灯盏花素渗透泵控释制剂.pdf

一种灯盏花素渗透泵控释制剂，由灯盏花素药库层、推进剂层、半透膜包衣层和保护膜组成，半透膜包衣层包裹在灯盏花素药库层、推进剂层外，保护膜包裹在半透膜包衣层外，灯盏花素药库层上的半透膜包衣层设有小孔。灯盏花素药库层包括治疗有效量的灯盏花素和医药学上接受的载体。本发明的灯盏花素渗透泵控释制剂，每日只需要一次给药，使用方便，疗效效果好。

1.  一种含有灯盏花素的药物组合物，其特征在于，组分和重量百分比含量包括：
                灯盏花素              1～19％
                包合剂                80～98％
                羟丙基甲基纤维素      0.1～10％
                甜味剂                0～10％
                硬脂酸镁              0.1～5％
                制粒剂                0～10％；
所说的制粒剂为乙醇或/和水。

2.  根据权利要求1所述的含有灯盏花素的药物组合物，其特征在于，所说的包合剂包括聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮或环糊精中的一种或一种以上；所说的甜味剂为乳糖。

3.  一种灯盏花素渗透泵控释制剂，由灯盏花素药库层(1)、推进剂层(2)、半透膜包衣层(3)和保护膜(5)组成，半透膜包衣层(3)包裹在灯盏花素药库层(1)、推进剂层(2)外，保护膜(5)包裹在半透膜包衣层(3)外，灯盏花素药库层(1)上的半透膜包衣层(3)设有小孔(4)，其特征在于，灯盏花素药库层(1)包括治疗有效量的灯盏花素和医药学上接受的载体。

4.  根据权利要求1所述的灯盏花素渗透泵控释制剂，其特征在于，所说的灯盏花素药库层(1)的组分和重量百分比含量包括：
              灯盏花素                1～19％
              包合剂                  80～98％
              羟丙基甲基纤维素        0.1～10％
              甜味剂                  0～10％
             硬脂酸镁            0.1～5％
             制粒剂              0～10％。

5.  根据权利要求4所述的灯盏花素渗透泵控释制剂，其特征在于，所说的制粒剂为乙醇或/和水，包合剂包括聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮或环糊精中的一种或一种以上，甜味剂为乳糖。

6.  根据权利要求4所述的灯盏花素渗透泵控释制剂，其特征在于，推进剂层的组分和重量百分比含量包括：
                  海藻酸钠            5～50％
                  氯化钠              5～50％
                  聚乙烯吡咯烷酮      5～30％
                  羟丙基甲基纤维素    1～20％
                  色素                0.01～2％
                  硬脂酸镁            0～5％
                  乙醇                10～40％。

7.  根据权利要求4所述的灯盏花素渗透泵控释制剂，其特征在于，半透膜包衣层的组分和重量百分比含量包括：
                  二醋酸纤维素        90～99％
                  聚乙二醇            1～10％。

8.  根据权利要求4所述的灯盏花素渗透泵控释制剂，其特征在于，保护膜的组分和重量百分比含量包括：
                  羟丙基甲基纤维素    75～95％
                  二氧化钛            5～25％。

9.  根据权利要求4～8任一项所述的灯盏花素渗透泵控释制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)灯盏花素药库层的制备：将灯盏花素与包合剂、羟丙基甲基纤维素、甜味剂用乙醇制粒剂，制成颗粒，过筛，加硬脂酸镁混和，40～80℃干燥，备用；
(2)推进剂层的制备：将海藻酸钠、氯化钠、聚乙烯吡咯烷酮、红氧化铁、羟基甲基纤维素混和，用乙醇制粒过20目筛后，加硬脂酸镁混和备用；
(3)将二酯酸纤维素、聚乙二醇溶解于溶剂中，配制成半透膜包衣层液；所说的溶剂包括丙酮、水或乙醇中的一种；
(4)将羟丙基甲基纤维素溶解于溶剂中，加入二氧化钛，搅拌，混和成保护膜液，所说的溶剂采用乙醇水溶液；
(5)将步骤(1)和步骤(2)的物料采用本领域公知的方法压制成双层片；
(6)用本领域公知的方法在双层片外用步骤(3)的半透膜包衣层液包衣，然后用激光打孔机在灯盏花素药库层面上打一约0.5～0.6mm的小孔；
(7)用本领域公知的方法在打孔后的片剂外用步骤(4)的保护膜液包衣，即获得本发明的片剂。

灯盏花素渗透泵控释制剂
技术领域
本发明涉及灯盏花素制剂，特别涉及灯盏花素控释制剂。
背景技术
灯盏花素(Brevescapine)是从菊科植物短葶飞蓬中提取的有效成分，其中，灯盏花乙素占约95％，含少量灯盏花甲素，为一种黄色粉末，不溶于水、氯仿等。
灯盏花素具有扩张脑血管、降低脑血管阻力、增加脑血流量等作用，在临床上用于治疗脑血栓、脑梗塞以及中风后瘫痪等症。
目前，灯盏花素有针剂、粉针剂、颗粒剂、片剂等。口服制剂主要用于脑血管病恢复期、后遗症的治疗及脑血管病的预防。但由于其生物利用度低，其绝对生物利用度约为16％，口服半衰期短，约2小时左右，故治疗时需大剂量多次给药，不仅使用不便，还影响疗效。
为克服该缺点，国内已有(1)纳米灯盏花素制剂(CN1364516A)，(2)软胶囊(CN1069520C)，(3)缓释制剂(CN1383817A)，(4)控释片剂(CN1385162A)等多种口服制剂专利申请。
其中(1)(2)采用纳米、软胶囊技术，以获得较高的生物利用度，但该技术不能解决本品的多次给药；
(3)采用固体分散、增溶后配以阻滞剂制成缓释片剂和缓释胶囊；(4)系将本主药与阻滞剂混合后压片。但是也未能够很好解决生物利用度低的难题。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是公开一种灯盏花素渗透泵控释制剂，以克服现有技术存在的生物利用度低和需要多次给药的缺陷。
据文献(丁汇生、张钧寿，中国药科大学学报2003(34)(1)：65-69)报导，灯盏花素能在整个肠段吸收。因此，就有可能制成一日服用一次的灯盏花素渗透泵片剂。
本发明的灯盏花素渗透泵控释制剂由灯盏花素药库层、推进剂层、半透膜包衣层和保护膜组成，半透膜包衣层包裹在灯盏花素药库层、推进剂层外，保护膜包裹在半透膜包衣层外，灯盏花素药库层上地半透膜包衣层设有小孔。
当该药片口服后，消化道中的水份经半透膜进入片中，推进剂吸水崩解，溶解产生高的渗透压形成“压力”，将灯盏花素药库层中的药物“压”出小孔。如此，将药物源源不断地从小孔释出而保持恒定的释药。
所说的灯盏花素药库层包括治疗有效量的灯盏花素和医药学上接受的载体，优选的组分和重量百分比含量包括：
灯盏花素          1～19％
包合剂            80～98％
羟丙基甲基纤维素  0.1～10％
甜味剂            0～10％
硬脂酸镁          0.1～5％
制粒剂            0～10％
所说的包合剂包括聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮或环糊精中的一种或一种以上；
所说的甜味剂优选乳糖；
所说的制粒剂优选乙醇或/和水。
推进剂层的组分和重量百分比含量优选包括：
海藻酸钠          5～50％
氯化钠            5～50％
聚乙烯吡咯烷酮      5～30％
羟丙基甲基纤维素    1～20％
色素                0.01～2％
硬脂酸镁            0～5％
乙醇                10～40％
所说的色素优选氧化铁红。
半透膜包衣层的组分和重量百分比含量优选包括：
二醋酸纤维素        90～99％
聚乙二醇            1～10％
保护膜的组分和重量百分比含量优选包括：
羟丙基甲基纤维素    75～95％
二氧化钛            5～25％
本发明的灯盏花素渗透泵控释制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)灯盏花素药库层的制备：将灯盏花素与包合剂、羟丙基甲基纤维素加热熔融，混匀后，冷却，粉碎成细粉加甜味剂和制粒剂，制成颗粒，过20目筛，加硬脂酸镁混和，40～80℃干燥，备用；
(2)推进剂层的制备：将海藻酸钠、氯化钠、聚乙烯吡咯烷酮、红氧化铁、羟基甲基纤维素混和，用乙醇制粒过20目筛后，加硬脂酸镁混和备用；
(3)将二醋酸纤维素、聚乙二醇溶解于溶剂中，配制成半透膜包衣层液；所说的溶剂包括丙酮、水或乙醇中的一种；
(4)将羟丙基甲基纤维素溶解于溶剂中，加入二氧化钛，搅拌，混和成保护膜液，所说的溶剂优选采用乙醇水溶液；
(5)将步骤(1)和步骤(2)的物料采用本领域公知的方法在压片机中压制成双层片；
(6)用本领域公知的方法在双层片外用步骤(3)的半透膜包衣层液包衣，然后用激光打孔机在灯盏花素药库层面上打一约0.5～0.6mm的小孔；
(7)用本领域公知的方法打孔后的片剂外用步骤(4)的保护膜液包衣，即获得本发明的片剂。
本发明的灯盏花素渗透泵控释制剂，每日只需要一次给药，使用方便，疗效效果好。
附图说明
图1为本发明的灯盏花素渗透泵控释制剂结构示意图。
图2为体外释药图。
具体实施方式
参见图1，本发明的灯盏花素渗透泵控释制剂由灯盏花素药库层1、推进剂层2、半透膜包衣层3和保护膜5组成，半透膜包衣层3包裹在灯盏花素药库层1、推进剂层2外，保护膜5包裹在半透膜包衣层3外，灯盏花素药库层1上的半透膜包衣层3设有小孔4。
                        实施例1
处方如下：(1000片)
灯盏花素药库层：灯盏花素60g，聚乙二醇40001g，聚乙烯吡咯烷酮40g，羟丙基甲基纤维素10g，乳糖10g，硬脂酸镁1g；
推进剂层：海藻酸钠30g，氯化钠30g，聚乙烯吡咯烷酮26g，羟丙基甲基纤维素4g，氧化铁红1.5g，硬脂酸镁1g，乙醇36g；
半透膜包衣层：二醋酸纤维素14g，聚乙二醇0.6g；
保护膜：羟丙基甲基纤维素10g，二氧化钛1.5g。
制备工艺：
(1)灯盏花素药库层的制备：将灯盏花素与聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基甲基纤维素、甜味剂用乙醇，制成颗粒，过20目筛，加硬脂酸镁混和，60℃干燥，备用；
(2)推进剂层的制备：将海藻酸钠、氯化钠、聚乙烯吡咯烷酮、氧化铁红、羟基甲基纤维素混和，用乙醇制粒过20目筛后，加硬脂酸镁混和备用；
(3)将二酯酸纤维素、聚乙二醇溶解于500ml丙酮中，配制成半透膜包衣层液；
(4)将羟丙基甲基纤维素溶解于200ml浓度为50wt％的乙醇水溶液中，加入二氧化钛，搅拌，混和成保护膜液；
(5)将步骤(1)和步骤(2)的物料采用双层压片机压制成直径为8mm，含主药60mg的双层片剂；
(6)在糖衣锅中用半透膜包衣层液包衣，包衣量为20mg/片，然后用激光打孔机在灯盏花素药库层面上打一约0.5～0.6mm的小孔；然后用保护膜液包衣，包衣量约为8mg/片，即为本发明的片剂，每片含活性成分60mg。
                        实施例2
处方如下：(1000片)
灯盏花素药库层：灯盏花素750g，聚乙二醇40001g，聚乙烯吡咯烷酮40g，羟丙基甲基纤维素10g，硬脂酸镁4g，乙醇7g；(
推进剂层：海藻酸钠30g，氯化钠30g，聚乙烯吡咯烷酮26g，羟丙基甲基纤维素4g，氧化铁红1.5g，硬脂酸镁1g，乙醇36g；
半透膜包衣层：二醋酸纤维素14g，聚乙二醇0.6g；保护膜：羟丙基甲基纤维素10g，二氧化钛1.5g。
                        实施例3
采用2000版药典规定的方法对实施例1的片剂进行试验，其体外释药见表1和图2，从表1、图2可见，本发明的灯盏花素控释片释药恒定，可达到一天服药一次的目的。
            表1灯盏花素渗透泵控释片的释放度
小时            释放度％                         X
2    0.96   2.42   2.03   2.19     1.48   1.74   1.80
4    12.15  16.95  17.14  12.90    16.02  17.18  15.39
6    28.64  32.6   33.97  27.47    33.57  33.90  31.69
8    44.53  51.48  52.13  47.48    50.82  53.09  49.92
10   59.32  69.36  69.17  60.91    66.65  69.30  65.79
12   75.49  78.66  81.28  82.23    81.51  75.99  79.19
14   87.31  90.95  95.25  93.10    92.07  93.93  92.10
16   94.23  98.82  97.09  9739     98.53  98.83  97.48