干扰素－人参二醇皂甙缓释片剂.pdf

本发明提供了预防和治疗人上呼吸道病毒感染的固体制剂。本发明的制剂是一种重组人干扰素(IFN)原液与人参二醇皂甙(PDS)组合后再配以适当的敷料制成的固体制剂，该制剂的适应症为预防和治疗呼吸道病毒感染性疾病，如病毒性感冒、SARS病、扁桃体炎等。

1、  重组人干扰素-人参二醇皂甙(IFN-PDS)合剂的配方包含重组人干扰素α，含量：200-1×10⁶IU/ml；人参二醇皂甙含量：0.04-0.1g/片
黏膜吸收促进剂：浓度为5-20％
保护剂：浓度为8-15％
缓释剂：浓度为1-10％
缓冲液：PH为6.5-8.5

2、  权利要求1的配方，其中黏膜吸收促进剂为牛磺酸

3、  权利要求1的配方，其中保护剂为人血白蛋白

4、  权利要求1的配方，其中缓释剂为聚乙烯醇

5、  缓冲液：为磷酸缓冲生理盐水

6、  权利要求1-5的配方在制备预防和治疗呼吸道病毒感染性疾病的片剂制剂中的应用

7、  权利要求6的应用，其中呼吸道病毒感染性疾病为病毒性感冒，SARS病毒感染，扁桃体炎。

干扰素—人参二醇皂甙缓释片剂
发明领域
本发明涉及重组人α干扰素—人参二醇皂甙片剂的配方，生产工艺及适应症。
发明背景
干扰素是具有多种生物活性的多肽，根据其结构不同，可分为α型、β型、γ型、ω型等，它主要是作用于机体细胞，使细胞产生各种抗病毒蛋白，抑制病毒繁殖，从而达到抗病毒作用。
人参二醇皂甙是人参皂甙的一个成份，它含有Rb₁、Rb₂、Rb₃、Rc、Rd、Rg₃等多种皂甙单位。目前发现人参二醇皂甙的生理活性主要有抗休克和抗应激效应；对受损细胞有保护作用；能改善微循环，防止血小板聚集；具有激活SOD，减少过氧化脂质，从而保护细胞与亚细胞结构的作用。
在临床上，疾病的发生、发展有一定的规律，SARS作为一种新发现的传染病，其在机体内的致病过程已基本搞清，SARS是由SARS病毒引发的一种传染病，它在人体内引起一种类似于感染猪或牛的冠状病毒所致的肺部病理改变，由于损伤部位主要位于终末细支气管上皮细胞及肺泡上皮，严重影响呼吸黏膜的外呼吸功能，故出现进行性呼吸窘迫症、低血糖症等急性呼吸衰竭的临床过程。
冠状病毒的spike蛋白与其它属的同类病毒同源性低，此外SARS病毒还编码5种未知功能的蛋白，相对新的结构蛋白与功能未知蛋白构成一种“超抗原(super antigen)”，能够引起局部肺组织的超强免疫反应。炎症细胞因子及趋化因子MCP释放，导致肺血管内皮细胞及肺泡上皮细胞损伤，基底塌陷，从而诱导炎症细胞聚集，产生过量蛋白酶，进一步增加肺损伤。
目前对SARS病治疗的方法和手段较多，但公认的治疗方案一般为抗病毒药物，提高机体免疫功能的药物，抗炎药物及减轻炎症对机体损伤的激素类药物。其中，抗病毒药物和激素药物的组合较为常用。目前存在的问题是激素药物如地塞米松，使用的剂量难以掌握，如量小，不足以减轻症状，稍一过量，则会引起严重的后遗症如股骨头坏死，给患者造成新的病痛。
本申请人经过努力，研究成了一种即可抗病毒，又可发挥激素类药物，减轻病理损害的新型制剂：IFN-PDS缓释片剂。该片剂可经口含或口服发挥药效作用，对人体无毒副作用，使用方便效果好。
发明内容
本发明目的之一是提供一种新型缓释片剂的配方
本发明另一目的之一是提供一种新型缓释片剂
本发明又一目的是提供这种片剂的应用
本发明的其它目的，在下面对本发明的具体描述中体现出来。
附图1是本发明的制备IFN-PDS缓释片剂的示意图。
本发明的IFN-PDS片剂采用固体配方，可在口腔中与上皮黏膜充分接触，也可在肠道中与肠黏膜充分接触，但不溶于胃液中。药物通过与黏膜接触，引起黏膜上皮细胞被动吸收，发挥药物作用。
根据本发明，一种IFN-PDS片剂的固体配方，含重组人干扰素α，含量为200-1×10⁶IU/ml，黏膜吸收促进剂，浓度为1-10％(W/W)，保护剂，浓度为8-15％(W/W)，缓释剂，浓度为20-30％(W/W)，缓冲液，PH值6.5-8.5。
根据本发明，黏膜吸收促进剂的浓度优选为3-8％(W/W)，保护剂的浓度，优选为9-13％，缓释剂，优造为21.5-24％(W/W)。重组人干扰素α可以是干扰素α2a、干扰素α2b、干扰素α2c或干扰素α1b，优选的干扰素α是干扰素α2b。
根据本发明，黏膜吸收促进剂为吐温-80，终浓度：1-10％(W/W)，优选为3-8％(W/W)；缓冲液为0.85％生理盐水；保护剂为人血白蛋白，终浓度为8-15％，优选为9-13％W/W)。
本发明的IFN-PDS缓释片，含有重组人干扰素α，含量为2×10²-10⁶IU/ml，人参二醇皂甙，含量为0.04-0.1g/片；黏膜吸收促进剂：吐温-80，终浓度：1-10％(W/W)，优选为3-8％(W/W)，缓冲液为0.85％生理盐水；保护剂为人血白蛋白，终浓度为8-15％(W/W)，优选为9-13％(W/W)；缓冲剂聚乙烯醇20-30％(W/W)，优选为21.5-24％(W/W)。
本发明的IFN-PDS缓释片，通过将IFN和PDS与适量的保护剂，黏膜吸收促进剂，缓释剂混合而制成，其制备工艺的一种方案，可参见附图1。用于本发明的片剂包装材料，均为国家批准使用的无毒，无刺激，性质稳定与主药及敷料不起理化作用的材料制造。
例如，本发明缓释片剂的成品可以是：
规格：0.25mg/片(含重组人干扰素α2×10²-10⁶IU/ml，人参二醇皂甙0.04-0.1mg)。
储藏：2-8℃冷暗处。
包装：无毒塑料泡罩。
有效期：18个月。
本发明的IFN-PDS片剂，可以增强机体免疫力，预防和治疗SARS病及其它上呼吸道病毒感染性疾病，如病毒性感冒。
本发明的IFN-PDS片剂配方，可用于制备本发明的片剂，片剂可用于预防和治疗呼吸道病毒感染性疾病。
具体实施方式
实施例1
取一般药用敷料淀粉40g，依次加入聚乙烯醇25g，吐温-80 6g，白蛋白10g，人参二醇皂甙20g，搅拌混匀，再加入干扰素1.6×10⁵IU/5ml其余部分加入0.85％生理盐水混匀后制粒，压片。
实施例2
取一般药用敷料淀粉40g，依次加入取一般药用敷料淀粉40g，依次加入聚乙烯醇25g，吐温-80 6g，白蛋白10g，人参二醇皂甙20g，搅拌混匀，再加入干扰素1.6×10⁶IU/5ml其余部分加入0.85％生理盐水混匀后制粒，压片。
实施例3
取一般药用敷料淀粉40g，依次加入取一般药用敷料淀粉40g，依次加入聚乙烯醇25g，吐温-80 6g，白蛋白10g，人参二醇皂甙20g，搅拌混匀，再加入干扰素1.6×10⁷IU/5ml其余部分加入0.85％生理盐水混匀后制粒，压片。
一、本发明IFN-PDS缓释片剂稳定性试验
材料和方法
(一)材料：本发明的IFN-PDS缓释片剂，为连续产生的三批制品，批号为20040601 20040602 20040603，试验前于4℃冰箱保存。
(二)方法：将上述三批样品，分批分别存放于4-8℃、20-25℃和37℃条件下，放置当时及放置后不同时间分别抽样进行IFN活性测定，微生物限度检查，外观和片重差异检查。
1.IFN生物活性测定：采用Wish细胞-VSV检测系统，微量细胞病变抑制法测定IFN生物活性单位，用中国药品生物制品检定所频发的干扰素标准品效正。
2.PDS含量检查：采用薄层层析扫描法进行检查。
3.微生物限度检查：按《中华人民共和国药典》二部2000年版要求进行
4.外观检查：按《药剂学》方法进行。
5.片重差异：按《中华人民共和国药典》二部2000年版要求进行。
结  果
1.在不同温度条件下，保存不同时间的重组人干扰素α2b片剂三批IFN生物学活性测定见表1
表1  本发明IFN-PDS缓释片剂稳定性测定结果