抗晕动症的盐酸苯环壬酯口腔崩解和/或口腔溶解固体制剂.pdf

本发明涉及抗晕动症的盐酸苯环壬酯口腔崩解和/或口腔溶解固体制剂。本发明的口腔崩解和/或口腔溶解制剂包含甲基丙烯酸聚合物或包含环糊精及其衍生物如β－环糊精。该制剂在口腔中1～30秒以下可崩解和/或溶解，服药无需用水，增加患者的依从性。

1、  用于抗晕动症的盐酸苯环壬酯口腔崩解和/或口腔溶解固体制剂，其中含有作为活性成分的盐酸苯环壬酯和赋形剂甲基丙烯酸聚合物或环糊精或其衍生物。

2、  权利要求1所述的制剂，其中甲基丙烯酸聚合物选自优特奇E或优特奇EPO，环糊精或其衍生物选自β-环糊精或β-环糊精衍生物。

3、  按权利要求1或2所述的药物制剂，其特征在于所述的盐酸苯环壬酯与甲基丙烯酸聚合物的重量比为1∶1-1∶20。

4、  权利要求3的制剂，其中所述的盐酸苯环壬酯与甲基丙烯酸聚合物的重量比为1∶4-1∶10。

5、  按权利要求1或2所述的药物制剂，其特征在于所述的盐酸苯环壬酯与环糊精或其衍生物的摩尔比的1∶1-1∶20。

6、  按权利要求5所述的药物制剂，其特征在于所述的盐酸苯环壬酯与环糊精或其衍生物的摩尔比的1∶3-1∶8。

7、  按权利要求2所述的制剂，其特征在于：所述的β-环糊精或其衍生物选自：β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、乙基环糊精、二甲基-β-环糊精、三甲基-β-环糊精。

8、  按权利要求1所述的制剂，其特征在于：活性成分按盐酸苯环壬酯计其含量分别为：0.5mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg或3.0mg/每片。

9、  按权利要求1或2的制剂，其特征在于所述制剂为片剂、滴丸剂或颗粒剂。

抗晕动症的盐酸苯环壬酯口腔崩解和/或口腔溶解固体制剂
技术领域
本发明涉及于口腔中可迅速崩解或溶解的盐酸苯环壬酯口腔崩解和/或口腔溶解固体新制剂，所述制剂可用于抗晕动症如晕车、晕船、晕机等。
背景技术
盐酸苯环壬酯(化学名：苯基环戊基羟基乙酸-N-甲基-3-氮杂双环[3，3，1]壬-9α酯盐酸盐)系中枢抗胆碱药，能通过血脑屏障进入脑内。在可逆性胆碱酯酶抑制剂引起的兔逆向转圈综合征和猫运动病样综合征两种动物运动病模型中显示预防晕动病作用。它能阻断乙酰胆碱对脑内毒蕈碱受体(M受体)和烟碱受体(N受体)的激动作用。在小鼠上它能拮抗胆碱酯酶抑制剂产生的内源性乙酰胆碱引起的惊厥，能拮抗M受体激动剂引起的震颤和N受体激动剂引起的惊厥，还能加强戊巴比妥钠的催眠作用。盐酸苯环壬酯有外周阻断乙酰胆碱对M受体的激动作用，如抑制回肠收缩，扩大瞳孔，抑制唾液腺分泌。大剂量还能增快心率及呼吸率。对呼吸深度和血压无明显影响，对外周N受体无明显拮抗作用。
盐酸苯环壬酯经口服后吸收快，15分钟后在血中即可检出。1～1.5小时血药浓度达到高峰，4小时内血药浓度维持较高水平，生物半衰期约3.3小时。动物实验表明本品其可分布到身体各组织，以肝、肺、肾较多，无某一组织特别浓集现象。本品在大脑内达到峰时间最早。本品主要经肾由尿排泄，24小时由尿排出达88.6％，无蓄积作用。
用于治疗晕车、晕船、晕机的盐酸苯环壬酯口服普通片已经上市，但服用该药时必须用水送服药。在缺水情况下或对于有吞咽困难的患者或儿童，依从性较差。
在目前的药物制剂领域中，尽管有各种已知的用于口服的药物剂型存在，但对于容易被患者服用的剂型的开发尚不充分。例如，就常用作口服制剂的片剂和胶囊而言，许多吞咽能力较弱的老年和儿童患者就不愿服用这些固体制剂，抱怨药物难以吞咽或会卡在咽喉或食道，可咀嚼的片剂也不适合于咀嚼能力较弱的老人和儿童。就粉剂或颗粒剂而言，它们难以吞咽，因为它们易于留在口腔内，从而在口内产生不快的感觉。有时，老人会因粉剂而噎塞或由于颗粒剂嵌在假牙中而感觉疼痛或不适。另外，粉剂和颗粒剂需要在撕开各包装袋后使用，但老人或儿童往往难以撕开包装袋或会将一部分内容物洒落。而且，服用这些口服制剂需要饮水，在许多情况下，老人或儿童尤其需要服用大量的水，因为他们吞咽困难。但由于夜晚排尿等因素的困扰，只能适量饮水。另外，对需要在日常生活中持续服用口服制剂的患者而言，由于在某些情形下难以得到水，有时也会导致顺应性下降。糖浆等被认为是适合老人和儿童的理想剂型，但不能期望难以测定所需体积的老人和儿童会按正确的剂量使用这些制剂。另外，由于许多老年患者几乎不能靠自己把液剂送入口中，除了患者可要求护士予以帮助的情况之外，这种剂型并不总被认为是对老人和儿童适合的剂型。因此，开发可方便服用尤其是可方便老年人和儿童服用的实用的制剂正成为一种迫切需求，口腔速崩或口腔速溶片剂是满足这种需求的理想剂型，该制剂技术已成为当代医药高科技之一，具有广泛的应用前景。
另外，盐酸苯环壬酯味道极苦，直接置于口腔中患者无法接受。
发明内容
本发明的目的是将抗晕动症药物盐酸苯环壬酯通过有效的掩味处理后制备出服用时无需用水的口腔速崩或口腔速溶制剂。在缺水情况下或对于有吞咽困难的老年人或儿童均可方便服药，从而可以增加患者的依从性。
因此，本发明的一方面涉及用于抗晕动症的盐酸苯环壬酯口腔速崩和/或口腔速溶片剂，其包括盐酸苯环壬酯，掩味剂及一种或各种口服用药用辅料。
本发明的另一个方面涉及用于抗晕动症的盐酸苯环壬酯口腔速崩和/或口腔速溶片剂的制备方法，其包括首先将盐酸苯环壬酯与掩味剂混合，然后将所得混合物或复合物与一种或多种口服药用辅料混合。
本文所用的术语“口腔崩解和/或口腔溶解固体制剂”是指仅含在口中而不需用水就能充分崩解和被唾液溶解并有合适硬度的固体制剂。本文所用的术语“能充分崩解和溶解”是指该制剂于口腔内在约1-120秒内，较佳地在1-60秒内，更佳地在约1-30秒内崩解或溶解。术语“合适的硬度”是指该制剂具有不会在制备步骤和分发阶段破裂的足够硬度。
根据本发明，本发明中所用术语“掩味剂”可以是制药领域用的各种口服用掩味剂，举例讲如甲基丙烯酸聚合物或环糊精或其衍生物，其中甲基丙烯酸聚合物选自优特奇E或优特奇EPO，环糊精或其衍生物选自β-环糊精或β-环糊精衍生物，优选β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、乙基环糊精、二甲基-β-环糊精、三甲基-β-环糊精。
根据本发明，本发明中所用术语“口服用药用辅料”可是制药领域中使用的任何口服用药用辅料，举例讲，如甘露醇，蔗糖，明胶，羟乙基纤维素，葡萄糖，碳酸氢钠，柠檬酸，糖精钠，阿斯巴甜，聚乙烯聚吡咯烷酮。
根据本发明，盐酸苯环壬酯与甲基丙烯酸聚合物的重量比为1∶1-1∶20，优选1∶4-1∶10；盐酸苯环壬酯与环糊精或其衍生物的摩尔比的1∶1-1∶20，优选1∶3-1∶8。其中的活性成分盐酸苯环壬酯需经包衣或包合处理。活性成分含量按盐酸苯环壬酯计分别为：0.5mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg或3mg/每片。根据本发明，本制剂制剂中使用的辅料优选下面三种组合：
(a)甘露醇5-80％，蔗糖5-80％，明胶0.1-10％，羟乙基纤维素0.1-7.5％；或
(b)葡萄糖10-50％，可压性山梨醇10-50％，甘露醇10-40％，蔗糖10-40％，碳酸氢钠5-20％，柠檬酸5-10％，糖精钠0.01-0.08％，阿斯巴甜0.01-0.08％；或
(c)微晶纤维素10-40％，乳糖10-40％，甘露醇10-40％，聚乙烯聚吡咯烷酮2-8％，糖精钠0.01-0.08％，阿斯巴甜0.01-0.08％。
上述抗晕动症的盐酸苯环壬酯口腔速崩和/或口腔速溶片剂可按以下方法制备：把主药混悬于羟乙基纤维素水溶液中，形成溶液A，按辅料(a)中的配方，把明胶、甘露醇和蔗糖混合溶解，形成溶液B，把溶液A和溶液B混合，并加适量的水稀释，使其充分混匀，加入到模具中低温冻结，放入冻干机中抽真空，冰升华至物料完全干燥，压封、包装，为冻干片。
或者，把主药和八种药用赋形剂按辅料(b)中的配方混合均匀，加入润湿剂或粘合剂制成软材，过筛，烘干，整粒，加入润滑剂后压片、包装，为压制片。
或者，把主药和六种药用赋形剂按辅料(c)中的配方混合均匀，加入润滑剂后，直接压片，包装。
本发明上下文中提及的“主药”是指盐酸苯环壬酯与掩味剂如优特奇E(Eudragit E)或优特奇EPO(Eudragit EPO)或环糊精或环糊精衍生物的混合物或复合物。
所述的盐酸苯环壬酯与掩味剂混合包括：
(1)将盐酸苯环壬酯与β-环糊精，在一定的反应温度下，加水溶解，调节溶液pH值近中性，搅拌8-10小时，冷处静置24小时，过滤，或冷冻干燥；或
(2)将500g盐酸苯环壬酯粉碎，过80目筛，使用沸腾床或流化床等设备包衣。包衣材料选用Eudragit E，用水配制成2-10％水分散体分散或用乙醇溶解，辅之以适量增塑剂和润滑剂。在物料温度25-50℃、雾化压力2.0-3.0bar、进液速率5-30ml/min的条件下包衣，包衣增重30-100％；或
(3)选用在中性或偏碱性不溶，而在酸性水溶液中溶解的药用高分子材料，用适当有机溶剂如乙醇溶解，将主药加入并溶解，真空干燥或冷冻干燥使之固化，或直接作为药用粘合剂，即可。
相对现有技术，本发明具有如下优点：用三种制备方法制得的盐酸苯环壬酯口腔速崩和/或口腔速溶片剂均无须用水服药。冻干片放入口腔5秒以下崩解。压制片在口腔中30秒以下崩解，服药简便，省去用水送服药地麻烦，治疗及时并且效果好。本发明药物制剂的重量可变。本发明产品主要用于抗晕动症如晕车、晕船、晕机等。
附图说明
图1表示以盐酸苯环壬酯作为活性成分的本发明口腔崩解/溶解制剂在不同的人工体液中的释放结果。
具体实施方式
可以确信，本领域技术人员可以根据前述的内容最大范围地利用本发明。因此，以下的实施例仅仅是为了说明，而不以任何方式限制本发明。
实施例1
取1g盐酸苯环壬酯，加水30ml，在一定温度下如80℃加入9gβ-环糊精，调节溶液pH值6.0-7.0左右，搅拌8-10小时，冷处静置24小时，过滤，得盐酸苯环壬酯/环糊精包合物或复合物，完成掩味处理。
实施例2
取10gEudragit EPO粉末，用30mL乙醇微热溶解，加入2g盐酸苯环壬酯，微热溶解，另取10g过80目糖粉，以喷雾的方式将上述液体喷于糖粉上，边喷边干燥使之不粘结，完成掩味处理。
以下实施例中提及的主药是指采用赋形剂优优特奇EPO(Eudragit EPO)对盐酸苯环壬酯进行掩味处理后的复合物。
实施例3
把1.0克主药(按盐酸苯环壬酯计)混悬3克羟乙基纤维素中，制成溶液A，然后把7克明胶、80克蔗糖和10克甘露醇混合溶解，制成溶液B，把溶液A和溶液B混合，加适量水混匀，放入模具中低温冻结，在冻干机中抽真空，冰升华至物料完全干燥，压封、包装。制成1000片，每片含主药1.0毫克盐酸苯环壬酯计。该片为冻干片。
实施例4
2克主药(按盐酸苯环壬酯计)、2.5克明胶、7.5克羟乙基纤维素、65克甘露醇和25克蔗糖代替实施1中的原料用量，方法同实施例1，制成1000片，每片含主药2.0毫克(按盐酸苯环壬酯计)。该片为冻干片。
实施例5
葡萄糖30克、可压性山梨醇10克、甘露醇20克、蔗糖20克、碳酸氢纳10克、柠檬酸9.9克、糖精钠0.05克、阿斯巴甜0.05克共八种辅料100克，与主药2.0克(按盐酸苯环壬酯计)混合均匀，加入粘合剂制成软材，过筛，烘干，整粒，加入润滑剂后压片，共压制1000片。每片含主药2.0毫克(按盐酸苯环壬酯计)，该片为压制片。
实施例6
微晶纤维素30克、乳糖22克、甘露醇40克、聚乙烯聚吡咯烷酮6克、糖精钠0.05克、阿斯巴甜0.05克共六种辅料100克，与主药2.0克(按盐酸苯环壬酯计)混合均匀，加入润滑剂后直接压片，共压制1000片，每片含主药2.0毫克(按盐酸苯环壬酯计)，该片为压制片。
实施例7  崩解度试验
将实施例6制备的片剂进行崩解考察。
由于该片崩解太快，用常规崩解仪测定无法观察各配方间的差异，本发明采用溶出装置网篮法测定该片崩解时间。100ml水，37℃，搅拌浆转速100rpm，网篮为720μm不锈钢网，用秒表记录片剂完全散开且颗粒完全通过网篮的时间即为片剂的崩解时间。(注：该方法的崩解环境很缓和，用常规崩解仪测定崩解时间为10分钟的片剂，在该崩解装置中30分钟都不会崩解)。测定结果见表1。可见本品崩解时间在30秒以内。
表1  崩解时间测定结果
样品序号                   崩解时间(秒)
1                          17
2                          22
3                          15
4                          19
5                          20
6                          25
平均                       20
实施例8  释放度试验
将实施例6制备的片剂进行不同pH值介质的释放度试验。
含量测定方法：高效液相色谱法(HPLC)。
色谱条件与系统适用性试验  用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈∶0.146M磷酸∶水∶三乙胺(350∶40∶110∶0.8)为流动相；检测波长220nm；理论塔板数按盐酸苯环壬酯色谱峰计算应不低于2000，盐酸苯环壬酯峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。
测定法  小杯法。37℃，100rpm，100mL释放介质，每隔1分钟定时精密取样5ml，同时精密补加5mL介质。用0.45μm微孔滤膜过滤，弃去初滤液，得续滤液，于选定色谱条件下进样50μL，记录色谱图，另配制20μg/mL的盐酸苯环壬酯对照液，同法进样，记录色谱图，外标法计算药物释放量。
实验介质一：中性水溶液(人工唾液)。
实验介质二：pH1.2的盐酸液(人工胃液)。
实验介质三：先用99mL介质一(人工唾液)进行试验，5分钟后加1mL盐酸，使之成为pH1.2的盐酸液(人工胃液)，继续进行试验。
释放度测定结果：
(1)本发明片剂在人工唾液中，5分钟药物不释放，10分钟释放低于3％，20分钟释放低于5％。其释放曲线以“■”表示，见附图1。结果提示，本品置口腔中，5分钟内药物没有溶解或释放，可达到预期的掩味效果。
(2)本发明片剂在人工胃液中，5分钟药物释放不低于30％，10分钟释放不低于80％，15分钟药物释放不低于90％，20分钟药物完全释放，见附图1。结果提示，本品进入人体消化道后，药物能够快速释放，可达到预期的速释效果。其释放曲线以“▲”表示。
(3)本发明片剂在人工唾液中，5分钟药物不释放，继续在人工胃液中考察，药物在15-20分钟可完全释放。其释放曲线以“●”表示，见附图1。结果提示，本品经口服在口腔崩解后，可避免难以忍受的苦味，同时又能保证药物的速释效果。
实施例9  生物等效性试验
将实施例6制备的片剂进行生物等效性试验
实验材料与仪器  盐酸苯环壬酯口腔崩解片(自制)；盐酸苯环壬酯普通片(飞塞乐，北京四环制药厂提供)；[²H₃]盐酸苯环壬酯(军事医学科学院毒物药物研究所合成室提供)；比格犬(♂，11～14.5kg，军事医学科学院动物中心)；质谱仪(HP5971A型，美国惠普公司)；气相色谱仪(HP5890II型，美国惠普公司)。
色谱条件  色谱柱为12m×0.2mm×0.3m HP-1毛细管柱；载气为氦气；流速为0.8ml/min；进样口温度250℃；检测器温度300℃；炉温升温程序为100℃保持1min，再以25℃/min的速率升至250℃；电子轰击能量70E。进样1μL
实验方法  4条比格犬随机分成两组，交叉单次口服盐酸苯环壬酯口腔崩解片及普通片。两次给药间隔(净化期)10天，给药剂量2mg(1片)/犬。比格犬空腹12h，于实验日的早上一次口服盐酸苯环壬酯口腔崩解片或普通片，普通片用水约10mL冲下，口腔崩解片置于犬口腔中，用手固定犬嘴约5分钟。给药后3小时喂早餐。服药后0.25、0.5、0.75、1、1.25、1.5、2、3、.4、6、8、12h由后退静脉采血3mL，离心分离血浆1mL，1mL血浆加入0.1mL的内标液([²H₃]盐酸苯环壬酯100ng)，0.2mL的0.5N的NaOH，混合后用4mL的乙酸乙酯-氯仿(6∶1)充分振摇，离心分离取上层有机相于另一试管中，在50℃水浴中用N₂吹干。下层水相再用4mL的乙酸乙酯-氯仿(6∶1)提取，取有机层于上述试管中，加入1mL0.01N的HCL，充分振摇后离心，弃去有机层。于水相中加入0.2mL的0.5N的NaOH，用2.5mL的乙酸乙酯-氯仿混合液充分振摇，离心分离，取有机层于5mL离心管中，再于下层水相中加入2.5mL乙酸乙酯-氯仿混合液提取一次，合并两次有机相于上述离心管中，在50℃水浴中用N₂吹干，用50μL甲醇溶解残渣，取1μL进行GC-MS分析，测定比格犬不同时间的血药浓度。
数据处理
测得的血药浓度-时间数据，用3P87药代动力学程序进行房室模型拟合，计算相应的药代动力学参数(AUC由梯形法求得)，并用自身配对设计资料的t检验对参数进行统计学检验。
盐酸苯环壬酯口腔崩解片对普通片的相对生物利用度由下公式计算：

两种制剂在比格犬体内的生物等效性性，用方差分析法和双单侧t检验法(AUC和CMAX经对数转换)判别。
实验结果
盐酸苯环壬酯口腔崩解片、普通片两种制剂经比格犬服用后的血药浓度见表2。两种制剂在比格犬体内的主要药代动力学参数见表3。相对生物利用度结果见表4。
表2  两种制剂经比格犬服用后的血药浓度结果
时间(h)          盐酸苯环壬酯血药浓度(ng/ml)(n＝4)
                  口腔崩解片               普通片
0.25              0.44±0.22               0.68±0.83
0.5               2.49±1.91               2.59±2.89
0.75              6.14±3.36               4.98±3.78
1                 5.93±3.70               4.47±1.21
1.25              4.75±1.39               3.99±1.35
1.5               3.88±1.27               3.46±1.38
2                 2.93±1.33               2.35±0.51
3                 1.62±0.44               1.53±0.36
4                 1.30±0.50               0.93±0.20
6                 0.72±0.23               0.72±0.19
8                 0.46±0.14               0.12±0.07
12                0.10±0.05               0.10±0.07
表3  两种制剂在比格犬体内的主要药代动力学参数(X±SD，n＝4)
参数           单位                 口腔崩解片           普通片
t_1/2ka         h                    0.343±0.093         0.242±0.176
t_1/2α                    h                    0.416±0.154         0.265±0.281
t_1/2β                    h                    2.728±0.611         1.906±0.460
T_max           h                    1.048±0.400         0.973±0.299
C_max           ng·ml^-1            4.993±1.987         4.676±2.298
AUC             ng·ml^-1·h^-1      15.101±2.810        12.065±2.957
表4  盐酸苯环壬酯口腔崩解片对普通片的相对生物利用度结果
                    AUC(ng·ml^-1·h^-1)
NO                                                       F(％)
             口腔崩解片               普通片
1            11.621                   7.850              148.04
2            18.308                   14.644             125.02
3            14.250                   13.373             106.56
4            160226                   12.391             130.95
X±SD        15.101±2.81             12.065±2.957      127.460±17.110
结论：
1、盐酸苯环壬酯口腔崩解片和普通片在比格犬体内吸收较快，给药后0.25h血浆中即可检出盐酸苯环壬酯，1h左右达到高峰，12h后约降至峰浓度的1/50。血浆浓度-时间曲线均符合一级吸收二室模型。两种制剂在比格犬体内的吸收、分布和消除过程基本一致。
2、盐酸苯环壬酯口腔崩解片对普通片的相对生物利用度为127.46±17.11％。对Tmax、Cmax及AUC等三个参数应用方差分析对其进行检验(其中Cmax和AUC先进行对数转换)，进行检验，结果三个参数在处理间、周期间和个体间均无显著性差异(P＞0.05)。对两种制剂的AUC进行双单侧t检验，结果t1(10.8730)和t2(3.8073)值均大于t(2.9199)值，表明盐酸苯环壬酯口腔崩解片与普通片生物等效。