曲克芦丁－香豆素滴丸.pdf

本发明公开了一种用于外伤、关节炎的解热、消肿的治疗药物组合物口服制剂，特别是以曲克芦丁、香豆素为药物活性成分的滴丸制剂。本发明的目的，在于补充现有用于消肿的治疗药物制剂之不足，提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用更小，且生产中无污染，成本低廉的曲克芦丁－香豆素滴丸。以曲克芦丁与香豆素为药物活性成分，与作为基质的可药用载体相混合、制备，即可得到本发明所述及的曲克芦丁－香豆素滴丸。

1.  一种在治疗外伤、关节炎等疾病中用于消肿的药物组合物口服制剂曲克芦丁-香豆素滴丸，以曲克芦丁和香豆素为药物活性成分，与作为基质的可药用载体组成，其中：

1.  1.曲克芦丁：英文名troxerutin，Venoruton；

1.  1.1药物别名：维脑路通，羟乙基芦丁，维生素P₄；

1.  1.3分子式：C₃₃H₄₂O₁₉；

1.  2.香豆素：别名——香豆内脂；

1.  2.1化学名称：氧杂奈邻酮；

1.  2.2分子式：C9H6O2；

1.  3.基质：聚乙二醇_2000～10000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、硬脂酸聚烃氧40酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠等可药用载体其中的一种或两种以上的混合物；

1.  4.配比：

1.  4.1曲克芦丁∶香豆素＝6∶1，

1.  4.2复方药物活性成分∶基质＝1∶(1～5)。

2.  如权利要求1所述的曲克芦丁-香豆素滴丸，其特征在于：所述基质是聚乙二醇₂₀₀₀或聚乙二醇₄₀₀₀或聚乙二醇₆₀₀₀或聚乙二醇₈₀₀₀或聚乙二醇₁₀₀₀₀。

3.  如权利要求1所述的曲克芦丁-香豆素滴丸，其特征在于：所述基质是硬脂酸聚烃氧40酯或聚氧乙烯单硬脂酸脂或羧甲基淀粉钠或十二烷基硫酸钠。

4.  如权利要求1～3所述的任何一种曲克芦丁-香豆素滴丸，其特征在于：所述药物活性成分与基质的比例为1∶(1～3)。

曲克芦丁-香豆素滴丸
技术领域
本发明涉及一种用于外伤、关节炎的解热、消肿的治疗药物，特别涉及以曲克芦丁、香豆素为药物活性成分，且具有消肿作用的药物组合物口服制剂。
背景技术
据有关资料显示，在中老年人里，大约有五分之一的人正体验着关节炎的疼痛和不舒服，而症状严重者不得不寻求医生的帮助。但至今还没有确知的治愈办法，药物、运动、理疗、针炙和按摩，只能够减轻一些疼痛。
关节炎实际上是近百种会造成结缔组织发炎或关节软骨退化的疾病通称。软骨是沿着关节排列的物质，它能防止骨头末端互相磨擦在一起，并且让关节在液状的状态下移动。当软骨被磨掉，骨头就暴露了；因而导致关节疼痛、僵硬和肿胀。虽然多数形态的关节炎与年龄老化有关，但实际上，这种疾病也会侵扰非常年轻的人。
两种最常见的关节炎是骨关节炎和风湿性关节炎。骨关节炎又称为退化性关节炎或者更普遍称为磨损性关节炎。骨关节炎会影响所有的或部分的关节；症状包括晨间的僵硬，还有关节的疼痛和肿胀。至于风湿性关节炎则是包裹关节的关节囊内滑膜发炎了。滑膜会增长，因此破坏关节软骨、骨头和邻近的结构。这种发炎作用的蔓延也会牵连其它的组织。
在治疗关节炎的过程中，消肿也是一项必不可少的治疗措施，因此用来消肿的药物自然也就成为一种常用药了。还有更常见的外伤所造成的发炎，更需要尽快消除肿胀。
用于消肿的治疗药物种类繁多，与本发明所涉及的口服制剂最为接近的是一种被称作“曲克芦丁香豆素片”的口服片剂。国家药品标准第十一册11-112页所刊登的“曲克芦丁香豆素片说明书”中作了如下介绍：
通用名：曲克芦丁香豆素片
曾用名：肿消净片、克炎肿片
英文名：Compound Troxerutin Tablets
适应症：用于外伤、关节炎的解热、消肿。
药物成分：本品为复方制剂，每片含曲克芦丁90mg，香豆素15mg。
药理毒理：本品中维脑路通能抑制血小板的聚集，有防止血栓形成的作用。同时能对抗5-羟色胺、缓激肽引起的血管损伤，增加毛细血管抵抗力，降低毛细血管通透性，可防止血管通透性升高引起的水肿，香豆素具有抗凝血及抗血小板聚集的作用。
然而，由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂服用后均存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。
另外，常规的片剂、胶囊等剂型，在制备过程中会产生较大的粉尘污染，一定程度上会对工作人员的身体造成危害，同时也会给环境造成一定污染。
再者，滴丸的生产工艺简单，生产成本较低，据测算通常在片剂的50％以下，从而使得患者的用药成本大大降低，有利于提高广大患者的就医能力，也有利于提高社会的总体健康水平。
可见滴丸作为一种新的药物制剂，可以在很大程度上克服常规口服制剂所具有的以上种种缺陷。据查国内至今还未有任何正式获得批准的曲克芦丁香豆素滴丸的生产商，也未发现有关曲克芦丁香豆素滴丸生产技术的任何报道。(参考：周有生，卢小明，周颜才.福尔平治疗不同原因组织肿胀50例疗效观察.医药导报1997年第16卷第二期67-70页)
发明内容
本发明的目的，在于补充现有用于外伤、关节炎的解热、消肿的治疗药物制剂之不足，提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用更小，且在生产中不会造成污染，生产成本也较低的曲克芦丁-香豆素滴丸。
本发明所述及的曲克芦丁-香豆素滴丸是以曲克芦丁和香豆素为药物活性成分，与作为基质的非离子表面活性剂相混合、制备而成的一种颗粒型药物组合物口服制剂。采用以下技术方案进行制备，即可得到本发明所涉及的曲克芦丁-香豆素滴丸：
[配方]
1.曲克芦丁：英文名troxerutin，Venoruton；
1.1药物别名：维脑路通，羟乙基芦丁，维生素P₄；
1.2化学成分：由7羟乙基芦丁、4’，7二羟乙基芦丁(Di her)，3’，4’，7三羟乙基芦丁(Tri HER)和3’，4’，5，7四羟乙基芦丁(Tetra HER)等组成的混合物，其中的主要成分为3′，4′，7-三羟乙基芦丁；
1.3分子式：C₃₃H₄₂O₁₉；
1.4分子量：742.68；
1.5化学结构式
曲克芦丁化学结构式
2.香豆素：别名——香豆内脂；
2.1化学名称：氧杂奈邻酮；
2.2分子式：C9H6O2；
2.3分子量：146.15；
2.4化学结构式
香豆素化学结构式
3.基质：聚乙二醇_2000～10000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、硬脂酸聚烃氧40酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠等可药用载体其中的一种或两种以上的混合物。
4.配比(以g或kg为单位，按照重量份计)，
4.1曲克芦丁∶香豆素＝6∶1；
4.2复方药物活性成分∶基质＝1∶(1～5)。
[制备方法]
1.按照配方所给出的比例，准确称取各药物原料和基质，将所称取的基质置于加热容器内边搅拌边加热，待完全熔融，将曲克芦丁、香豆素充分混合使均匀，再分次逐步加入已经熔融的基质中，边继续加热边充分搅拌使均匀，直至得到含有曲克芦丁、香豆素和基质的药物组合物熔融液和/或乳浊液和/或混悬液备用；
2.采用自制的或通用的滴丸机(如北京长征天民高科技有限公司生产的TZDW-1型滴丸机)，并调整滴丸机地温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在(50～100)℃，冷凝剂的温度冷却并保持在(40～-5)℃；
3.待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度分别稳定处于以上第二步所要求的温度状态时，将含有曲克芦丁、香豆素和基质的药物组合物熔融液和/或乳浊液和/或混悬液置于滴丸机的滴头储料桶内，以适当的速度通过滴头滴入冷凝剂中，冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种；
4.由滴丸机出口将收缩成型的滴丸取出，去掉表面冷凝剂，干燥即得。
有益效果
曲克芦丁香豆素片是一种用于外伤、关节炎的解热、消肿的治疗药物，其中的维脑路通能抑制血小板的聚集，有防止血栓形成的作用，同时能对抗5-羟色胺、缓激肽引起的血管损伤，增加毛细血管抵抗力，降低毛细血管通透性，可防止血管通透性升高引起的水肿，香豆素具有抗凝血及抗血小板聚集的作用。
然而，由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂服用后均存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。
另外，常规的片剂、胶囊等剂型，在制备过程中会产生较大的粉尘污染，一定程度上会对工作人员的身体造成危害，同时也会给环境造成一定污染。
再者，滴丸的生产工艺简单，生产成本较低，据测算通常在片剂的50％以下，从而使得患者的用药成本大大降低，有利于提高广大患者的就医能力，也有利于提高社会的总体健康水平。
本发明所涉及的曲克芦丁-香豆素滴丸与其相应的片剂相比，具有以下有益效果：
1.本发明所涉及的曲克芦丁-香豆素滴丸，利用表面活性剂聚乙二醇等为基质，与曲克芦丁和香豆素一起制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积增大，且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快。从而提高了生物利用度，发挥高效、速效作用等。
与传统口服制剂的给药方式相比，存在着本质区别。用固体分散技术制备的滴丸，可采用口服和舌下给药，能使药物有效成分与粘膜表面充分接触，通过粘膜上皮细胞吸收，直接进入循环系统。由于不经胃肠道和肝脏而直接进入循环系统，有效地避免了首过效应，也避免了胃肠道刺激症状，从而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用药方便等特点。
2.本发明所涉及的曲克芦丁-香豆素滴丸，含入口腔后，与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不仅起效快，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用。
3.制备滴丸的生产工艺、设备简单，操作方便，自动化程度高，劳动强度低，生产效率高。同时生产车间无粉尘，也有利于劳动保护和环保。
4.制备滴丸的生产工艺流程简单，设备投资小，与同品种片剂相比，其综合生产成本只有50％左右，因此可以大大降低患者服用的成本，易于推广应用。
5.本发明所涉及的曲克芦丁-香豆素滴丸由固体药物活性成分与基质加热、熔融成液态后，滴入不相混溶的冷凝液中制成，因此，药物稳定性高，不易水解、氧化，且操作是在液态下进行，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量，增加了稳定性。
综上所述，使本发明所涉及的曲克芦丁-香豆素滴丸具有三效(速效、高效、长效)、三小(服用剂量小、毒性小、副作用小)、五方便(生产方便、贮存方便、运输方便、携带方便、使用方便)的优点。
具体实施方式
现就本发明所述的曲克芦丁-香豆素滴丸的制备方法，以两组具体实施例来作进一步描述。
[配方]
1.曲克芦丁：英文名troxerutin，Venoruton，
1.1药物别名：维脑路通，羟乙基芦丁，维生素P₄，
1.2分子式：C₃₃H₄₂O₁₉；
2.香豆素：别名——香豆内脂，
2.1化学名称：氧杂奈邻酮，
2.2分子式：C9H6O2；
3.基质：聚乙二醇_2000～10000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、硬脂酸聚烃氧40酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠等可药用载体其中的一种或两种以上的混合物。
4.配比(以g或kg为单位，按照重量份计)，
4.1曲克芦丁∶香豆素＝6∶1；
4.2复方药物活性成分∶基质＝1∶(1～5)；
[试验结果]
1.复方药物活性成分与不同基质的组合实验
为了观察曲克芦丁、香豆素与不同基质所构成的药物组合物在产品质量方面的差异，以含有6份曲克芦丁和1份香豆素的药物混合物为复方活性药物成分，分别以聚乙二醇₂₀₀₀、聚乙二醇₄₀₀₀、聚乙二醇₆₀₀₀、聚乙二醇₈₀₀₀、聚乙二醇₁₀₀₀₀、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、硬脂酸聚烃氧40酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠等可药用载体作为基质，活性药物成分与各基质之间的比例，按照重量份计为1∶2。采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到14个药物活性成分与不同基质所构成的药物组合物实验，并得到14组不同的实验结果见附表1。
2.复方药物活性成分与基质的配比实验
为了观察复方药物活性成分和基质以不同比例组合所得到的药物组合物在产品质量上的差异，按照重量份计，以含有6份曲克芦丁和1份香豆素的混合物作为活性药物成分，采用聚乙二醇₄₀₀₀作为基质，活性药物成分与基质的组合比例，以重量份计，分别为1∶1，1∶2，1∶3，1∶4，1∶5，采用自制的滴丸机，按照前面制备方法所给出的工艺过程进行制备，可以得到5个复方药物活性成分与基质以不同比例组合的试验，并得到5组不同的试验结果见附表2。
                   表1  复方药物活性成分与不同基质的组合实验
                            (每丸含复方活性药物成分20mg)