枸橼酸莫沙必利口服溶液.pdf

摘要
申请专利号：	CN200410078303.1	申请日：	2004.09.23
公开号：	CN1615877A	公开日：	2005.05.18
当前法律状态：	撤回	有效性：	无权
法律详情：	发明专利申请公布后的视为撤回\|\|\|专利申请权、专利权的转移(专利申请权的转移)变更项目:申请人变更前权利人:鲁南制药股份有限公司变更后权利人:鲁南制药集团股份有限公司变更项目:地址变更前:山东省临沂市临西一路107号变更后:山东省临沂市红旗路209号登记生效日:2005.8.19\|\|\|公开
IPC分类号：	A61K31/535; A61K9/08; A61K9/10; A61P1/14; A61P1/08	主分类号：	A61K31/535; A61K9/08; A61K9/10; A61P1/14; A61P1/08
申请人：	鲁南制药股份有限公司;
发明人：	赵志全
地址：	276003山东省临沂市临西一路107号
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内容摘要

本发明公开了一种枸橼酸莫沙必利口服溶液，和枸橼酸莫沙必利的普通片剂相比较，它的优点是吸收更为迅速，血药浓度的达峰时间显著提前，对老年人服用特别方便，生物利用度高等特点，对在饭后服用本发明的患者能够迅速消除饭后的嗳气、恶心、上腹胀等消化道症状。枸橼酸莫沙必利是一种在水溶液中对光和热极不稳定的药物。我们通过临床用药调查和实验摸索，克服了现有技术中认为枸橼酸莫沙必利没有必要也不可能制备成口服液体制剂的偏见，寻找到了甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇－300和聚乙二醇－400等辅料作为本发明的必要成分，得到了性质十分稳定的枸橼酸莫沙必利口服溶液。另外，本发明中还含有一定量的防腐剂和矫味剂。

权利要求书

1.  一种枸橼酸莫沙必利的药物应用剂型，其特征在于它是含水的口服溶液。

2.  如权利要求1所述的枸橼酸莫沙必利口服溶液，其特征在于该口服溶液中含有活性成分枸橼酸莫沙必利和甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇-300、聚乙二醇-400和聚乙二醇-600中的一种或两种。

3.  如权利要求2所述的口服溶液其特征在于该口服溶液中还含有矫味剂和防腐剂，所述的矫味剂是蔗糖、阿斯巴甜、甜蜜素或香精，所述的防腐剂是苯甲酸钠、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、尼泊金苄酯、山梨酸、山梨酸钾、山梨酸钙中的一种或两种。

4.  如权利要求2所述的口服溶液，其特征在于活性成分枸橼酸莫沙必利的含量为0.0025～10％(w/v)，甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇-300、聚乙二醇-400或聚乙二醇-600的含量为1～30％(v/v)。

5.  如权利要求3所述的口服溶液，其特征在于矫味剂的含量为0～10％(w/v)，防腐剂的含量为0～1％(w/v)。

说明书

枸橼酸莫沙必利口服溶液
技术领域
本发明属于西药制剂技术。
背景技术
枸橼酸莫沙必利(Mosapride Citrate)是新型的第三代胃动力药，主要用于治疗食管返流疾病。该药能增强胃肠运动，但不影响胃酸分泌，同时无锥体外系和反应和腹泻等副作用，且耐受性良好。枸橼酸莫沙必利为第一个选择性5-HT₄受体激动剂，为苯甲酰胺衍生物，通过刺激肠肌丛的5-HT₄受体，使神经末梢的乙酰胆碱释放量增加，促进胃肠运动及胃排空，具有受体选择性强，选择性地作用于5-HT₄受体，因而和甲氧氯普胺相比较，没有拮抗多巴胺D₂受体导致的中枢神经系统副反应、锥体外系反应及作用于其他受体导致的副反应；其吸收不受食物的影响，故饭前或饭后均可服药；选择性作用于上消化道，对结肠运动无影响，与西沙必利相比较，导致腹泻的不良反应显著减轻。
纵然枸橼酸莫沙必利有着上述优良的药效学特点，但现在临床上可应用的剂型却很有限，这大大限制了枸橼酸莫沙必利的应用。目前医药市场上枸橼酸莫沙必利的剂型主要有片剂，如鲁南制药股份有限公司生产的枸橼酸莫沙必利片，其批准文号为X19990317。对于枸橼酸莫沙必利的普通制剂，如片剂，因崩解和药物溶出缓慢而影响药物的充分吸收，吞咽困难的患者服用时常有困难。为广大老年胃动力不足的患者开发一种疗效迅速和服用方便的药物一直是医药企业多年来的奋斗目标。
国内已有枸橼酸莫沙必利原料药和其片剂的生产和销售，鲁南制药股份有限公司于1999年获得枸橼酸莫沙必利片的批准文号X19990317。申请号为01133743.5的中国专利公开了一种适合于用湿法制粒压片法制备分散片的枸橼酸莫沙必利的制药用配方，该配方适用于制备可分散片剂，但无法应用于其他剂型。
发明内容
本发明通过大样本的临床用药调查，克服了现有技术的偏见，提供了一种枸橼酸莫沙必利的口服溶液。和以往的普通片剂相比较，它具有起效迅速，服用方便等显著的进步，另外本发明的制剂配方克服了枸橼酸莫沙必利在水溶液中稳定性差的缺点，在辅料的选择方面具有突出的实质性特点。
口服溶液是一种既方便服用，又吸收迅速、起效快、生物利用度高的剂型，对老年患者尤为适宜，但枸橼酸莫沙必利药物本身对光和热很敏感，容易分解而丧失药效，尤其是在水溶液中，其稳定性较差，这是多年来制约枸橼酸莫沙必利口服溶液开发的关键因素。多年来，人们一直认为将枸橼酸莫沙必利制成含水的液体制剂是不可能的。枸橼酸莫沙必利由大日本制药株式会社开发，于86年4月30日向日本提出化合物专利申请，该专利申请公开近20年，但至今还没有枸橼酸莫沙必利的口服溶液被开发出来用于临床。另外，本品的药代动力学研究发现，健康受试者口服本品的普通片剂5mg后吸收迅速，0.8小时血药浓度即达峰值，起效迅速，枸橼酸莫沙必利优良的药动学特性，使得本领域的技术人员认为，枸橼酸莫沙必利没有必要开发成口服的液体剂型。
鲁南制药股份有限公司对枸橼酸莫沙必利普通片剂的临床用药患者作了3500例大样本调查研究发现，有80％以上的功能性消化不良老年患者是在饭后感觉到嗳气、恶心、上腹胀等消化道症状后，才开始服用枸橼酸莫沙必利的普通片。这可能既与大多数人有担心药物胃刺激性而饭后服药的习惯有关，也可能是大多的老年患者智力水平下降，特别容易忘记服药，只有在感觉到不适症状后才想起服药。因而根据此项调查研究的结果，我们认为，将枸橼酸莫沙必利开发为一种起效更为迅速口服液体药物剂型，对那些在饭后服用的患者更快的发挥疗效，是很有必要的。
因而，我们通过对枸橼酸莫沙必利药动学特点的分析和大样本的临床用药调查，克服了现有技术的偏见，发明了一种枸橼酸莫沙必利的口服液体剂型。大大方便了胃动力不足的老年患者服药，尤其是那些有吞咽困难的患者。饭后服用可以迅速起效，很快消除患者的嗳气、恶心和上腹胀等消化道症状。克服了枸橼酸莫沙必利的普通片剂因崩解和药物溶出缓慢而影响药物吸收，起效慢的缺点。
在本发明所采用的技术方案中，我们从众多的可药用的辅料中选择了丙二醇、甘油、乙醇、聚乙二醇-300、聚乙二醇-400中的一种或其两种作为本发明的必备辅料成分。我们在实验过程中意外发现，当枸橼酸莫沙必利的溶液在含有上述的任一种或两种辅料存在的情况下，枸橼酸莫沙必利对光和热的稳定性显著提高。
另外，在本发明技术方案地制剂配方中，蔗糖、甜蜜素、阿斯巴甜或香精等矫味剂的加入，大大改善了枸橼酸莫沙必利口服溶液的口感，这是我们结合枸橼酸莫沙必利本身的理化性质和苦味特性，通过大量实验，从众多可药用的辅料中选择出来的口感最好的矫味剂。苯甲酸钠、尼泊金类(如其甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、苄酯及其复合酯等)山梨酸及其钾盐和钙盐等防腐剂的加入可有效防止药液中细菌的滋生。
本发明的制备工艺为：将处方量的稳定剂置于适宜的容器中，加入处方量的枸橼酸莫沙必利，水浴加热使其溶解，再将处方量添加剂用少量水溶解后，加入到上述的含药混合溶液中，加水至全量，搅拌均匀，过滤，分装灭菌即得。
本发明提供的枸橼酸莫沙必利口服溶液的用法用量为：口服，每日三次，一次5mg(枸橼酸莫沙必利)。
本发明枸橼酸莫沙必利口服溶液的优点在于药物以分子状态分散在介质中，分散度大、吸收快，能迅速发挥药效；服用方便，易于分剂量，特别适用于老年患者，能减少药物的刺激性，有利于提高药物的生物利用度。避免普通制剂在胃肠道局部药物浓度过高，刺激胃肠粘膜等缺点，减少不良反应，提高患者用药的依从性，具有服用方便、吸收快、生物利用度高等特点。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步的阐述。
实施例一：
枸橼酸莫沙必利                         50mg
乙醇                                   10ml
蔗糖                                   60g
苯甲酸钠                               1.2g
尼泊金甲酯                             2.5g
香精                                   0.5g
                                       加水至1000ml
制备工艺：处方量的稳定剂置于适宜的容器中，加入处方量的枸橼酸莫沙必利，水浴加热使其溶解，再将处方量添加剂用少量水溶解后，加入到上述的含药混合溶液中，加水至全量，搅拌均匀，过滤，分装灭菌即得。
实施例二：
枸橼酸莫沙必利                         25mg
聚乙二醇-300                           200ml
蔗糖                                   70g
尼泊金乙酯                           1.5g
                                     加水至1000ml
制备工艺同实施例一。
实施例三：
枸橼酸莫沙必利                       200mg
聚乙二醇-300                         300ml
阿斯巴甜                             10g
                                     加水至1000ml
制备工艺同实施例一。
实施例四：
枸橼酸莫沙必利                       500mg
甘油                                 25ml
甜蜜素                               15g
香精                                 0.4g
                                     加水至1000ml
制备工艺同实施例一。
实施例五：
枸橼酸莫沙必利                       600mg
丙二醇                               10ml
阿斯巴甜                             5g
尼泊金丁酯                           0.6g
香精                                 2.5g
                                     加水至1000ml
制备工艺同实施例一。
实施例六：
枸橼酸莫沙必利                       600mg
丙二醇                               28ml
阿斯巴甜                             5g
山梨酸钾                           2.6g
                                   加水至1000ml
制备工艺同实施例一。
实施例七：
枸橼酸莫沙必利                     1500mg
丙二醇                             32ml
甘油                               100ml
阿斯巴甜                           2g
                                   加水至1000ml
制备工艺同实施例一。
实施例八：
枸橼酸莫沙必利                     3800mg
甘油                               35ml
聚乙二醇-300                       300ml
蔗糖                               100g
尼泊金甲酯                         3.2g
尼泊金丁酯                         0.8g
香精                               0.5g
                                   加水至1000ml
制备工艺同实施例一。
实施例九：
枸橼酸莫沙必利                     7000mg
甘油                               31ml
丙二醇                             20ml
阿斯巴甜                           5g
尼泊金苄酯                         6g
香精                               0.5g
                                   加水至1000ml
制备工艺同实施例一。
实施例十：
枸橼酸莫沙必利                     100000mg
甘油                               220ml
聚乙二醇-300                       32ml
甜蜜素                             5g
苯甲酸钠                           2g
香精                               0.5g
                                   加水至1000ml
制备工艺同实施例一。
实施例十一：
枸橼酸莫沙必利                     10000mg
甘油                               35ml
聚乙二醇-400                       130ml
阿斯巴甜                           5g
苯甲酸钠                           10g
香精                               0.5g
                                   加水至1000ml
制备工艺同实施例一。
实施例十二：
枸橼酸莫沙必利                     75mg
乙醇                               30ml
                                   加水至1000ml
实施例十三：
枸橼酸莫沙必利                     100mg
甘油                               240ml
                            加水至1000ml
按照上述十三个实施例中列举的药物制剂配方，制备成枸橼酸莫沙必利口服溶液，为了考察枸橼酸莫沙必利在上述制剂中的稳定性，进行了如下的加速实验。
考察项目：色泽、澄清度、外观性状、含量、降解产物试验方法及结果
将上述的枸橼酸莫沙必利口服溶液置于40℃/RH75％的恒温恒湿箱内储存六个月，于第1，2，3，6月各取样一次检查。结果见表1。
                                        表1  枸橼酸莫沙必利加速试验结果

口服溶液加速实验的时间考察项目色泽澄清度性状含量(％) 降解产物(％)实施例 1第0天无色澄清无色澄清液体，有芳香气味 100.08 0.05第30天无色澄清无色澄清液体，有芳香气味 100.16 0.10第60天无色澄清无色澄清液体，有芳香气味 101.39 0.13第90天无色澄清无色澄清液体，有芳香气味 99.97 0.27第180天无色澄清无色澄清液体，有芳香气味 100.61 0.22实施例 2第0天无色澄清无色澄清液体 97.22 0.10第30天无色澄清无色澄清液体 97.12 0.07第60天无色澄清无色澄清液体 97.97 0.09第90天无色澄清无色澄清液体 96.85 0.17第180天无色澄清无色澄清液体 97.29 0.24实施例 3第0天无色澄清无色澄清液体 100.12 0.08第30天无色澄清无色澄清液体 99.86 0.15第60天无色澄清无色澄清液体 100.92 0.13第90天无色澄清无色澄清液体 100.08 0.16第180天无色澄清无色澄清液体 100.26 0.26实施例 4第0天无色澄清无色澄清液体，有芳香气味 100.01 0.07第30天无色澄清无色澄清液体，有芳香气味 100.06 0.10第60天无色澄清无色澄清液体，有芳香气味 101.03 0.14

实施例 5实施例 6第90天无色澄清无色澄清液体，有芳香气味 100.97 0.17第180天无色澄清无色澄清液体，有芳香气味 99.68 0.25第0天无色澄清无色澄清液体，有芳香气味 98.32 0.12第30天无色澄清无色澄清液体，有芳香气味 99.17 0.09第60天无色澄清无色澄清液体，有芳香气味 98.67 0.18第90天无色澄清无色澄清液体，有芳香气味 97.89 0.27第180天无色澄清无色澄清液体，有芳香气味 98.18 0.29第0天无色澄清无色澄清液体 100.11 0.07第30天无色澄清无色澄清液体 100.09 0.13第60天无色澄清无色澄清液体 101.05 0.10第90天无色澄清无色澄清液体 99.99 0.17第180天无色澄清无色澄清液体 100.71 0.29实施例 7第0天无色澄清无色澄清液体 98.42 0.17第30天无色澄清无色澄清液体 97.92 0.09第60天无色澄清无色澄清液体 98.97 0.21第90天无色澄清无色澄清液体 97.85 0.17第180天无色澄清无色澄清液体 98.09 0.34实施例 8第0天无色澄清无色澄清液体，有芳香气味 101.02 0.06第30天无色澄清无色澄清液体，有芳香气味 100.73 0.21第60天无色澄清无色澄清液体，有芳香气味 100.12 0.18第90天无色澄清无色澄清液体，有芳香气味 100.65 0.23第180天无色澄清无色澄清液体，有芳香气味 100.12 0.31实施例 9第0天无色澄清无色澄清液体，有芳香气味 100.99 0.07第30天无色澄清无色澄清液体，有芳香气味 100.86 0.10第60天无色澄清无色澄清液体，有芳香气味 100.30 0.16第90天无色澄清无色澄清液体，有芳香气味 99.98 0.27第180天无色澄清无色澄清液体，有芳香气味 100.30 0.28

实施例 10实施例 11实施例 12第0天无色澄清无色澄清液体，有芳香气味 97.63 0.16第30天无色澄清无色澄清液体，有芳香气味 97.87 0.17第60天无色澄清无色澄清液体，有芳香气味 98.79 0.22第90天无色澄清无色澄清液体，有芳香气味 96.45 0.25第180天无色澄清无色澄清液体，有芳香气味 97.12 0.30第0天无色澄清无色澄清液体，有芳香气味 98.34 0.11第30天无色澄清无色澄清液体，有芳香气味 99.25 0.08第60天无色澄清无色澄清液体，有芳香气味 98.96 0.13第90天无色澄清无色澄清液体，有芳香气味 97.38 0.29第180天无色澄清无色澄清液体，有芳香气味 97.26 0.23第0天无色澄清无色澄清液体 99.27 0.14第30天无色澄清无色澄清液体 99.62 0.17第60天无色澄清无色澄清液体 99.95 0.26第90天无色澄清无色澄清液体 100.83 0.40第180天无色澄清无色澄清液体 99.58 0.44实施例 13第0天无色澄清无色澄清液体 100.17 0.11第30天无色澄清无色澄清液体 100.16 0.16第60天无色澄清无色澄清液体 99.82 0.21第90天无色澄清无色澄清液体 98.97 0.27第180天无色澄清无色澄清液体 100.09 0.31

试验结果表明：本发明经加速试验，各项检查指标均无明显变化，具有很好的稳定性。
在本品的新药生物等效性临床试验中，对18例健康的年青志愿者根据体重两两配对，按随机数字逢单口服参比制剂枸橼酸莫沙必利普通片(含枸橼酸莫沙必利5mg)，逢双口服受试制剂枸橼酸莫沙必利口服溶液(含枸橼酸莫沙必利5mg)，一周后交叉服药。枸橼酸莫沙必利普通片组受试者分别于药前及药后0.25、0.5、0.75、1、2、4、6、10小时，枸橼酸莫沙必利口服溶液组受试者分别于药前及药后0.1、0.2、0.4、0.75、1、2、4、6、10小时采集静脉血，用高效液相色谱法测定血液中的枸橼酸莫沙必利的浓度，采用3P87软件进行药代动力学参数的计算。结果如下，本发明枸橼酸莫沙必利口服溶液的血药浓度达峰时间为0.40±0.21小时，达峰浓度为39.7μg/m，而枸橼酸莫沙必利普通片的达峰时间为0.83±0.37小时，达峰浓度约为29.8μg/ml。本发明的口服溶液相对于枸橼酸莫沙必利普通片的生物利用度为118.6％。此项试验结果表明，本发明能够显著提高枸橼酸莫沙必利的吸收速度，这必将给在饭后服用本发明的患者迅速消除饭后嗳气、恶心、上腹胀等消化道症状奠定了动力学基础。