注射用达托霉素冻干制剂及制备方法.pdf

本发明公开了一种注射用达托霉素冻干制剂及制备方法。本发明所述冻干制剂是将活性药物达托霉素[125～500mg/瓶(支)]加入一定量的氢氧化钠，pH值调节剂，用注射用水配成一定浓度的溶液后，灌装于管制抗生素西林瓶内进行冷冻干燥30～60小时，即可制成质地疏松，极溶于水的块状冻干制剂。本发明的注射用达托霉素冻干制剂具有良好的药物稳定性，临床使用和携带、运输都很方便，该制剂专供临床静脉滴注给药，治疗对其它抗生素有抵抗性的皮肤和皮肤结构感染安全、有效。

1.  一种注射用达托霉素冻干制剂，其特征在于：每瓶或支包含的具体配方组成为：
达托霉素                125～500mg
PH值调节剂              0.1～200mg
注射用水                2～10ml。

2.  根据权利要求1所述的注射用达托霉素冻干制剂，其特征在于：其活性药物达托霉素每瓶或支含量为：125mg或250mg或500mg。

3.  根据权利要求1所述的注射用达托霉素冻干制剂，其特征在于：配方中的PH值调节剂为：盐酸、硫酸、醋酸、乳酸、甲磺酸、磷酸、枸椽酸、硼酸、酒石酸、苹果酸、氨基酸、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠中的一种或两种以上的混合物。

4、  根据权利要求1或3所述的注射用达托霉素冻干制剂，其特征在于：配方中的PH值调节剂为：盐酸、乳酸、甲磺酸、醋酸、枸椽酸、碳酸氢钠、氢氧化钠。

5.  根据权利要求1所述的注射用达托霉素冻干制剂，其特征在于：在其配制成溶液过程中最佳配制体积为每瓶或支：3ml或5ml，灌装于10ml或15ml管制抗生素西林瓶内。

6.  制备如权利要求1所述的注射用达托霉素冻干制剂的制备方法，其特征在于：
(1)将处方量的活性药物达托霉素，加入一定量注射用水，再用PH值调节剂按处方量加入，搅拌使活性药物全部溶解，加热至60～80℃，调节溶液的PH值为1.0～5.0或8.0～11.0，再用注射用水加至处方规定的配制量；
(2)将配制好的溶液按每瓶或支3～10mg的量加入活性炭，搅拌吸附10～15分钟，过滤除去活性炭，滤液检验合格后按处方规定量分装于5～20ml管制抗生素西林瓶内，每瓶或支分装溶液2～10ml；
(3)将分装好溶液的西林瓶置真空冷冻干燥箱内，按冷冻干燥的操作程序进行真空冷冻干燥，干燥时间30～60小时，加盖丁基胶塞，轧封铝盖，即得成品。

注射用达托霉素冻干制剂及制备方法
技术领域
本发明涉及的是注射用达托霉素冻干制剂及制备方法。
背景技术
达托霉素(C₇₂H₁₀₁N₁₇O₂₆)，分子量：1620.67，化学名为：N-癸酰-L-色氨酰-L-天冬酰胺酰-L-苏氨酰甘氨酰-L-乌氨酰-L-天冬氨酰-D-内氨酰-L-天冬氨酰甘氨酰-D-丝氨酰-苏-3-甲基-L-谷氨酰-3-邻氨基苯甲酰-L-丙氨酰E1-内酯。达托霉素为白色或类白色结晶或结晶性粉末。
达托霉素主要防治由细菌引起的感染，它的作用机制与现已上市的各类抗菌药物都不相同，这意味着达托霉素将不会受到来自其他抗生素所致交叉耐药性的影响。其次，达托霉素能在体外迅速杀死大多数临床上重要的革兰氏阳性球菌、包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素粪肠球菌和耐万古霉素金黄色葡萄球菌，因此，它用于危重感染患者的临床意义非常大。第三，与传统抗生素给药(至少1日2次)相比，达托霉素仅需1日1次用药，剂量方案明显简化，可有效降低医疗成本支出。最后，达托霉素也存在更优的副反应表现，这使它能够用于治疗不能耐受其他抗生素治疗的患者。采用静脉滴注给药，它能迅速发挥药效。目前供静脉滴注的达托霉素制剂仅有用氯化钠或葡萄糖调节等渗的100ml或200ml达托霉素大容量注射液(大输液)。因为达托霉素在水中微溶，所以目前制药技术只是将达托霉素药物制成浓度为4mg/ml以下的大输液，否则药物易在注射液中析出结晶，如发生药物沉淀，则不能用于静脉滴注。溶液型的注射剂在运输上也很不方便，容易造成破损，不利于药物的携带和运输，增加了运费，提高了成本。为克服上述各种不利因素，我们研制开发注射用达托霉素冻干粉针制剂，成功地解决了达托霉素药物在水中溶解度低的问题。采用管制抗生素西林瓶包装，丁基胶塞及铝盖封口，它能有效的克服溶液型注射剂存在的不足。该冻干制剂为白色块状物，质地疏松，加少量水(3，10ml)可迅速使冻干药物粉末溶解，再将溶解后的溶液加入一定量的氯化钠或葡萄糖等渗注射液中用于临床静脉滴注。该冻干制剂药物稳定性好，运输、携带和临床使用都很方便。为达托霉素在临床使用上提供了又一新的制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用水可迅速溶解的注射用达托霉素冻干制剂及制备方法。
该制剂专供临床静脉滴注给药，用于治疗各种厌氧菌感染的疾病，杀灭抗原虫。
本发明所述注射用达托霉素冻干制剂优点是：药物制剂稳定，在水中溶解性好，便于贮藏、运输、携带和使用，临床使用安全有效。
本发明所述的注射用达托霉素冻干剂制是这样实现的：本发明的配方由以下成份组成[每瓶(支)含量]：
达托霉素                     125～500mg
PH值调节剂                   0.1～200mg
注射用水                     2～10ml
本发明所述冻干制剂的配方中活性药物达托霉素含量为：每瓶(支)为125mg或250mg或500mg。
本发明所述冻干制剂中PH值调节剂为：盐酸、硫酸、醋酸、乳酸、甲磺酸、磷酸、枸椽酸、硼酸、酒石酸、苹果酸、氨基酸、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠等中的一种或两种以上的混合和物，优选盐酸、乳酸、甲磺酸、醋酸、酒石酸、枸椽酸、碳酸氢钠、氢氧化钠。
本发明制备方法为：
1.将处方中的达托霉素加入一定量注射用水，再用PH值调节剂配成一定浓度的溶液或按处方量直接加入后，搅拌使全部溶解，调节PH值为1.0～5.0或8.0～11.0，再用注射用水加至处方规定的配制全量。
2.将配制好的溶液按0.1～2％每瓶加入活性炭，搅拌吸附15分钟，用砂芯滤棒或3号垂熔漏斗过滤除去活性炭，滤液用0.22um微孔滤膜精滤，滤液经中间体检测合格后即可按处方量分装于5～20ml管制抗生素西林瓶内，每瓶(支)内分装溶液2～10ml。
3.将分装好溶液的管制抗生素西林瓶置真空冷冻干燥箱内，按冷冻干燥地操作程序进行真空冷冻干燥，冷冻干燥时间30～55小时后，开启干燥箱，瓶口加丁基胶塞盖，并轧封铝盖，即得成品。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。
实施例1
配方1：每瓶(支)冻干制剂含达托霉素125mg
达托霉素                    1250mg
甘露醇                      1250mg
右旋糖酐40                  125mg
1mol/L HCl溶液              12.5ml
1mol/L NaOH溶液             适量
注射用水  加至              135ml
分装10瓶，每瓶                 12.5ml
制备方法：取处方中达托霉素加x.1mol/LHCI溶液，在60～80℃水浴中加热，搅拌使达托霉素全部溶解，加入约总量80％的注射用水，用1mol/L NaOH溶液调PH值至3～5，加入处方量的甘露醇、右旋糖酐40、搅拌使全部溶解，加入30mg的活性炭，并加注射用水至处方全量，搅拌15分钟。用3号垂熔漏斗过滤除去活性炭，滤液用0.22μm微孔滤膜精滤。经检测，滤液符合规定后分装于15ml管制抗生素西林瓶内，放置真空冷冻干燥箱内进行冷冻干燥48小时，加盖丁基胶塞，并轧封铝盖即得成品。
实施例2
配方2：每瓶(支)冻干制剂含达托霉素250mg
达托霉素                       2500mg
乳糖                           1000mg
50％乳酸                       20ml
5％NaI-IC03溶液                适量
注射用水  加至                 25ml
分装10瓶，每瓶                 2.5ml
制备方法：取处方中达托霉素加入50％乳酸加热搅拌，使达托霉素全部溶解，用5％NaHCO3调溶液PH3～5，加入40mg的活性炭，并加注射用水至处方全量，搅拌15分钟。其它方法同实施例1。
实施例3
配方3：每瓶(支)冻干制剂含达托霉素500mg
达托霉素                       5000mg
右旋糖酐40                     750mg
枸椽酸(无水)                 75mg
5％NaHCO3溶液                适量
注射用水  加至               5ml
分装10瓶，每瓶               5ml
制备方法：取处方中达托霉素、右旋糖酐40、构椽酸、加入注射用水约40ml，在80℃水浴中加热并搅拌使全部溶解，用5％NaHCO3调溶液PH3-5，加入40mg的活性炭，并加注射用水至处方全量，搅拌15分钟。其它方法同实施例1。