酸镁和氢氧化铝镁中的一种或多种。

24.  如权利要求23所述的药物制剂，碱性金属盐添加剂浓度在制剂中按重量计算约为1.2％到小于5％。

25.  如权利要求23所述的药物制剂，碱性金属盐添加剂浓度在制剂中按重量计算在2.0％到4.8％之间。

26.  如权利要求23所述的药物制剂，碱性金属盐添加剂浓度在制剂中按重量计算在4.3％到4.4％之间。

27.  如权利要求20所述的药物制剂，碱性金属盐添加剂含有碳酸钠。

28.  如权利要求20所述的药物制剂，碱性金属盐添加剂含有正磷酸氢二钠。

29.  如权利要求20所述的药物制剂，阿托伐他汀是非结晶阿托伐他汀颗粒，其颗粒的尺寸(d₉₀)小于150微米。

30.  如权利要求20所述的药物制剂，阿托伐他汀包括非结晶阿托伐他汀颗粒，其平均颗粒尺寸(d₅₀)在约5-50微米之间。

31.  如权利要求20所述的药物制剂，非结晶阿托伐他汀含有阿托伐他汀钙、阿托伐他汀镁、阿托伐他汀铝、阿托伐他汀铁和阿托伐他汀锌中的一种或多种。

32.  如权利要求20所述的药物制剂，药物制剂中含有一个或多个10毫克阿托伐他汀剂量单位，20毫克阿托伐他汀剂量单位，40毫克阿托伐他汀剂量单位和80毫克阿托伐他汀剂量单位。

33.  如权利要求20所述的药物制剂，药物制剂包括片剂。

34.  如权利要求33所述的药物制剂，进一步包括片剂上的包衣。

35.  如权利要求20所述的药物制剂，药物制剂包括胶囊。

36.  一种药剂的制法，方法包括：减小非结晶阿托伐他汀颗粒的颗粒尺寸；将减小尺寸的非结晶阿托伐他汀颗粒和一种或多种可用于制药的赋形剂混合形成混合物；将混合物压制成一种药物剂型。

37.  如权利要求36所述的方法，使用空气喷射研磨，球磨，粗磨，多次研磨中的一种或多种减小颗粒尺寸。

38.  如权利要求36所述的方法，非结晶阿托伐他汀颗粒的尺寸减小到颗粒尺寸(d₉₀)小于150微米。

39.  如权利要求36所述的方法，非结晶阿托伐他汀颗粒的尺寸减小到非结晶阿托伐他汀平均颗粒尺寸(d₅₀)在约5-50微米之间。

40.  如权利要求36所述的方法，药剂中含有按重量计算在1％-50％之间的非结晶阿托伐他汀。

41.  如权利要求36所述的方法，非结晶阿托伐他汀含有阿托伐他汀钙、阿托伐他汀镁、阿托伐他汀铝、阿托伐他汀铁和阿托伐他汀锌中的一种或多种。

42.  如权利要求36所述的方法，进一步含有将碱性金属盐添加剂和非结晶阿托伐他汀混合。

43.  如权利要求42所述的方法，混合的碱性金属盐添加剂的重量百分比在制剂中按重量计算约为1.2％到小于5％。

44.  如权利要求43所述的方法，碱性金属盐添加剂在制剂中按重量计算在2.0％到4.8％之间。

45.  如权利要求43所述的方法，碱性金属盐添加剂在制剂中按重量计算在4.3％到4.4％之间。

46.  如权利要求42所述的方法，碱性金属盐添加剂含有碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、硅酸钠、正磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、铝酸钠中的一种或多种。

47.  如权利要求42所述的方法，碱性金属盐添加剂含有碳酸钠。

48.  如权利要求42所述的方法，碱性金属盐添加剂含有正磷酸氢二钠。

49.  如权利要求42所述的方法，碱性金属盐添加剂含有碳酸钙、氢氧化钙、碳酸镁、氢氧化镁、硅酸镁、铝酸镁和氢氧化铝镁中的一种或多种。

50.  如权利要求36所述的方法，一种或多种制药赋形剂含有选自稀释剂、表面活性剂、抗氧化剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂和螯合剂一种或多种可用于制药的赋形剂。

51.  如权利要求36所述的方法，药剂包括片剂。

52.  如权利要求51所述的方法，进一步包括片剂上的包衣。

53.  如权利要求36所述的方法，药剂包括胶囊。

54.  如权利要求36所述的方法，药剂含有一个或多个10毫克阿托伐他汀剂量单位，20毫克阿托伐他汀剂量单位，40毫克阿托伐他汀剂量单位和80毫克阿托伐他汀剂量单位。

55.  一种药剂的制法，方法包括：提供非结晶阿托伐他汀颗粒；提供一种碱性金属盐添加剂；将非结晶阿托伐他汀颗粒和碱性金属盐添加剂混合并将混合物压制成剂形。

56.  如权利要求55所述的方法，碱性金属盐添加剂的重量百分比在制剂中按重量计算约1.2％到小于5％。

57.  如权利要求56所述的方法，碱性金属盐添加剂在制剂中按重量计算在2.0％到4.8％之间。

58.  如权利要求56所述的方法，碱性金属盐添加剂在制剂中按重量计算在4.3％到4.4％之间。

59.  如权利要求56所述的方法，碱性金属盐添加剂含有碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、硅酸钠、正磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、铝酸钠中的一种或多种。

60.  如权利要求56所述的方法，碱性金属盐添加剂含有碳酸钠。

61.  如权利要求56所述的方法，碱性金属盐添加剂含有正磷酸氢二钠。

62.  如权利要求56所述的方法，碱性金属盐添加剂含有碳酸钙、氢氧化钙、碳酸镁、氢氧化镁、硅酸镁、铝酸镁和氢氧化铝镁中的一种或多种。

63.  如权利要求55所述的方法，进一步包括的颗粒尺寸减小的操作中将非结晶阿托伐他汀颗粒的颗粒尺寸减小的过程。

64.  如权利要求63所述的方法，颗粒尺寸减小的操作过程包括空气喷射研磨，球磨，粗磨，多次研磨中的一种或多种。

65.  如权利要求63所述的方法，颗粒尺寸减小的操作过程将非结晶阿托伐他汀颗粒的尺寸减小到颗粒尺寸(d₉₀)小于150微米。

66.  如权利要求63所述的方法，颗粒尺寸减小的操作过程将非结晶阿托伐他汀颗粒的尺寸减小到平均颗粒尺寸(d₅₀)在约5-50微米之间。

67.  如权利要求55所述的方法，剂型包括按重量计算在1％-50％之间的非结晶阿托伐他汀。

68.  如权利要求55所述的方法，非结晶阿托伐他汀含有阿托伐他汀钙、阿托伐他汀镁、阿托伐他汀铝、阿托伐他汀铁和阿托伐他汀锌中的一种或多种。

69.  如权利要求55所述的方法，进一步包括将非结晶阿托伐他汀和碱性金属盐添加剂以及选自稀释剂、表面活性剂、抗氧化剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂和螯合剂的一种或多种制药赋形剂相混合。

70.  如权利要求55所述的方法，剂型包括片剂。

71.  如权利要求70所述的方法，进一步包括片剂上的包衣。

72.  如权利要求55所述的方法，剂型包括胶囊。

73.  如权利要求55所述的方法，剂型包括一个或多个10毫克阿托伐他汀剂量单位，20毫克阿托伐他汀剂量单位，40毫克阿托伐他汀剂量单位和80毫克阿托伐他汀剂量单位。

74.  一种用于医疗疾病的治疗方法，方法包括：提供一种含有能产生治疗有效量的阿托伐他汀的口服药剂型治疗疾病。药剂中的阿托伐他汀主要是非结晶阿托伐他汀。

75.  如权利要求74所述治疗的方法，疾病包括原发性高胆固醇血症，血β脂蛋白异常，纯合子型家族高胆固醇血症中的一种或多种。

76.  如权利要求74所述治疗的方法，口服药剂中的阿托伐他汀通过在药剂中加入碱性金属盐添加剂而增强稳定性。

77.  如权利要求76所述治疗的方法，碱性金属盐添加剂在制剂中按重量计算可以占约1.2％至少于5％。

78.  如权利要求74所述治疗的方法，非结晶阿托伐他汀包括的颗粒其颗粒尺寸(d₉₀)小于150微米。

79.  如权利要求74所述治疗的方法，非结晶阿托伐他汀包括的颗粒其平均尺寸(d₅₀)在约5-50微米之间。

80.  如权利要求74所述治疗的方法，口服药剂中含有一个或多个10毫克阿托伐他汀剂量单位，20毫克阿托伐他汀剂量单位，40毫克阿托伐他汀剂量单位和80毫克阿托伐他汀剂量单位。

81.  一种能够稳定含有非结晶阿托伐他汀的药物制剂的方法，方法包括将非结晶阿托伐他汀和一种碱性金属盐添加剂进行混合，碱性金属盐添加剂在制剂中按重量计算可以占约1.2％至少于5％。

82.  和商品化的以Lipitor^TM为商标名的含有阿托伐他汀的药物制剂相比，一种能够提高含有阿托伐他汀的药物制剂的生物利用度的方法，方法包括减小非结晶阿托伐他汀颗粒的尺寸，颗粒尺寸(d₉₀)小于150微米且平均颗粒尺寸(d₅₀)在约5-50微米之间。

83.  一种加工非结晶阿托伐他汀以减小非结晶阿托伐他汀颗粒尺寸的方法，方法包括利用空气喷射研磨，球磨，粗磨，多次研磨中的一种或多种研磨操作对非结晶阿托伐他汀颗粒研磨，以减小非结晶阿托伐他汀颗粒的尺寸，以使颗粒尺寸(d₉₀)小于150微米且平均颗粒尺寸(d₅₀)在约5-50微米之间。

84.  一种含有结晶阿托伐他汀和碱性金属盐添加剂的药物制剂，碱性金属盐添加剂在制剂中按重量计算可以占约1.2％至少于5％。

85.  如权利要求84所述的药物制剂，碱性金属盐添加剂在制剂中按重量计算在约2.0％到4.8％之间。

86.  如权利要求84所述的药物制剂，碱性金属盐在制剂中按重量计算在约4.3％到4.4％之间。

87.  如权利要求84所述的药物制剂，碱性金属盐添加剂含有碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、硅酸钠、正磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、铝酸钠、碳酸钙、氢氧化钙、碳酸镁、氢氧化镁、硅酸镁、铝酸镁和氢氧化铝镁中的一种或多种。

碱性金属添加剂稳定的阿托伐他汀制剂
技术领域：
本发明的技术领域涉及到稳定的阿托伐他汀，尤其是非结晶和结晶的阿托伐他汀利用碱性金属盐添加剂增强稳定性以及用小颗粒尺寸的阿托伐他汀配制的制剂。
背景：
阿托伐他汀是酶3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的抑制剂，可以从市上购得用于治疗原发性高胆固醇血症，血β脂蛋白异常，纯合子型家族高胆固醇血症。阿托伐他汀的一种形式：阿托伐他汀钙的分子式如下：

虽然胆固醇是所有细胞膜不可缺少的组成成份，也是许多类固醇激素和胆汁酸的前体，但过高的血胆固醇和脂类会增加动脉粥样硬化和冠心病发作的危险。血胆固醇含量一般由饮食中摄取的胆固醇和生物合成的胆固醇量决定。HMG-CoA还原酶的酶抑制剂，例如阿托伐他汀，通过抑制胆固醇的合成，能够使血胆固醇，尤其是低密度脂蛋白的水平降低。因此它们是控制血胆固醇水平的良好的候选者。
根据美国食品与药品管理局(FDA)对Warner-Lambert的lipitor^TM的评审依据摘要(Summary basis of approval)，阿托伐他汀以多种非结晶和结晶的形式存在。起先，合成的阿托伐他汀是非结晶的形式，大多数临床药学研究利用以这种原料所制的药片来进行。这种形式的阿托伐他汀据报告容易吸潮，在和氧气接触后变得不稳定。尔后，开发了一种更稳定地结晶形式的阿托伐他汀。临床研究显示和非结晶阿托伐他汀相比，结晶的阿托伐他汀没有显示出任何额外的不良作用。不仅如此，生物利用度研究表明，和非结晶的阿托伐他汀所制药片相比，用结晶阿托伐他汀所制药片的阿托伐他汀的吸收速率有了显著的升高(即C_max值有约50％的增加)。但是根据血药浓度-时间曲线(plasma concentration-time curve，AUC)下的面积计算而得的两种形式的阿托伐他汀吸收量是相同的。由于结晶阿托伐他汀所具有的更好的稳定性和在胃肠道中更快的吸收，阿托伐他汀的商品制剂都用结晶形式。
尽管结晶阿托伐他汀具有更好的稳定性，它对于热、潮湿、低pH的环境和光都高度敏感。特别在酸性环境下，阿托伐他汀会降解成相对应的内酯。在被制成药片、粉末或其它剂型时，与赋形剂的接触，例如粘合剂、稀释剂、表面活性剂等，都可能导致结晶阿托伐他汀变得不稳定或稳定性降低。
为了使阿托伐他汀变得更稳定已经做了许多尝试。WO 00/35425揭示了用pH范围在7-11的缓冲剂稳定他汀(statin)剂型的尝试。
美国专利第5,686,104号和美国专利第6,126,971号揭示了利用可用于制药的碱土金属盐添加剂来稳定口服制剂的阿托伐他汀。根据这些专利，这种制剂的稳定需要添加很大量的碱土金属盐。例如，在这些专利中所提供的例子中，为了稳定阿托伐他汀在药物组合物中含有约22％的碱土金属盐。尽管如此，这些专利声称(claim)和/或说明(state)碱土金属盐占组合物的5-75％之间。碱土金属盐被描述为对于组合物的微环境提供了有效的控制。

概述
尽管有上文描述的先前技术所做的尝试，本发明者并未了解进行过成功的尝试来稳定非结晶形式的阿托伐他汀并提高其生物利用度特点(profile)。根据下文的描述，发明者令人吃惊的发现通过减小非结晶阿托伐他汀颗粒的尺寸，能够提高它的生物利用度，并获得和在美国市场上以“Lipitor^TM”为商标名的结晶形式的阿托伐他汀相同的或更高的在胃肠道内的吸收速率和吸收量(分别用C_max和AUC测定)。发明者还令人吃惊的发现非结晶阿托伐他汀的制剂能够通过添加非常小量的碱性金属盐添加剂(例如，小于5％的质量比)变得稳定。发明者还发现这种应用于非结晶阿托伐他汀的增强稳定性的技术对于结晶阿托伐他汀同样有效。尤其是，通过添加非常小量的碱性金属盐添加剂可以提高结晶阿托伐他汀的稳定性。
总体上，发明者发展了以下有利于稳定性和/或生物利用度的概念：(1)通过添加约1.2％至小于5％浓度的碱性金属添加剂稳定非结晶阿托伐他汀；(2)与已批准的结晶阿托伐他汀制剂相比，颗粒尺寸小于150微米的非结晶阿托伐他汀具有相同或更好的生物等效性；(3)颗粒尺寸小于150微米的非结晶阿托伐他汀和添加约1.2％至小于5％浓度的碱性金属添加剂稳定非结晶阿托伐他汀；(4)通过添加约1.2％到小于5％浓度的碱性金属添加剂稳定结晶阿托伐他汀。
一个总的方面：一种药物制剂含有非结晶阿托伐他汀颗粒，颗粒的尺寸(d₉₀)小于150微米。
对这种药物制剂的具体实施方式可以含有下述的一个或多个特征。例如，非结晶阿托伐他汀的平均颗粒尺寸(d₅₀)可以在5-50微米之间。非结晶阿托伐他汀的吸收速率和/或吸收量与商品化的商标名为Lipitor^TM的结晶阿托伐他汀制剂相比相同或更好。相对于美国食品和药品管理局对以Lipitor^TM为商标名的商品化的结晶阿托伐他汀制剂的规定，阿托伐他汀的浓度时间曲线下面积(AUC_0-t-)和/或最大血药浓度值(C_max)的90％置信区间在0.80-1.25区间内。非结晶阿托伐他汀在制剂中按重量所占的比例在约1％到50％之间。非结晶阿托伐他汀可以是阿托伐他汀钙、阿托伐他汀镁、阿托伐他汀铝、阿托伐他汀铁和阿托伐他汀锌中的一种或多种。
这种药物制剂还可以进一步含有一种或多种的可用于制药的赋形剂，它们选自稀释剂、表面活性剂、抗氧化剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂和螯合剂。
这种药物制剂还可以进一步含有一种碱性金属盐添加剂。这种碱性金属盐添加剂的浓度可以是在制剂中按重量计算占约1.2％到小于5％，浓度在制剂中按重量计算在2.0％到4.8％之间，或浓度在制剂中按重量计算在4.3％到4.4％之间。
碱性金属盐添加剂可以是碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、硅酸钠、正磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、铝酸钠中的一种或多种。如果碱性金属盐是上述添加剂的一种，它的浓度可以是在制剂中按重量计算约1.2％到小于5％，浓度在制剂中按重量计算在2.0％到4.8％之间，或浓度在制剂中按重量计算在4.3％到4.4％之间。尤其是，这种在药物制剂中的碱性金属盐添加剂可以是碳酸钠和正磷酸氢二钠中的一种或两种。
碱性金属盐添加剂还可以是碳酸钙、氢氧化钙、碳酸镁、氢氧化镁、硅酸镁、铝酸镁和氢氧化铝镁中的一种或多种。
药物制剂可以含有一个或多个10毫克阿托伐他汀剂量单位，20毫克阿托伐他汀剂量单位，40毫克阿托伐他汀剂量单位和80毫克阿托伐他汀剂量单位。
另一个总的方面，药物制剂包括阿托伐他汀和碱性金属盐添加剂。这种碱性金属盐添加剂在制剂中的浓度按重量计算约1.2％至小于5％。
这种制剂的具体实施方式可以含有一个或多个下述特征。例如，碱性金属盐添加剂可以是浓度在制剂中按重量计算在2.0％到4.8％之间，或浓度在制剂中按重量计算在4.3％到4.4％之间。
碱性金属盐添加剂可以是碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、硅酸钠、正磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、铝酸钠、碳酸钙、氢氧化钙、碳酸镁、氢氧化镁、硅酸镁、铝酸镁和氢氧化铝镁中的一种或多种。尤其是，在这种药物制剂中的碱性金属盐添加剂可以是单独或同时含有的碳酸钠和正磷酸氢二钠。如果这种碱性金属盐添加剂是上述清单中的一种或多种，它可以是浓度在制剂中按重量计算约1.2％到小于5％，浓度在制剂中按重量计算在2.0％到4.8％之间，或浓度在制剂中按重量计算在4.3％到4.4％之间。
阿托伐他汀可以是非结晶阿托伐他汀颗粒的形式，颗粒的尺寸(d₉₀)小于150微米。非结晶阿托伐他汀颗粒的平均尺寸(d₅₀)约5到50微米之间。
非结晶阿托伐他汀可以是阿托伐他汀钙，阿托伐他汀镁，阿托伐他汀铝，阿托伐他汀铁和阿托伐他汀锌中的一种或多种。
药物制剂可以含有一个或多个10毫克阿托伐他汀剂量单位，20毫克阿托伐他汀剂量单位，40毫克阿托伐他汀剂量单位和80毫克阿托伐他汀剂量单位。制药剂型可以是药片或胶囊，药片可以是包衣的。
另一个总的方面，一种生产这种制剂的方法包括减小非结晶阿托伐他汀颗粒的尺寸，将减小了尺寸的非结晶阿托伐他汀颗粒和一种或多种制药赋形剂混合形成混合物，将这种混合物压制成药物剂型。
生产这种药物制剂的方法的具体实施方式可以含有下述一种或多种特征。例如，颗粒尺寸的减小可以通过空气喷射研磨，球磨，粗磨(cad milling)，多次研磨(multimilling)中的一种或多种进行。非结晶阿托伐他汀颗粒的尺寸可以减小到小于150微米(d₉₀)。非结晶阿托伐他汀颗粒的平均尺寸(d₅₀)约5到50微米之间。
药物剂型可以是含有按重量计算1％到50％的非结晶阿托伐他汀。非结晶阿托伐他汀可以是的阿托伐他汀钙、阿托伐他汀镁、阿托伐他汀铝、阿托伐他汀铁和阿托伐他汀锌中的一种或多种。
生产这种药物制剂的方法还可以进一步包括用碱性金属盐添加剂和非结晶阿托伐他汀混合。碱性金属盐添加剂的混合按重量百分比约为制剂重量的约1.2％到小于5％，或在制剂中按重量计算在2.0％到4.8％之间，或在制剂中按重量计算在4.3％到4.4％之间。碱性金属盐添加剂可以是碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、硅酸钠、正磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、铝酸钠中的一种或多种。尤其是，碱性金属盐添加剂可以是单独或同时含有的碳酸钠和正磷酸氢二钠。碱性金属盐添加剂还可以是碳酸钙、氢氧化钙、碳酸镁、氢氧化镁、硅酸镁、铝酸镁和氢氧化铝镁中的一种或多种。
药物的赋形剂可以是一种或多种可用于制药的赋形剂，例如稀释剂、表面活性剂、抗氧化剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂和螯合剂。
药物的剂量可以是一个或多个10毫克阿托伐他汀剂量单位，20毫克阿托伐他汀剂量单位，40毫克阿托伐他汀剂量单位和80毫克阿托伐他汀剂量单位。药剂可以是药片或胶囊，药片可以是包衣的。
另一个总的方面，生产一种药物制剂的方法包括提供非结晶阿托伐他汀颗粒，提供一种碱性金属盐添加剂，将非结晶阿托伐他汀颗粒和碱性金属盐添加剂相混合，将混合物压制成成剂型。
生产这种药物制剂的方法的具体实施方式可以包括一个或多个下述特征。例如，碱性金属盐添加剂在制剂中按重量百分比计算占约1.2％至少于5％，在制剂中按重量百分比计算在2.0％到4.8％之间，或在制剂中按重量百分比计算约4.3％和4.4％。碱性金属盐添加剂可以是碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、硅酸钠、正磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、铝酸钠中的一种或多种。尤其是，碱性金属盐添加剂可以是单独或同时含有的碳酸钠和正磷酸氢二钠。碱性金属盐添加剂还可以是碳酸钙、氢氧化钙、碳酸镁、氢氧化镁、硅酸镁、铝酸镁和氢氧化铝镁中的一种或多种。
生产这种药物制剂的方法还可以进一步包括通过一个减小颗粒尺寸的操作来减小非结晶阿托伐他汀颗粒的尺寸。减小颗粒尺寸的操作可以通过空气喷射研磨机，球磨，粗磨，多次研磨中的一种或多种进行。减小颗粒尺寸的操作可以将非结晶阿托伐他汀颗粒的尺寸(d₉₀)减小到小于150微米。减小颗粒尺寸的操作可以将非结晶阿托伐他汀颗粒的平均尺寸(d₅₀)减小到约5-50微米。
非结晶阿托伐他汀在剂型中按重量计算可以在约1％-50％。非结晶阿托伐他汀可以是阿托伐他汀钙、阿托伐他汀镁、阿托伐他汀铝、阿托伐他汀铁和阿托伐他汀锌中的一种或多种。
生产这种药物制剂的方法还可以进一步包括将非结晶阿托伐他汀和碱性金属盐添加剂以及选自稀释剂、表面活性剂、抗氧化剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂和螯合剂的一种或多种用于制药的赋形剂相混合。
剂型可以是一个或多个10毫克阿托伐他汀剂量单位，20毫克阿托伐他汀剂量单位，40毫克阿托伐他汀剂量单位和80毫克阿托伐他汀剂量单位。剂型可以是药片或胶囊，药片可以是包衣的。
另一个总的方面，治疗疾病的方法包括提供一种在疾病治疗时含有能产生治疗有效量的阿托伐他汀的口服药剂型。药剂中的阿托伐他汀主要是非结晶阿托伐他汀。
治疗的方法的具体实施方式可以包括一个或多个下述特征。例如，被治疗的疾病可以包括一种或多种原发性高胆固醇血症，血β脂蛋白异常，纯合子型家族高胆固醇血症。
口服药剂中的非结晶阿托伐他汀可以通过在药剂中加入碱性金属盐添加剂而增强稳定。碱性金属盐添加剂在制剂中按重量计算可以占约1.2％至少于5％。以颗粒的形式存在非结晶阿托伐他汀的颗粒尺寸(d₉₀)小于150微米。以颗粒的形式存在的非结晶阿托伐他汀的颗粒平均尺寸(d₅₀)在约5-50微米之间。
口服药剂可以包括一个或多个10毫克阿托伐他汀剂量单位，20毫克阿托伐他汀剂量单位，40毫克阿托伐他汀剂量单位和80毫克阿托伐他汀剂量单位。
另一个总的方面，一种稳定药物制剂中非结晶阿托伐他汀的方法，包括将非结晶阿托伐他汀和碱性金属盐添加剂混合，而碱性金属盐添加剂在制剂中按重量计算占约1.2％至少于5％。
另一个总的方面还涉及一种和市场上已有的以lipitor^TM为商标名的含有阿托伐他汀的药物制剂相比进一步提高含有阿托伐他汀的药物制剂的生物利用度的方法。这种提高生物利用度的方法包括减小非结晶阿托伐他汀颗粒的尺寸，例如颗粒的尺寸(d₉₀)小于150微米，颗粒平均尺寸(d₅₀)在约5-50微米之间。
另一个总的方面，一种对非结晶阿托伐他汀加工以减小非结晶阿托伐他汀颗粒尺寸的方法，包括利用空气喷射研磨，球磨，粗磨，多次研磨操作中的一种或多种对非结晶阿托伐他汀颗粒研磨以减小非结晶阿托伐他汀颗粒尺寸，例如颗粒的尺寸(d₉₀)小于150微米，颗粒平均尺寸(d₅₀)在约5-50微米之间。
另一个总的方面，一种药物制剂，包括结晶阿托伐他汀和碱性金属盐添加剂，碱性金属盐添加剂在制剂中按重量计算占约1.2％至少于5％。
这种药物制剂的具体实施方式可以包括一个或多个下述特征。例如，碱性金属盐添加剂在制剂中按重量计算在约2.0％到4.8％之间，或在制剂中按重量计算约在4.3％至4.4％。碱性金属盐添加剂可以是碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、硅酸钠、正磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、铝酸钠、碳酸钙、氢氧化钙、碳酸镁、氢氧化镁、硅酸镁、铝酸镁和氢氧化铝镁中的一种或多种。
本发明一个或多个的具体实施方式的细节通过以下的说明而得以阐明。关于本发明的其它特征、目标和优点将从说明和权利要求中得以明了。
说明
此处术语“阿托伐他汀”指阿托伐他汀钙、阿托伐他汀镁、阿托伐他汀铝、阿托伐他汀铁、阿托伐他汀锌和其它合适的阿托伐他汀盐。
此处术语“稳定的药剂”意指在40℃和75％相对湿度的条件下存放3个月之后，不超过10％，尤其是不超过5％，更特殊的不超过2％的按重量计算的组合物中的最初存在的活性成份降解成相应的内酯。
本发明者开发了治疗疾病优良的阿托伐他汀制剂，包括原发性高胆固醇血症，血β脂蛋白异常，纯合子型家族高胆固醇血症。阿托伐他汀在组合物中的剂量按重量计算在约1％至50％。
在制备这种制剂时，通过一个减小颗粒尺寸的步骤，利用常规研磨技术如空气喷射研磨，球磨，粗磨，多次研磨和其它合适的尺寸减小的技术，减小非结晶阿托伐他汀颗粒的尺寸。阿托伐他汀颗粒的尺寸减小到平均颗粒的尺寸d₉₀小于约150微米，尤其是平均颗粒尺寸在约5-50微米之间。颗粒尺寸的分析是通过常规的粒径分析仪来进行的(例如Malvern Master Sizer)，虽然任何常规颗粒尺寸分析仪都适合于颗粒尺寸的分析。
碱性金属盐添加剂是从碳酸钠、氢氧化钠、硅酸钠、正磷酸氢二钠、铝酸钠和其它合适的碱性金属盐中挑选出来的一种或多种。尤其是，有稳定作用的碱性金属盐添加剂可以从碳酸钠和正磷酸氢二钠中挑选，虽然也可以挑选其它碱性金属盐添加剂。碱性金属盐添加剂在组合物中的浓度按重量计算约1.2％到小于5％。尤其是，当碱性金属盐添加剂按重量计算在约2％到4.8％之间的时候，更特殊的，按重量计算在约4.3％到4.4％之间的时候，可观察到优良的稳定作用。除上述的碱性金属盐添加剂外，其它合适的碱性金属盐添加剂还包括碳酸钙、氢氧化钙、碳酸镁、氢氧化镁、硅酸镁、铝酸镁和氢氧化铝镁中的一种或多种。
药剂中单独或同时含有小颗粒尺寸的阿托伐他汀和碱性金属盐添加剂，还可以进一步含有其它可用于制药的赋形剂，例如粘合剂、稀释剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、抗氧化剂和螯合剂。制剂可以例如压制成药片，然后可选择包衣，或制成胶囊。
所用的粘合剂可以从一种或多种本技术中已知可用的粘合剂中挑选出来。例如合适的粘合剂包括，但不限于，淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素。
所用的稀释剂可以从一种或多种本技术中已知可用的稀释剂中挑选出来。例如合适的稀释剂包括，但不限于，乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉、蔗糖和二氧化硅。稀释剂在药剂中按重量计算可以占约30％至75％。
所用的崩解剂可以从一种或多种本技术中已知合适的崩解剂中挑选出来。例如合适的崩解剂包括，但不限于，交联羧甲基纤维素钠和淀粉。
所用的表面活性剂可以从一种或多种本技术中已知合适的表面活性剂中挑选出来。例如合适的表面活性剂包括，但不限于，聚山梨酯80(吐温80)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和硫酸十二酯钠。
所用的润滑剂可以从一种或多种本技术中已知合适的润滑剂中挑选出来。例如合适的润滑剂包括，但不限于，硬脂酸镁、硬脂酸、棕榈酸、滑石粉和微粉二氧化硅。
所用的助流剂可以从一种或多种本技术中已知合适的助流剂中挑选出来。例如一种合适的可用于制药的助流剂包括胶体二氧化硅。
所用的可用于制药的抗氧化剂可以从一种或多种本技术中已知合适的抗氧化剂中挑选出来。例如合适的可用于制药的抗氧化剂包括，但不限于，丁羟茴醚(BHA)、抗坏血酸钠、丁羟甲苯(BHT)、亚硫酸钠、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸(维生素C)。
所用的螯合剂可以从一种或多种本技术中已知合适的螯合剂中挑选出来。例如合适的螯合剂包括，但不限于，依地酸二钠(EDTA)。螯合剂在制剂中按重量计算可以占约5％。
所用的包衣可以从一种或多种本技术中已知合适的包衣材料中挑选出来。例如，包衣材料可以是Opadry或opadry水性水分屏障(aqueous moisture barrier，AMB)。
下述例子以含有80毫克的非结晶和/或结晶阿托伐他汀的药片的形式对制剂进行了进一步例证，但这不意味着本发明仅限于此。
实施例1
例1中的药片由研磨过的非结晶阿托伐他汀和碱性金属盐配制。非结晶阿托伐他汀研磨至平均颗粒尺寸d₅₀在约5-20微米之间，d₉₀在约15-35微米之间。聚山梨酯80(12毫克/片)，丁羟茴醚(0.12毫克/片)，和丁羟甲苯(0.12毫克/片)溶解在异丙醇中，包在乳糖上。乳糖在40-45℃的流动床干燥器中去除水分。非结晶阿托伐他汀(80毫克/片)、微晶纤维素(300毫克/片)和乳糖(665.5毫克/片)混合在一起。混合以后，干粘合剂羟丙基纤维素-L(24毫克/片)和崩解剂交联羧甲基纤维素钠(72毫克/片)被加到混合物中。紧接着加入碱性金属盐正磷酸氢二钠(3.5毫克/片)，螯合剂EDTA(1毫克/片)，和助流剂胶体二氧化硅(24毫克/片)。而后混合物由硬脂酸镁(12毫克/片)润滑并压制成药片。药片由Opadry AMB包衣。上述数值是指每片所含有的量，它可以按所需的每批数量进行调节。
实施例2
例2中的药片由研磨过的非结晶阿托伐他汀和碱性金属盐配制。非结晶阿托伐他汀研磨至平均颗粒尺寸d₅₀在约20-50微米之间，d₉₀在约80-100微米之间。丁羟茴醚(0.12毫克/片)，和丁羟甲苯(0.12毫克/片)溶解在异丙醇中，在高剪切混合条件下包在乳上。乳糖在40-45℃的流动床干燥器上去除水分。非结晶阿托伐他汀(80毫克/片)、微晶纤维素(300毫克/片)和乳糖(628毫克/片)混合在一起。混合以后，干粘合剂羟丙基纤维素-L(24毫克/片)和崩解剂，交联羧甲基纤维素钠(72毫克/片)被加到混合物中。紧接着加入碱性金属盐碳酸钠(52毫克/片)，表面活性剂硫酸十二酯钠(2毫克/片)，和胶体二氧化硅(24毫克/片)。而后混合物由硬脂酸镁(12毫克/片)润滑并压制成药片。药片由Opadry AMB包衣。上述数值是指每片所含有的量，它可以按所需的每批数量进行调节。
实施例3
实施例3中的药片用未研磨过的非结晶阿托伐他汀配制，但不含有碱性金属盐。非结晶阿托伐他汀d₉₀约129微米，d₅₀约44微米。非结晶阿托伐他汀(80毫克/片)、微晶纤维素(300毫克/片)和乳糖(680毫克/片)混合在一起。混合以后，干粘合剂羟丙基纤维素-L(24毫克/片)和崩解剂，交联羧甲基纤维素钠(72毫克/片)被加到混合物中。紧接着加入表面活性剂硫酸十二酯钠(2毫克/片)，和胶体二氧化硅(24毫克/片)。而后混合物由硬脂酸镁(12毫克/片)润滑并压制成药片。药片由Opadry AMB包衣。上述数值是指每片所含有的量，它可以按所需的每批数量进行调节。
虽然上述例子都是用阿托伐他汀钙，其它形式的阿托伐他汀也可以使用。例如，实施例4和实施例5的药片中使用结晶阿托伐他汀镁代替阿托伐他汀钙，不仅如此，也可以使用上述两者的混合物。
实施例4
实施例4中的药片由未研磨过的结晶阿托伐他汀镁和碱性金属盐配制。阿托伐他汀d₉₀约237微米，d₅₀约98微米。结晶阿托伐他汀镁(80毫克/片)、微晶纤维素(300毫克/片)和乳糖(624毫克/片)混合在一起。混合以后，干粘合剂羟丙基纤维素-L(24毫克/片)和崩解剂，交联羧甲基纤维素钠(72毫克/片)被加到混合物中。紧接着加入碱性金属盐碳酸钠(52毫克/片)，表面活性剂硫酸十二酯钠(2毫克/片)，和胶体二氧化硅(24毫克/片)。而后混合物由硬脂酸镁(12毫克/片)润滑并压制成药片。药片由Opadry AMB包衣。上述数值是指每片所含有的量，它可以按所需的每批数量进行调节。
实施例5
在第一个处理步骤中，阿托伐他汀镁(80毫克/片)和胶体二氧化硅(24.0毫克/片)以及无水碳酸钠(26.0毫克/片)在低剪切力的混合器中混合。第二步，抗氧化剂丁羟茴醚(0.12毫克/片)和丁羟甲苯(0.12毫克/片)溶解在异丙醇(足够数量)中并在高剪切混合条件下包在乳糖上。整批物质在40℃的流动床干燥器上去除水分。第三步，交联羧甲基纤维素钠(72.0毫克/片)，羟丙基纤维素-L(24.0毫克/片)，硫酸十二酯钠(2.0毫克/片)和微晶纤维素(300.0毫克/片)混合，加入至第一步混合好的整批物质中，在低剪切力的混合器中混合。第四步，将第三步混合好的整批物质加入到第二步混合好的整批物质中去，在低剪切力的混合器中混合。第五步，硬脂酸镁(12.0毫克/片)加入到第四步的整批物质中，在低剪切力的混合器中混合润滑。第六步，将从第五步得到的混合物通过合适的工具压制。第七步，药片用Opadry AMB包衣。
总体上，上述的药片制造过程包括下面几步：(1)将阿托伐他汀，包括结晶和/或非结晶的或经过研磨以减小平均颗粒尺寸(d₅₀和d₉₀)的，与微晶纤维素和乳糖混合，将抗氧化剂溶于适当溶剂后包于乳糖之上；(2)在混合物中加入干粘合剂(例如羟丙基纤维素-L)和崩解剂(例如交联羧甲基纤维素钠)；(3)加入一种或多种碱性金属盐、EDTA、表面活性剂、助流剂(例如胶体二氧化硅)；(4)将混合物用硬脂酸镁润滑；(5)将润滑的混合物压制成药片。可选的第6个步骤是将药片用包衣材料包衣。
表1列出了实施例1-5药片的组成成份，包括使用研磨过和未研磨过的阿托伐他汀以及含有和不含有碱性金属盐添加剂。