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吡唑甲酰胺化合物、组合物及使用方法.pdf

上传人：b*** 文档编号：14611 上传时间：2018-01-11 格式：PDF 页数：217 大小：16.56MB
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摘要
申请专利号：

CN201380049541.7

 申请日：

2013.08.09
公开号：

CN104781238A

 公开日：

2015.07.15
当前法律状态：

撤回

 有效性：

无权
法律详情：

发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):C07D 231/56申请公布日:20150715|||实质审查的生效IPC(主分类):C07D 231/56申请日:20130809|||公开
IPC分类号：

C07D231/56; A61K31/416; A61P37/00

 主分类号：

C07D231/56
申请人：

弗·哈夫曼-拉罗切有限公司
发明人：

F·布鲁克菲尔德; J·伯奇; R·A·戈德史密斯; 胡百华; K·H·L·劳; C·H·麦金农; D·F·奥特文; Z·佩; G·吴; P·源; Y·张
地址：

瑞士巴塞尔
优先权：

61/682,063 2012.08.10 US; 61/764,434 2013.02.13 US; 61/764,930 2013.02.14 US
专利代理机构：

北京市中咨律师事务所11247

 代理人：

隋晓平; 黄革生
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内容摘要

本发明提供式(AA)化合物、其立体异构体与可药用盐，在式(AA)中，A、Ra、p、R5和R6如说明书中所定义，本发明还提供包含这些化合物的组合物、制备这些化合物的方法以及采用这些化合物治疗疾病的方法。

权利要求书

1.  式(AA)化合物、其立体异构体或可药用的盐：

其中：
环A为5－7元环烷基或5－7元杂环基；
p为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
每个Ra独立为键、氢、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、卤素、–CN、–OR7、–SR7、–NR7R8、 –CF3、-CHF2、-CH2F、–OCF3、–NO2、–C(O)R7、–C(O)OR7、–C(O)NR7R8、 –NR7C(O)R8、–S(O)1-2R7、–NR7S(O)1-2R8、–S(O)1-2NR7R8、C3-C6环烷基、 3－10元杂环基或6－10元芳基，其中每个除键或氢外的Ra独立任选被R9取 代，或者
两个Ra与它们所连接的原子一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、 C2-C6亚炔基、C3-C6环烷基、3－10元杂环基或6－10元芳基，其中所述环 烷基、杂环基和芳基独立任选被R9取代，或者
两个Ra与它们所连接的原子一起形成C3-C6环烷基或3－10元杂环基， 其中所述环烷基和杂环基独立任选被R9取代；
R5为氢、C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基或3－10元亚杂环 基，其中所述亚烷基、亚烯基、亚炔基和亚杂环基独立任选被卤素、氧代、 C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、–OR16、–SR16、–NR16R17、–CN、 –CF3、-CHF2、-CH2F、–OCF3、C3-C6环烷基、3－10元杂环基或6－10元 芳基取代，且其中所述烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基和芳基独立 任选被R20取代；
R6为氢、C3-C10环烷基，3－10元杂环基或6－10元芳基，其中R6独立 任选被R9取代，或者当R5为氢时，R6不存在；
每个R7和R8独立为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3－6元杂环基或苯 基，其中所述烷基、环烷基、杂环基和苯基独立任选被卤素、–CN、–CF3、 -CHF2、-CH2F、–OCF3或氧代取代；或者
R7和R8独立与它们所连接的原子一起形成任选被卤素、氧代或任选被 卤素或氧代取代的C1-C6烷基取代的3－6元杂环基；
每个R9独立为氢、氧代、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、卤 素、–(C0-C6亚烷基)CN、–(C0-C6亚烷基)OR10、–(C0-C6亚烷基)SR10、–(C0-C6亚烷基)NR10R11、–(C0-C6亚烷基)CF3、–(C0-C6亚烷基)NO2、–(C0-C6亚烷 基)C(O)R10、–(C0-C6亚烷基)C(O)OR10、–(C0-C6亚烷基)C(O)NR10R11、 –(C0-C6亚烷基)NR10C(O)R11、–(C0-C6亚烷基)S(O)1-2R10、–(C0-C6亚烷 基)NR10S(O)1-2R11、–(C0-C6亚烷基)S(O)1-2NR10R11、–(C0-C6亚烷基)(C3-C6环烷基)、–(C0-C6亚烷基)(3－10元杂环基)、–(C0-C6亚烷基)C(O)(3－10元 杂环基)或–(C0-C6亚烷基)(6－10元芳基)，其中除氢外的每个R9独立任选被 下列基团取代：卤素、氧代、–CF3、–CN、–OR12、–SR12、–NR12R13、–C(O)R12、 –S(O)1-2R12、任选被氧代或卤素取代的C1-C6烷基、任选被氧代或卤素取代 的C2-C6链烯基或任选被氧代或卤素取代的C2-C6炔基；
每个R10和R11独立为氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、3－6 元杂环基、苯基或C3-C6环烷基，其中所述烷基、链烯基、炔基、杂环基、 苯基和环烷基独立任选被下列基团取代：卤素、氧代、–CF3、–OCF3、–OR14、 –SR14、–NR14R15、–CN、3－6元杂环基、苯基、任选被卤素或氧代取代的 C3-C6环烷基或C1-C6烷基；或者
R10和R11独立与它们所连接的原子一起形成任选被卤素、氧代或任选 被卤素或氧代取代的C1-C6烷基取代的3－6元杂环基；
每个R12和R13独立为氢或任选被卤素或氧代取代的C1-C6烷基；或者
R12和R13独立与它们所连接的原子一起形成任选被卤素、氧代或任选 被卤素取代的C1-C6烷基取代的3－6元杂环基；
每个R14和R15独立为氢或任选被卤素或氧代取代的C1-C6烷基；或者
R14和R15独立与它们所连接的原子一起形成任选被卤素、氧代或任选 被卤素取代的C1-C6烷基取代的3－6元杂环基；
每个R16和R17独立为氢、-S(O)1-2C1-C6烷基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、 C2-C6炔基、3－6元杂环基、苯基或C3-C6环烷基，其中所述烷基、链烯基、 炔基、杂环基、苯基和环烷基独立任选被下列基团取代：卤素、氧代、–CF3、 –OCF3、–OR18、–SR18、–NR18R19、–CN、3－6元杂环基、苯基、任选被 卤素或氧代取代的C3-C6环烷基或C1-C6烷基；或者
R16和R17独立与它们所连接的原子一起形成任选被卤素、氧代或任选 被卤素或氧代取代的C1-C6烷基取代的3－6元杂环基；
每个R18和R19独立为氢或任选被卤素或氧代取代的C1-C6烷基；或者
R18和R19独立与它们所连接的原子一起形成任选被卤素、氧代或任选 被卤素取代的C1-C6烷基取代的3－6元杂环基；
每个R20独立为氢、氧代、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、 卤素、–(C0-C6亚烷基)CN、–(C0-C6亚烷基)OR21、–(C0-C6亚烷基)SR21、 –(C0-C6亚烷基)NR21R22、–(C0-C6亚烷基)CF3、–(C0-C6亚烷基)NO2、–(C0-C6亚烷基)C(O)R21、–(C0-C6亚烷基)C(O)OR21、–(C0-C6亚烷基)C(O)NR21R22、 –(C0-C6亚烷基)NR21C(O)R22、–(C0-C6亚烷基)S(O)1-2R21、–(C0-C6亚烷 基)NR21S(O)1-2R22、–(C0-C6亚烷基)S(O)1-2NR21R22、–(C0-C6亚烷基)(C3-C6环烷基)、–(C0-C6亚烷基)(3－10元杂环基)、–(C0-C6亚烷基)C(O)(3－10元 杂环基)或–(C0-C6亚烷基)(6－10元芳基)，其中每个除氢外的R20独立任选被 卤素、氧代、–CF3、–CN、–OH或任选被氧代或卤素取代的C1-C6烷基取 代；且
每个R21和R22独立为氢、C1-C6烷基或3－6元杂环基，其中所述烷基或 杂环基任选被卤素或氧代取代；或者
R21和R22独立与它们所连接的原子一起形成任选被卤素、氧代或任选 被卤素取代的C1-C6烷基取代的3－6元杂环基。

2.  权利要求1的化合物、其立体异构体或可药用的盐，具有式(II)：

其中：
k、l、m和n独立为0、1或2；且
每个R1、R2、R3和R4独立为键、氢、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、卤素、–CN、–OR7、–SR7、 –NR7R8、–CF3、-CHF2、-CH2F、–OCF3、–NO2、–C(O)R7、–C(O)OR7、 –C(O)NR7R8、–NR7C(O)R8、–S(O)1-2R7、–NR7S(O)1-2R8、–S(O)1-2NR7R8、 C3-C6环烷基、3－10元杂环基或6－10元芳基，其中每个除了键和氢外的 R1、R2、R3和R4独立任选被R9取代，或
一个R1与R2、R3和R4之一与它们所连接的原子一起形成C1-C6亚烷基、 C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C3-C6环烷基、3－10元杂环基或6－10元芳基， 其中所述环烷基、杂环基和芳基独立任选被R9取代，或者
一个R2与R1、R3和R4之一与它们所连接的原子一起形成C1-C6亚烷基、 C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C3-C6环烷基、3－10元杂环基或6－10元芳基， 其中所述环烷基、杂环基和芳基独立任选被R9取代，或者
一个R3与R1、R2和R4之一与它们所连接的原子一起形成C1-C6亚烷基、 C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C3-C6环烷基、3－10元杂环基或6－10元芳基， 其中所述环烷基、杂环基和芳基独立任选被R9取代，或者
一个R4与R1、R2和R3之一与它们所连接的原子一起形成C1-C6亚烷基、 C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C3-C6环烷基、3－10元杂环基或6－10元芳基， 其中所述环烷基、杂环基和芳基独立任选被R9取代，或者
两个R1与它们所连接的原子一起形成C3-C6环烷基或3－10元杂环基， 其中所述环烷基和杂环基独立任选被R9取代，或者
两个R2与它们所连接的原子一起形成C3-C6环烷基或3－10元杂环基， 其中所述环烷基和杂环基独立任选被R9取代，或者
两个R3与它们所连接的原子一起形成C3-C6环烷基或3－10元杂环基， 其中所述环烷基和杂环基独立任选被R9取代，或者
两个R4与它们所连接的原子一起形成C3-C6环烷基或3－10元杂环基， 其中所述环烷基和杂环基独立任选被R9取代。

3.  权利要求2的化合物，其中每个R1、R2、R3和R4独立为键、氢、C1-C12烷基、C1-C6亚烷基、卤素、–OR7、C3-C6环烷基或3－10元杂环基，其中 每个除了键和氢外的R1、R2、R3和R4独立任选被R9取代，或者
一个R1和一个R4与它们所连接的原子一起形成独立任选被R9取代的 C1-C6亚烷基，或者
一个R1和一个R3与它们所连接的原子一起形成独立任选被R9取代的 C1-C6亚烷基，或者
一个R2和一个R4与它们所连接的原子一起形成独立任选被R9取代的 C1-C6亚烷基，或者
一个R1和一个R2与它们所连接的原子一起形成独立任选被R9取代的 C3-C6环烷基，或者
一个R2和一个R3与它们所连接的原子一起形成独立任选被R9取代的 C3-C6环烷基，或者
一个R3和一个R4与它们所连接的原子一起形成独立任选被R9取代的 C3-C6环烷基，或者
两个R2与它们所连接的原子一起形成C3-C6环烷基或3－10元杂环基， 其中所述环烷基和杂环基独立任选被R9取代，或者
两个R3与它们所连接的原子一起形成C3-C6环烷基或3－10元杂环基， 其中所述环烷基和杂环基独立任选被R9取代.

4.  权利要求2或3的化合物，其中每个R1、R2、R3和R4独立为键、氢、 甲基、乙基、亚甲基、亚乙基、氟、–OH、–OCH3、–CH2OH、环丙基、 吡唑并、嘧啶基、氧杂环丁基或四氢呋喃基，其中除了键和氢外的每个R1、 R2、R3和R4独立任选被R9取代，或者
一个R1和一个R4与它们所连接的原子一起形成独立任选被R9取代的亚 甲基或亚乙基，或者
一个R1和一个R3与它们所连接的原子一起形成独立任选被R9取代的亚 甲基，或者
一个R2和一个R4与它们所连接的原子一起形成独立任选被R9取代的亚 乙基，或者
一个R1和一个R2与它们所连接的原子一起形成独立任选被R9取代的 C3环烷基，或者
一个R2和一个R3与它们所连接的原子一起形成独立任选被R9取代的 C3环烷基，或者
一个R3和一个R4与它们所连接的原子一起形成独立任选被R9取代的 C3环烷基，或者
两个R2与它们所连接的原子一起形成C3环烷基、氧杂环丁基或四氢呋 喃基，每个独立任选被R9取代，或者
两个R3与它们所连接的原子一起形成C3环烷基、氧杂环丁基或四氢呋 喃基，每个独立任选被R9取代。

5.  权利要求2或3的化合物，其中R2独立为独立任选被R9取代的3－10 元杂环基。

6.  权利要求2或3的化合物，其中R2独立为独立任选被R9取代的C1-C12烷基。

7.  权利要求2或3的化合物，其中两个R2与它们所连接的原子一起形成 C3-C6环烷基或3－10元杂环基，其中所述环烷基和杂环基独立任选被R9取 代。

8.  权利要求2－7中任一项的化合物，其中R3独立为独立任选被R9取代 的3－10元杂环基。

9.  权利要求2－7中任一项的化合物，其中R3独立为独立任选被R9取代 的C1-C12烷基。

10.  权利要求2或3的化合物，其中两个R3与它们所连接的原子一起形 成C3-C6环烷基或3－10元杂环基，其中所述环烷基和杂环基独立任选被R9取代。

11.  权利要求1－10中任一项的化合物，其中R5为任选被下列基团取代 的3－10元亚杂环基：卤素、氧代、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔 基、–OR16、–SR16、–NR16R17、–CN、–CF3、-CHF2、-CH2F、–OCF3、 C3-C6环烷基、3－10元杂环基或6－10元芳基，且其中所述烷基、链烯基、 炔基、环烷基、杂环基和芳基独立任选被R20取代。

12.  权利要求1－10中任一项的化合物，其中R5为任选被下列基团取代 的C1-C6亚烷基：卤素、氧代、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、–OR16、 –SR16、–NR16R17、–CN、–CF3、–OCF3、3－10元杂环基或6－10元芳基， 其中所述烷基、链烯基、炔基、杂环基和芳基独立任选被R20取代。

13.  权利要求1－12中任一项的化合物，其中R6为独立任选被R9取代的 1,1-二氧代硫杂环己基、1-氧代硫杂环己基、吡啶基或苯基。

14.  权利要求13的化合物，其中R9为C1-C6烷基或氧代，其中所述烷基 任选被R20取代。

15.  权利要求1－14中任一项的化合物，其中每个R7和R8独立为氢或甲 基。

16.  权利要求1的化合物，其中每个R9独立为氢、C1-C12烷基、C2-C12炔基、卤素、–CN、–(C0-C6亚烷基)OR10、–(C0-C6亚烷基)NR10R11、–CF3、 –(C0-C6亚烷基)C(O)OR10、–(C0-C6亚烷基)C(O)NR10R11、–(C0-C6亚烷基)(5 －6元杂环基)、–(C0-C6亚烷基)C(O)(5－6元杂环基)或苯基，其中每个R9独立任选被下列基团取代：卤素、氧代、–CF3、–CN、–OR12、–SR12、 –NR12R13、–C(O)R12、–S(O)1-2R12、任选被氧代或卤素取代的C1-C6烷基、 任选被氧代或卤素取代的C2-C6链烯基或任选被氧代或卤素取代的C2-C6炔 基。

17.  权利要求1的化合物，所述化合物选自实施例1－154b。

18.  药用组合物，该药用组合物含有权利要求1－17中任一项的化合 物、其立体异构体或可药用盐以及治疗上惰性的载体、稀释剂或赋形剂。

19.  治疗由ITK激酶介导的疾病的方法，该方法包括给需要的哺乳动物 服用有效量的权利要求1－17中任一项的化合物、其立体异构体或可药用 盐。

20.  治疗炎症性疾病的方法，该方法包括给需要的哺乳动物服用有效 量的权利要求1－17中任一项的化合物、其立体异构体或可药用盐。

21.  用于治疗的权利要求1－17中任一项的化合物、其立体异构体或可 药用盐。

22.  用于治疗炎症性疾病的权利要求1－17中任一项的化合物、其立体 异构体或可药用盐。

23.  权利要求1－17中任一项的化合物、其立体异构体或可药用盐在制 备治疗炎症性疾病的药物中的用途。

24.  制备权利要求1的化合物的方法，该方法包括使式(i)化合物或其盐 与式(ii)化合物或其盐反应形成式(AA)化合物或其盐：


25.  权利要求1－17中任一项的化合物、其立体异构体或可药用盐在治 疗炎症性疾病中的用途。

26.  如上文所述的本发明。

说明书

吡唑甲酰胺化合物、组合物及使用方法
本申请要求于2012年8月10日提交的U.S.临时申请序列号61/682063、于 2013年2月13日提交的U.S.临时申请序列号61/764434和于2013年2月14日提 交的U.S.临时申请序列号61/764930的优先权，上述每一临时申请均以其全 文引入本文作为参考。
技术领域
本文提供为ITK激酶抑制剂的本发明化合物以及含有这些化合物的组 合物及其使用方法，所述方法包括但不限于哺乳动物细胞的体外、原位和 体内诊断或治疗。此化合物可以治疗的示例性疾病包括癌症和哮喘。
背景技术
ITK为在T细胞、NKT细胞、NK细胞和肥大细胞中表达的Tec家族激 酶。ITK可以被T细胞受体(TCR)的下游抗原参与所激活并可以通过PLCg 的磷酸化和激活来介导TCR信号。ITK删除的小鼠显示T细胞在向Th2亚型 的分化中有缺陷，但是在向Th1亚型的分化中没有缺陷。进一步的研究表 明ITK缺乏的小鼠T细胞中，Th2细胞因子的产生而不是早期的Th2细胞谱 系是有缺陷的。在过敏性哮喘的模型中，Th2细胞促进过敏性炎症，且在 ITK敲除的小鼠中肺炎、粘液产生和气管高反应性减少。在ITK敲除的哮 喘模型中，ITK激酶缺陷的转基因无法挽救肺病理学的减少，表明ITK激 酶活性对于哮喘病理是必要的。在免疫性或炎性疾病(例如过敏性疾病特发 性皮炎)患者的外周血的T细胞中ITK具有较高水平的表达。
存在对ITK激酶抑制剂以及对由ITK激酶介导的疾病和病变的治疗方 法的需求。
发明内容
一方面，本发明包括式(AA)化合物、其立体异构体或可药用盐：

其中环A、Ra、p、R5和R6如本文所定义。
另一方面，本发明还包括一种包含本发明化合物、其立体异构体或可 药用盐以及治疗上的惰性的载体、稀释剂或赋形剂的药用组合物。
另一方面，本发明还包括一种治疗患有ITK激酶抑制敏感疾病的患者 的方法，包括使用有效量的本发明化合物、其立体异构体或可药用的盐。
另一方面，本发明也包括治疗患有免疫或炎性疾病的患者的方法，该 方法包括使用有效量的本发明化合物、其立体异构体或可药用的盐。
另一方面，本发明包括本发明化合物、其立体异构体或可药用的盐在 治疗中的用途。
另一个方面，本发明包括本发明的化合物、其立体异构体或可药用的 盐在治疗ITK激酶抑制敏感疾病中的用途。
另一个方面，本发明包括本发明的化合物、其立体异构体或可药用的 药在治疗免疫或炎性疾病中的用途。
发明详述
定义：
“酰基”是指含有式-C(O)-R代表的取代基的羰基，其中R为氢、烷基、 环烷基、杂环基、环烷基取代的烷基或杂环基取代的烷基，其中所述烷基、 烷氧基、环烷基和杂环基如本文所定义。酰基基团包括烷酰基(例如，乙酰 基)、芳酰基(例如，苯甲酰基)和杂芳酰基(例如，吡啶酰基)。
术语“烷基”是指饱和的直链或支链单价烃基基团，其中所述烷基可任 选独立被一或多个如本文所述的取代基取代。在一个实例中，烷基具有1 －18个碳原子(C1-C18)。在其它实例中，烷基为C0-C6、C0-C5、C0-C3、C1-C12、 C1-C10、C1-C8、C1-C6、C1-C5、C1-C4或C1-C3。C0烷基为键。烷基基团的 实例包括甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、n-丙基、 -CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、i-丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、n-丁基、 -CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、i-丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基 (s-Bu、s-丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、t-丁基、-C(CH3)3)、 1-戊基(n-戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、 3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基 (-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基 (-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲 基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、 3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3- 二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3、1-庚基和1-辛基。
术语“链烯基”是指含有至少一个不饱和位点(即碳-碳双键)的直链或支 链单价烃基基团，其中链烯基可独立任选被一或多个如本文所述的取代基 取代，且包含具有“顺式”和“反式”或者“E”和“Z”取向的基团。在一个实例 中，该链烯基具有2－18个碳原子(C2-C18)。在另一些实例中，链烯基为 C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6或C2-C3。实例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、 丙-1-烯基(-CH＝CHCH3)、丙-2-烯基(-CH2CH＝CH2)、2-甲基丙-1-烯基、丁 -1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯、己-1- 烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基和己-1,3-二烯基。
术语“烷氧基”是指由式-OR所表示的直链或支链单价基团，其中R为可 以进一步任选被如本文所定义的取代基取代的烷基、链烯基、炔基或环烷 基。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、单、二和三-氟甲氧 基和环丙氧基。
术语“炔基”是指含有至少一个不饱和位点(即碳-碳三键)的直链或支链 单价烃基团，其中所述炔基可独立任选被一或多个如本文所定义的取代基 取代。在一个实例中，所述炔基具有2－18个碳原子(C2-C18)。在另一些实 例中，所述炔基为C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6或C2-C3。实例包括但不 限于乙炔基(-C≡CH)、丙-1-炔基(-C≡CCH3)、丙-2-炔基(炔丙 基、-CH2C≡CH)、丁-1-炔基、丁-2-炔基和丁-3-炔基。
“亚烷基”是指含有两个单价基团中心的饱和的支链或直链烃基，该中 心由从母体烷烃的相同或两个不同的碳原子上除去两个氢原子而衍生。在 一个实例中，二价亚烷基团具有1－18个碳原子(C1-C18)。在另一些实例中， 所述二价亚烷基团为C0-C6、C0-C5、C0-C3、C1-C12、C1-C10、C1-C8、C1-C6、 C1-C5、C1-C4或C1-C3。C0亚烷基指的是键。实例性亚烷基包括亚甲基 (-CH2-)、1,1-乙基(-CH(CH3)-)、(1,2-乙基(-CH2CH2-)、1,1-丙基 (-CH(CH2CH3)-)、2,2-丙基(-C(CH3)2-)、1,2-丙基(-CH(CH3)CH2-)、1,3-丙 基(-CH2CH2CH2-)、1,1-二甲基乙-1,2-基(-C(CH3)2CH2-)、1,4-丁基 (-CH2CH2CH2CH2-)等。
“亚链烯基”是指含有两个单价基团中心的不饱和的支链或直链烃基， 该中心由从母体烯烃的相同或两个不同的碳原子除去两个氢原子而衍生。 在一个实例中，该亚链烯基具有2－18个碳原子(C2-C18)。在另一些实例中， 所述亚链烯基为C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6或C2-C3。亚链烯基的一个实 例为1,2-亚乙基(-CH＝CH-)。
“亚炔基”指含有两个单价基团中心的不饱和的支链或直链烃基，该中 心由从母体炔的相同或两个不同的碳原子除去两个氢原子而衍生。在一个 实例中，该亚炔基具有2－18个碳原子(C2-C18)。在另一些实例中，该亚炔 基为C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6或C2-C3。亚炔基的实例包括：亚乙炔 基(-C≡C-)、炔丙基(-CH2C≡C-)和4-戊炔基(-CH2CH2CH2C≡C-)。
“脒”是指基团-C(NH)-NHR，其中R为氢、烷基、环烷基、杂环基、环 烷基取代的烷基或杂环基取代的烷基，其中烷基、烷氧基、环烷基和杂环 基如本文所定义。脒的具体实例为-NH-C(NH)-NH2。
“氨基”是指任选被取代的伯(即–NH2)、仲(即-NRH)和叔(即-NRR)胺， 其中R为烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、环烷基取代的烷基或杂环基取 代的烷基，其中烷基、烷氧基、环烷基和杂环基如本文所定义。仲和叔胺 的实例为烷基胺、二烷基胺、芳基胺、二芳基胺、芳烷基胺和二芳烷基胺， 其中烷基如本文所定义且任选被取代。仲和叔胺的实例为甲基胺、乙基胺、 丙基胺、异丙基胺、苯基胺、苄基胺、二甲基胺、二乙胺、二丙基胺和二 异丙基胺。
本文所使用的“氨基-保护基团”是指在同一化合物上的其它功能团进 行反应时通常使用以阻断或保护氨基基团的基团衍生物。此类保护基团的 实例包括氨基甲酸酯、酰胺、烷基和芳基基团、亚胺，以及许多的N-杂原 子衍生物，其可被除去以重新产生所需的胺基。氨基保护基团的实例为 Pmb(p-甲氧基苄基)、Boc(叔-丁基氧羰基)、Fmoc(9-芴基甲氧基羰基)和 Cbz(羰苄氧基)。更多此类基团的实例可以参见T.W.Greene和P.G.M. Wuts,“有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)”, 2nd ed.,John Wiley&Sons,Inc.,New York,NY,1991，第7章；E.Haslam, “有机化学中的保护基团(Protective Groups in Organic Chemistry)”,J.G. W.McOmie,Ed.,Plenum Press,New York,NY,1973,第5章和T.W.Greene, “有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)”,John  Wiley and Sons,New York,NY,1981。术语“保护的氨基”是指由上述氨基- 保护基团之一取代的氨基。
当单独或作为另一术语的一部分使用“芳基”时，是指稠合或不稠合至 一或多个基团的、具有指定碳原子数或者如果未指定数量至多具有14个碳 原子的碳环芳族基团。在一个实例中，芳基包括6－14个碳原子。在另一个 实例中，包括具有6－10个碳原子的芳基。芳基的实例包括苯基、萘基、联 苯基、菲基(phenanthrenyl)、稠四苯基(naphthacenyl)、1,2,3,4-四氢萘基、 1H-茚基、2,3-二氢-1H-茚基等(参见例如Lang’s handbook of Chemistry (Dean，J.A.，ed)的13th ed.表7-2[1985])。芳基的一个实例为苯基。“取代 的苯基”或“取代的芳基”是指被一个、两个、三个、四个或五个例如1－2、 1－3或1－4个选自本文中指定的取代基取代的苯基团或芳基基团。在一个 实例中，芳基的任选取代基选自卤素(氟、氯、溴、碘)、羟基、保护的羟 基、氰基、硝基、烷基(例如C1-C6烷基)、烷氧基(例如C1-C6烷氧基)、苄基 氧、羧基、保护的羧基、羧基甲基、保护的羧基甲基、羟基甲基、保护的 羟基甲基、氨基甲基、保护的氨基甲基、三氟甲基、烷基磺酰基氨基、烷 基磺酰基氨基烷基、芳基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基烷基、杂环基磺酰 基氨基、杂环基磺酰基氨基烷基、杂环基、芳基或其他指定的基团。这些 取代基中的一或多个次甲基(CH)和/或亚甲基(CH2)可以依次被如上述的类 似基团取代。“取代的苯基”的实例包括：单-或二(卤代)苯基团，例如2-氯 代苯基、2-溴代苯基、4-氯代苯基、2,6-二氯代苯基、2,5-二氯代苯基、3,4- 二氯代苯基、3-氯代苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3,4-二溴代苯基、3-氯代 -4-氟苯基、2-氟苯基等；单-或二(羟基)苯基，例如4-羟基苯基、3-羟基苯 基、2,4-二羟基苯基、保护的羟基衍生物等；硝基苯基，例如3-或4-硝基苯 基；氰基苯基，例如4-氰基苯基；单-或二(低级烷基)苯基，例如4-甲基苯 基、2,4-二甲基苯基、2-甲基苯基、4-(异丙基)苯基、4-乙基苯基、3-(正丙 基)苯基等；单或二(烷氧基)苯基基团，例如3,4-二甲氧基苯基、3-甲氧基-4- 苄氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-(异丙氧基)苯基、4-(叔丁氧基)苯基、3-乙 氧基-4-甲氧基苯基等；3-或4-三氟甲基苯基；单-或二羧基苯基或(保护的羧 基)苯基，例如4-羧基苯基；单-或二(羟基甲基)苯基或(保护的羟基甲基)苯 基，例如3-(保护的羟基甲基)苯基或3,4-二(羟基甲基)苯基；单-或二(氨基甲 基)苯基或(保护的氨基甲基)苯基，例如2-(氨基甲基)苯基或2,4-(保护的氨基 甲基)苯基；或单-或二(N-(甲基磺酰基氨基))苯基，例如3-(N-甲基磺酰基氨 基))苯基。同样，术语“取代的苯基”代表二取代的苯基，其中所述取代基 是不同的，例如3-甲基-4-羟基苯基、3-氯代-4-羟基苯基、2-甲氧基-4-溴苯 基、4-乙基-2-羟基苯基、3-羟基-4-硝基苯基、2-羟基-4-氯代苯基等，以及 三取代的苯基，其中的取代基是不同的，例如3-甲氧基-4-苄氧基-6-甲基磺 酰基氨基、3-甲氧基-4-苄氧基-6-苯基磺酰基氨基，还包括四取代的苯基， 其中所述取代基是不同的，例如3-甲氧基-4-苄氧基-5-甲基-6-苯基磺酰基氨 基。取代的苯基的具体实例包括2-氯代苯基、2-氨基苯基、2-溴苯基、3- 甲氧基苯基、3-乙氧基-苯基、4-苄氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-乙氧基-4- 苄氧基苯基、3,4-二乙氧基苯基、3-甲氧基-4-苄氧基苯基、3-甲氧基-4-(1- 氯代甲基)苄氧基-6-甲基磺酰基氨基苯基。稠合的芳基环也可以以与取代的 烷基相同的方式被任何(例如1、2或3个)本文指定的取代基所取代。
术语“氧代”指的是＝O或(＝O)2。
术语“癌症”、“癌性”、“赘生物”和“肿瘤”是指或用于描述在哺乳动 物中通常以不受控制的细胞增生为特征的生理疾病。“肿瘤”包括一或多个 癌性细胞。癌症的实例包括癌瘤、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤和白血病或淋 巴恶性肿瘤。此类癌症的更具体的例子包括鳞状细胞癌(例如，上皮鳞状细 胞癌)、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(“NSCLC”)、肺腺癌和肺的 鳞状细胞癌)、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌或包括胃肠癌的胃癌、胰腺癌、成 胶质细胞瘤、子宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌、 直肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾腺癌、肾癌或肾脏癌、前列 腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌、肛门癌、阴茎癌、黑素瘤、多发性骨髓 瘤和B细胞淋巴瘤、脑癌以及头和颈部癌症，以及相关的转移。
“化疗剂”指用于治疗给定疾病。例如，癌症或炎性疾病的药物。化疗 剂的实例包括：NSAID；激素，例如糖皮质激素；皮质类固醇，例如皮质 醇、醋酸氢化可的松、醋酸可的松、特戊酸硫氢可的松、氢化波尼松、甲 基强的松龙、强的松、曲安奈德、去炎松醇、莫米松、安西奈德、布地奈 德、地奈德、氟轻松醋酸酯、氟轻松、哈西奈德、倍他米松、倍他米松磷 酸钠盐、地塞米松、地塞米松磷酸钠盐、氟可龙、氢化可的松-17-丁酸酯、 氢化可的松-17-戊酸酯、丙酸倍氯米松、戊酸倍他米松、二丙酸倍他米松、 泼尼松、氯倍他松-17-丁酸酯、氯倍他索-17-丙酸酯、己酸氟可龙、特戊酸 氟考龙和醋酸氟泼尼定；免疫选择性抗炎肽(ImSAIDs)，例如苯基丙氨酸- 谷氨酰胺-甘氨酸(FEG)和其D-异构体形式(FEG)(IMULAN  BioTherapeutics，LLC)；抗风湿药物，例如硫唑嘌呤、环孢素(环孢霉素 A)、D-青霉胺、金盐、羟基氯代奎因、来氟米特、氨甲喋呤(MTX)、米诺 环素、柳氮磺胺吡啶、环磷酰胺、肿瘤坏死因子α(TNFα)阻断剂例如依那 西普(Enbrel)、英利昔单抗(Remicade)、阿达木单抗(Humira)、阿达木单抗 (Cimzia)、戈利木单抗(SIMPONI)、例如阿那白滞(Kineret)的白细胞介素-1 (IL-1)拮抗剂、例如利妥昔单抗的针对B细胞的单克隆抗体、 例如阿巴西普(ORENCIA)的T细胞共刺激阻断剂、例如TOCILIZUMAB 的白细胞介素-6(IL-6)阻断剂；白细胞介素13(IL-13)阻断 剂，例如lebrikizumab；α干扰素(IFN)阻断剂，例如Rontalizumab；β7整 合蛋白阻断剂，例如rhuMAbβ7；IgE途径阻断剂，例如抗M1已接触抗原 (prime)；分泌的均三聚体LTa3和膜结合杂三聚体LTa1/β2阻断剂，例如抗 淋巴毒素α(LTA)；激素拮抗剂，例如他莫昔芬、非那雄胺或LHRH拮抗剂； 放射性同位素(例如，At211，I131，I125，Y90，Re186，Re188，Sm153，Bi212， P32，Pb212和Lu的放射性同位素)；多项研究用药物，例如硫铂(thioplatin)、 PS-341、苯基丁酸酯、ET-18-OCH3或法尼基转移酶抑制剂(L-739749、 L-744832)；多酚类，例如槲皮素、白藜芦醇、白皮杉醇、表没食子儿茶素、 茶黄素、黄烷醇、花青素、桦木酸及其衍生物物；自噬抑制剂，例如氯代 奎因；烷化剂，例如噻替哌和环磷酰胺烷基磺酸酯，例如 甲磺酸丁二醇二酯、英丙舒凡和嗪消安；乙烯亚胺，例如苯并多巴、卡巴 醌、美妥替哌(meturedopa)和乌瑞替哌(uredopa)；乙烯亚胺和甲基蜜胺， 包括六甲蜜胺、三亚乙基蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和 三甲基蜜胺；多聚乙酰(尤其是泡蕃荔枝辛和布拉它辛酮)；δ-9-四氢大麻 酚(屈大麻酚，)；β-拉帕醌；拉帕醇；秋水仙素；白桦酯 酸；喜树碱(包括合成类似物拓扑替康CPT-11(伊立替康， )、乙酰基喜树碱、scopolectin和9-氨基喜树碱)；苔藓虫 素；callystatin；CC-1065(包括阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似 物)；足叶草酯毒素；足叶草酯酸；替尼泊苷；念珠藻素(特别是念珠藻素1 和念珠藻素8)；尾海兔素；倍癌霉素(包括合成类似物KW-2189和 CB1-TM1)；eleutherobin；水鬼蕉碱；sarcodictyin；海绵素；氮芥，例如 苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯代磷酰胺、雌氮芥、异环磷酰胺、二氯甲基二乙 胺、盐酸甲氧氮芥、美法仑、新恩比兴、苯芥胆甾醇、泼尼氮芥、曲洛磷 铵、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲，例如卡氮芥、氯脲霉素、福莫司汀、罗氮芥、 尼莫司汀和ranimnustine；抗生素，例如烯儿炔抗生素(例如，奇霉素，特 别是γ奇霉素1I和奇霉素ΩI1(参见，例如，Nicolaou等,Angew.Chem Intl. Ed.Engl.,33:183-186(1994))；CDP323，一种口服α-4整合蛋白抑制剂； dynemicin，包括dynemicin A；埃斯培拉霉素；和新制癌菌素发色团以及 相关的色蛋白烯二炔抗生素发色团)、aclacinomysins、放线菌素、 authramycin、重氮丝氨酸、争光霉素、放线菌素C、carabicin、洋红霉素、 嗜癌菌素、色霉素、放线菌素D、道诺霉素、地托比星、6-重氮-5-氧代-L- 正亮氨酸、阿霉素(包括吗啉代-阿霉素、氰基吗啉代- 阿霉素、2-吡咯啉-阿霉素、阿霉素HCl脂质体注射剂脂质体 阿霉素TLC D-99peglylated脂质体阿霉素和脱 氧阿霉素)、表阿霉素、去氧阿霉素、去甲氧基柔红霉素、麻西罗霉素、例 如丝裂霉素C的丝裂霉素、麦考酚酸、诺拉霉素、橄榄霉素、培洛霉素、 甲基丝裂霉素、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑菌素、链脲菌素、 杀结核菌素、马苯美司、新制癌菌素、佐柔比星；抗代谢物，例如氨甲叶 酸、吉西他滨喃氟啶希罗达埃博霉素和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，例如二甲叶酸、氨甲叶酸、 蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物，例如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、 硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，例如环胞苷、阿扎胞苷、6-氮杂尿苷、卡莫氟、 阿糖胞苷、二脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷；雄激素，例如 卡普睾酮、屈他雄酮丙酸盐、环硫雄酮、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺素， 例如氨基苯乙哌啶酮、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充物，例如亚叶酸；醋 葡醛内酯；醒磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶； bestrabucil；双蒽生；依达曲沙；defofamine；秋水仙胺；亚丝醌； elfornithine；依利醋铵；埃博霉素；依托格鲁；硝酸镓；羟基尿素；香菇 多糖；氯尼达明；美登木素生物碱，例如美登素和安丝菌素；米托胍腙； 米托蒽醌；mopidanmol；胺硝吖啶；喷司他丁；苯来美特；吡柔比星； 洛蒙蒽醌；2-乙基酰肼；甲基苄膑；多糖复合体(JHS Natural  Products，Eugene，OR)；雷佐生；根霉素；西佐喃；螺旋锗；细交链孢 菌酮酸；三亚胺醌；2,2’,2’-三氯代三乙胺；单端孢霉烯族毒素类(特别是 T-2毒素、疣孢菌A、杆孢菌素A和蛇形毒素)；氨基甲酸乙酯；去乙酰长春 酰胺氮烯唑胺；甘露醇氮芥；二溴甘露 醇；二溴卫矛醇；哌血生；gacytosine；阿拉伯糖苷(“Ara-C”)；噻替派； 紫杉化合物，例如，紫杉酚紫杉酚工程化白蛋白纳米颗粒制 剂(ABRAXANETM)和多西他赛苯丁酸氮芥；6-硫鸟嘌 呤；巯基嘌呤；氨甲叶酸；铂类药物，例如顺铂、奥沙利铂(例如， )和卡铂；通过形成微管阻止微管蛋白聚合的长春花包括长 春碱长春新碱去乙酰长春酰胺和长春瑞滨依托泊苷(VP-16)；异环磷酰 胺；米托蒽醌；亚叶酸钙；盐酸米托蒽醌；依达曲沙；柔红霉素；氨基蝶 呤；伊班膦酸钠；拓扑异构酶抑制剂RFS2000；双氟甲基鸟氨酸 (DMFO)；例如芬维A胺、视黄酸的类维生素A，包括贝沙罗汀 双膦酸盐类药物，例如氯膦酸二钠(例如，或)、依替膦酸钠NE-58095、唑来膦酸/唑来膦 酸阿仑膦酸钠帕米膦酸二钠替鲁膦酸或利塞膦酸钠曲沙他滨(1,3-二氧戊 环核苷胞嘧啶类似物)；反义寡核苷酸，特别是抑制基因在涉及异常细胞增 生的信号通路中表达的那些，例如，PKC-α、Raf、H-Ras和表皮生长因子 受体(EGF-R)；疫苗，例如疫苗和基因治疗疫苗，例如， 疫苗、疫苗和疫苗；拓扑异构酶 1抑制剂(例如，)；rmRH(例如，)； BAY439006(sorafenib；Bayer)；SU-11248(舒尼替尼，Pfizer)；哌立福辛、COX-2抑制剂(例如，塞来昔布或依托昔布)、蛋白体 抑制剂(例如，PS341)；硼替佐米CCI-779；替吡法尼 (R11577)；索拉非尼(orafenib)、ABT510；Bcl-2抑制剂，例如奥利默森钠 匹克生琼；EGFR抑制剂(定义见下文)；法尼基转移酶 抑制剂，例如洛那法尼(SCH 6636、SARASARTM)；和以上任何可药用的 盐、酸或衍生物；以及两种或多种以上制剂的组合，例如CHOP，为环磷 酰胺、阿霉素、新长春碱和强的松龙联合治疗的缩写；和FOLFOX，由奥 沙利铂(ELOXATINTM)结合5-FU和亚叶酸钙所组成的治疗方案的缩写。
如本文所定义的化疗剂还包括“抗激素剂”或“内分泌疗法”，其作用是 调节、降低、阻断或抑制能够促进癌症生长的激素作用。它们可以是激素 本身，包括但不限于：具有混合激动剂/拮抗剂作用的抗雌激素试剂，包括 他莫昔芬4-羟基他莫昔芬、托瑞米芬碘昔芬、屈洛昔芬、雷洛昔芬曲沃昔芬、keoxifene和选择性 雌激素受体调节剂(SERMs)例如SERM3；无激动剂性能的纯抗雌激素，例 如氟维司群和EM800(此类试剂可以阻断雌激素受体(ER) 的二聚，抑制DNA结合，增加ER成交，和/或抑制ER水平)；芳化酶抑制剂， 包括类固醇芳化酶抑制剂，例如福美坦和依西美坦非甾 体类，和芳化酶抑制剂，例如阿那曲唑来曲唑和氨基格鲁米特，和其他芳化酶抑制剂包括伏氯唑醋酸甲 地孕酮法倔唑和4(5)-咪唑；黄体生成激素释放激素激动剂， 包括亮丙瑞林(和)、戈舍瑞林、布舍瑞林和 tripterelin；性激素，包括孕激素(例如醋酸甲地孕酮和醋酸甲羟孕酮)、雌 激素(例如二乙基己烯雌酚和普力马)和雄性激素/维甲酸(例如甲睾酮、所有 反式维生素A酸和芬维A胺)；奥那司酮；抗孕酮；雌激素受体降压调节器 (REDs)；抗雄性激素，例如氟他米特、尼鲁米特和比卡鲁胺。
其他化疗药物包括：治疗性抗体，例如阿仑单抗(Campath)、贝伐单抗 (阿瓦斯丁Genentech)；西妥昔单抗(爱必妥，Imclone)；帕尼单抗 (Amgen)、利妥昔单抗(Genentech/Biogen  Idec)、帕妥珠单抗(2C4，Genentech)、曲妥珠单抗 (Genentech)、托西莫(Bexxar，Corixa，now GSK)和抗 体药物偶联物吉妥珠单抗奥唑米星(Wyeth)。其他具有治 疗潜力、与本发明化合物联合使用作为药物的人源化单克隆抗体包括：阿 泊珠单抗、阿塞珠单抗、atlizumab、bapineuzumab、bivatuzumab  mertansine、cantuzumab mertansine、西利珠单抗、赛妥珠单抗、 cidfusituzumab、cidtuzumab、赛尼哌、依库珠单抗、依法利珠、依帕珠 单抗、erlizumab、非维珠单抗、fontolizumab、吉妥珠单抗、ozogamicin、 inotuzumab ozogamicin、易普利姆玛、labetuzumab、林妥珠单抗、马妥 珠单抗、美泊利单抗、莫维珠单抗、motovizumab、那他珠单抗、尼妥珠 单抗、nolovizumab、numavizumab、ocrelizumab、奥马珠单抗、帕利珠 单抗、pascolizumab、pecfusituzumab、pectuzumab、培克珠单抗、 ralivizumab、兰尼单抗、reslivizumab、reslizumab、resyvizumab、罗维 珠单抗、鲁利单抗、西罗珠单抗、siplizumab、索土珠单抗、tacatuzumab  tetraxetan、他度珠单抗、他利珠单抗、tefibazumab、托珠单抗、toralizumab、 tucotuzumab celmoleukin、tucusituzumab、umavizumab、urtoxazumab、 优特克单抗、维西珠单抗和抗白介素-12(ABT-874/J695，Wyeth Research  and Abbott Laboratories)，其为用于识别白细胞介素-12P40蛋白质的、重 组人专门序列的、全长的、转基因IgG1λ抗体。
化疗剂还包括“EGFR抑制剂”，其指与EGFR结合或直接与EGFR反应 以抑制或减少其信号活动的化合物，还称为“EGFR拮抗剂”。此类试剂的 实例包括与EGFR结合的抗体和小分子。与EGFR结合的抗体的实例包括： MAb579(ATCC CRL HB8506)、MAb455(ATCC CRL HB8507)、 MAb225(ATCC CRL8508)、MAb528(ATCC CRL8509)(参见US专利号 4,943,533，Mendelsohn等)及其例如嵌合225(C225或Cetuximab；ERBUTIX) 和重塑人类225(H225)(参见WO96/40210，ImClone Systems Inc.)的变体； 完全人类EGFR靶向抗体(ImClone)的IMC-11F8；与II型突变EGFR结合的 抗体(US专利号5,212,290)；如在US专利号5,891,996所述与EGFR结合的人 源化嵌合抗体；以及与EGFR结合的人类抗体，例如ABX-EGF或帕尼单抗 (参见WO98/50433，Abgenix/Amgen)；EMD55900(Stragliotto等，Eur.J. Cancer 32A：636-640(1996))；EMD7200(马妥珠单抗)，一个针对EGFR与 EGF和TGF-α竞争EGFR结合点的人源化EGFR抗体(EMD/Merck)；人类 EGFR抗体，HUMAX-EGFR(Genmab)；完全人类抗体，E1.1、E2.4、E2.5、 E6.2、E6.4、E2.11、E6.3和E7.6.3，如US专利号6,235,883所述；MDX-447 (Medarex Inc)；和mAb 806或人源化mAb 806(Johns等，J.Biol.Chem.279 (29)：30375-30384(2004))。抗-EGFR抗体可与细胞毒性剂缀合，从而产生 免疫缀合物(参见例如EP659,439A2，Merck专利GmbH)。表皮生长因子受 体拮抗剂，包括小分子，例如以下US专利号所述的化合物：5,616,582、 5,457,105、5,475,001、5,654,307、5,679,683、6,084,095、6,265,410、6,455,534、 6,521,620、6,596,726、6,713,484、5,770,599、6,140,332、5,866,572、6,399,602、 6,344,459、6,602,863、6,391,874、6,344,455、5,760,041、6,002,008和5,747,498， 以及以下PCT公开中所述的那些化合物：WO98/14451、WO98/50038、 WO99/09016和WO99/24037。小分子EGFR拮抗剂的具体实例包括： OSI-774(CP-358774，埃罗替尼，TARCEVA Genentech/OSI  Pharmaceuticals)；PD183805(CI1033，2-丙烯酰胺，N-[4-[(3-氯代-4-氟苯 基)氨基]-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-喹唑啉基]-二氢氯化物，Pfizer Inc.)； ZD1839，吉非替尼(IRESSATM)的4-(3'-氯代-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3- 吗啉代丙氧基)喹唑啉，AstraZeneca)；ZM105180((6-氨基-4-(3-甲基苯基- 氨基)-喹唑啉，捷利康)；BIBX-1382(N8-(3-氯代-4-氟-苯基)-N2(1-甲基-哌 啶-4-基)嘧啶并[5,4-D]嘧啶-2,8-二胺，Boehringer Ingelheim)；PKI-166 ((R)-4-[4-[(1-苯基乙基)氨基]-1H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-基]-苯酚)；(R)-6-(4- 羟基苯基)-4-[(1-苯基乙基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶)； CL-387785(N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺)；EKB-569 (N-[4-[(3-氯代-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基氨基 基)-2-丁烯酰胺)(Wyeth)；AG1478(Pfizer)；AG1571(SU5271；辉瑞)；双 重EGFR/HER2酪氨酸激酶抑制剂例如拉帕替尼(GSK572016 或N-[3-氯代-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6[5-[[[2-甲基磺酰基)乙基]氨基]甲 基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺)。
化疗剂还包括：“酪氨酸激酶抑制剂”，包括上文提到的EGFR靶向药 物；小分子HER2酪氨酸激酶抑制剂，例如获自Takeda的TAK165； CP-724714，一种口服选择性ErbB2受体酪氨酸激酶抑制剂(Pfizer和OSI)； 双重HER抑制剂，例如EKB-569(可得自Wyeth)，其优先与EGFR结合但 同时抑制HER2和EGFR过表达细胞；拉帕替尼(GSK572016；可得自 Glaxo-SmithKline)，一种口服HER2和EGFR酪氨酸激酶抑制剂；PKI-166 (可得自Novartis)；泛HER抑制剂，例如卡奈替尼(CI-1033；Pharmacia)； RAF-1抑制剂，例如可从ISIS制药得到并且抑制RAF-1信号的反义剂 ISIS-5132；非HER靶向的TK抑制剂，例如伊马替尼甲磺酸盐(GLEEVECJ， 可得自Glaxo SmithKline)；多靶点酪氨酸激酶抑制剂，例如舒尼替尼 (可得自Pfizer)；VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，例如瓦他拉 尼(PTK787/ZK222584，可得自Novarits/ScheringAG)；MAPK细胞外调节 激酶I抑制剂CI-1040(可得自Pharmacia)；喹唑啉，例如PD153035，4-(3- 氯代苯胺基)喹唑啉；吡啶并嘧啶；嘧啶并嘧啶；吡咯并嘧啶，例如 CGP59326、CGP60261和CGP62706；吡唑并嘧啶，4-(苯基氨基)-7氢-吡咯 并[2,3-d]嘧啶；姜黄素(二阿魏酸甲烷，4,5-双(4-氟苯胺基)邻苯二甲酰亚胺)； 含有硝基噻吩基团的酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostine)；PD-0183805 (Warner-Lamber)；反义分子(例如，与HER-编码核酸酸结合的那些)；喹 喔啉(US专利号5,804,396)；酪氨酸磷酸化抑制剂(美国专利号5,804,396)； ZD6474(Astra Zeneca)；PTK-787(Novartis/ScheringAG)；泛HER抑制剂， 例如CI-1033(Pfizer)；Affinitac(ISIS3521；ISIS/Lilly)；伊马替尼甲磺酸 盐(GLEEVECJ)；PKI166(Novartis)；GW2016(Glaxo SmithKline)； CI-1033(Pfizer)；EKB-569(Wyeth)；Semaxinib(Pfizer)；ZD6474 (AstraZeneca)；PTK-787(Novartis/Schering AG)；INC-1C11(Imclone)、 雷帕霉素(sirolimus，)；或如在以下任一专利公开中所述的 那些：US专利号5,804,396；WO 1999/09016(American Cyanamid)；WO  1998/43960(American Cyanamid)；WO 1997/38983(Warner Lambert)； WO 1999/06378(Warner Lambert)；WO 1999/06396(Warner  Lambert)；WO 1996/30347(Pfizer，Inc)；WO 1996/33978(Zeneca)；WO  1996/3397(Zeneca)和WO 1996/33980(Zeneca)。
化疗药物还包括治疗哮喘的药物，包括：吸入糖皮质激素，例如氟替 卡松、布地奈德、莫米松、氟尼缩松和倍氯米松；白三烯调节剂，例如孟 鲁司特、扎鲁司特和齐留通；长效β激动剂，例如沙美特罗和福莫特罗；上 述药物的组合，例如氟替卡松和沙美特罗的组合、布地奈德和福莫特罗的 组合；茶碱；短效β激动剂，例如沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇和吡布特罗；异 丙托溴铵；口服和静脉内注射的糖皮质激素，例如泼尼松和甲基强的松龙； 奥马珠单抗；lebrikizumab；抗组胺药；和减充血剂；色甘酸钠；和异丙 托溴铵。
术语“NSAID”和术语“非甾体抗炎药”是指具有止痛、解热和消炎作用 的药物。NSAID包括环氧酶的非选择性抑制剂。NSAID的具体实例包括： 阿司匹林；丙酸衍生物，例如布洛芬、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、奥 沙普嗪和萘普生；乙酸衍生物，例如吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、双氯 芬酸；烯醇酸衍生物，例如吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、昔康、氯 诺昔康和伊索昔康；芬那酸衍生物，例如甲灭酸、甲氯灭酸、氟灭酸、托 芬那酸；和COX-2抑制剂例如，塞来昔布、依托昔布、罗美昔布、帕瑞昔 布、罗非昔布、罗非昔布和伐地考昔。NSAID可以适用于以下病症的症状 缓解：例如类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性关节病、强直性脊柱炎、牛 皮癣性关节炎、莱特尔氏综合征、急性痛风、痛经、转移性骨痛、头痛和 偏头痛、手术后疼痛、由于炎症和组织损伤的轻度至中度疼痛、发热、肠 梗阻和肾绞痛。
此外，化疗剂包括如本文所述的可药用的盐、酸或任何化疗药物的衍 生物，以及其两种或以上的组合。
“环烷基”指的是非芳族的、饱和的或部分不饱和的烃基环基团，其中 所述环烷基可任选独立地被一或多个如本文描述的取代基取代。在一个实 例中，所述环烷基具有3－12个碳原子(C3-C12)。在另一些实例中，环烷基 为C3-C8、C3-C10或C5-C10。在另一实例中，作为单环的环烷基为C3-C8、 C3-C6或C5-C6。在另一实例中，作为双环的环烷基为C7-C12。在另一实例 中，作为螺系统的环烷基为C5-C12。单环环烷基的实例包括：环丙基、环 丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、 全氘环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、 环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一基和环十二基。含有7至12个环 原子的双环环烷基的排列实例包括但不限于[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6] 环系统。桥接双环环烷基的实例包括但不限于双环[2.2.1]庚烷、双环[3.1.1] 庚烷、双环[2.2.2]辛烷和双环[3.2.2]壬烷。螺环烷基的实例包括螺[2.2]戊烷、 螺[2.3]己烷、螺[2.4]庚烷、螺[2.5]辛烷和螺[4.5]癸烷。
本文所用的“羧基-保护基团”指位于该分子其它位置上、在随后的反应 条件下保持稳定的那些基团，其可以在适当点上除去而不破坏分子的其余 部分，得到未保护的羧基基团。羧基保护基团的实例包括酯基和杂环基团。 羧酸基团的酯衍生物可在该化合物的其它功能团进行反应时用于阻断或保 护羧酸基团。此类酯基团的实例包括：取代的芳基烷基，包括取代的苄基， 例如4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、 2,4,6-三甲氧基苄基、2,4,6-三甲基苄基、五甲基苄基、3,4-亚甲基二氧基苄 基、二苯甲基、4,4’-二甲氧基二苯甲基、2,2’,4,4’-四甲氧基二苯甲基；烷 基或取代的烷基酯，例如甲基、乙基、t-丁基烯丙基或t-戊基、三苯基甲基 (三苯甲基)、4-甲氧基三苯甲基、4,4’-二甲氧基三苯甲基、4,4’,4”-三甲氧基 三苯甲基、2-苯基丙-2-基；硫代酯，例如t-丁基硫代酯；甲硅烷基酯，例 如三甲基甲硅烷基、t-丁基二甲基甲硅烷基酯、苯甲酰甲基、2,2,2-三氯代 乙基、β-(三甲基甲硅烷基)乙基、β-(二(n-丁基)甲基甲硅烷基)乙基、p-甲苯 磺酰基乙基、4-硝基苄基磺酰基乙基、烯丙基、肉桂基、1-(三甲基甲硅烷 基甲基)丙-1-烯-3-基等基团。羧基-保护基团的另一实例为杂环基，例如 1,3-唑啉基。此类基团的更多实例可以参见T.W.Greene和P.G.M. Wuts，“有机化学中的保护基团(Protective Groups in Organic Chemistry)”， 2nd ed.，John Wiley&Sons，Inc.，New York，N.Y.，1991，第5章；E.Haslam， “有机化学中的保护基团(Protective Groups in Organic Chemistry)”，J.G. W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，N.Y.，1973，第5章，和T.W. Greene，“有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic  Synthesis)”，John Wiley and Sons，New York，NY，1981，第5章。术语“保 护的羧基”指被一个上述羧基-保护基团取代的羧基。
“胍”是指基团-NH-C(NH)-NHR，其中R为氢、烷基、烷氧基、环烷基、 杂环基、环烷基取代的烷基或杂环基取代的烷基，其中所述烷基、烷氧基、 环烷基和杂环基如本文所定义。一个胍的实例为基团-NH-C(NH)-NH2。
本文所用的“羟基-保护基团”指在该化合物的其它功能团上进行反应 时常用于隔绝或保护羟基基团的羟基基团衍生物。此类保护基团的实例包 括四氢吡喃基氧基、苯甲酰基、乙酰氧基、氨基甲酰基氧基、苄基和甲硅 烷基醚(例如，TBS、TBDPS)基团。此类基团的其它实例可参见T.W.Greene 和P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic  Synthesis)”，2nd ed.，John Wiley&Sons，Inc.，New York，NY，1991， 第2-3章；E.Haslam，“有机化学中的保护基团(Protective Groups in  Organic Chemistry)”，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York， NY，1973，第5章，和T.W.Greene，“有机合成中的保护基团(Protective  Groups in Organic Synthesis)”，John Wiley and Sons，New York，NY， 1981。术语“受保护的羟基”是指由上述羟基-保护基团之一取代的羟基。
单独使用的以及在例如杂环烷基的复合基团中作为基团使用的“杂环 基团”、“杂环”或“杂环基”可交替使用，且指任何单-、双-、三环或螺的、 饱和的或不饱和的、含有3－20个环原子的芳族(杂芳基)或非芳族环系，其 中环原子为碳，且环上或环系统中至少一个原子为选自氮、硫或氧的杂原 子。在一些实施方案中，杂环基定义为芳族环系(杂芳基)。在一些实施方 案中，杂环基定义为非芳族环系，例如杂环烷基。在一个实施例中，杂环 基含有3－12环原子且包括单环、双环、三环和螺环系，其中环原子为碳， 且在该环上或环系中至少一个原子为选自氮、硫和氧的杂原子。在一个实 例中，杂环基含有1－4个杂原子。在另一实例中，杂环基包括3－7元单环， 其含有一或多个选自氮、硫或氧的杂原子。在另一实例中，杂环基包括4 －6元单环，其含有一或多个选自氮、硫或氧的杂原子。在另一实例中，杂 环基包括3-元单环。在另一实例中，杂环基包括4元单环。在另一实例中， 杂环基包括5－6元单环。在另一实例中，杂环基基团含有0-3个双键。任何 氮或硫杂原子可任选被氧化(例如，NO、SO、SO2)，且任何氮杂原子可任 选被季铵化(例如，[NR4]+Cl-、[NR4]+OH-)。杂环的实例为环氧乙烷基、氮 杂环丙烯基、硫杂丙环基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂丁环基、1,2- 二硫杂丁环基、1,3-二硫杂丁环基、吡咯烷基、二氢-1H-吡咯基、二氢呋喃 基、四氢呋喃基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、 吗啉基、硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、 六氢噻喃基、六氢嘧啶基、嗪烷基(oxazinanyl)、噻嗪烷基(thiazinanyl)、 噻烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环 庚烷基、硫氮杂基、硫氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚 烷基、二氮杂基、硫氮杂基、硫氮杂环庚烷基、四氢噻喃基、唑烷 基、噻唑烷基、异噻唑烷基、1,1-二氧代异噻唑烷酮基(thiazolidinonyl)、唑烷酮基、咪唑烷酮基(imidazolidinonyl)、4,5,6,7-四氢[2H]吲唑基、四氢 苯并咪唑基、4,5,6,7-四氢苯并[d]咪唑基、1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并 [2,3-b]吡啶基、噻嗪基、嗪基、噻二嗪基、二嗪基、二噻嗪基、二 嗪基、噻嗪基、噻三嗪基、三嗪基、二噻二嗪基、咪唑啉基、二氢嘧 啶基、四氢嘧啶基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、 噻喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、 吡唑烷基、二硫杂环己基(dithianyl)、二硫杂环戊基(thiolanyl)、嘧啶酮基、 嘧啶二酮基、嘧啶-2,4-二酮基、哌嗪酮基、哌嗪二酮基、吡唑烷基咪唑啉 基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷基、6-氮杂双环 [3.1.1]庚烷基、3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、氮杂 双环[2.2.2]己烷基、2-氮杂双环[3.2.1]辛基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、2-氮杂 双环[2.2.2]辛基、8-氮杂双环[2.2.2]辛基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷、氮杂螺[3.5] 壬烷基、氮杂螺[2.5]辛基、氮杂螺[4.5]癸基、1-氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮基、 氮杂螺[5.5]十一烷基、四氢吲哚基、八氢吲哚基、四氢异吲哚、四氢吲唑 基、1,1-二氧代六氢噻喃基。含有1个硫或氢和1－3个氮原子的5元杂环的实 例为：噻唑基，包括噻唑-2-基和噻唑-2-基N-氧化物；噻二唑基、包括1,3,4- 噻二唑-5-基和1,2,4-噻二唑-5-基；唑基，例如唑-2-基；和二唑基， 例如1,3,4-二唑-5-基和1,2,4-二唑-5-基。含有2－4个氮原子的5元杂环 的实例包括：咪唑基，例如咪唑-2-基；三唑基，例如1,3,4-三唑-5-基；1,2,3- 三唑-5-基、1,2,4-三唑-5-基；和四唑基，例如1H-四唑-5-基。苯并-稠合5- 元杂环的实例包括苯并唑-2-基、苯并噻唑-2-基和苯并咪唑-2-基。含有1 －3个氮原子且任选含有1个硫或氧的6元杂环的实例包括：例如吗啉基；哌 啶基；四氢吡喃基；吡啶基，例如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；嘧啶 基，例如嘧啶-2-基和嘧啶-4-基；三嗪基，例如1,3,4-三嗪-2-基和1,3,5-三嗪 -4-基；哒嗪基，特别是哒嗪-3-基；和吡嗪基。杂环基的其它实例包括吡啶 N-氧化物和哒嗪N-氧化物和吡啶基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、哒嗪基和1,3,4- 三嗪-2-基。“任选取代的杂环基”的取代基包括例如羟基、烷基、烷氧基、 酰基、卤素、巯基、氧代、羧基、卤代-取代的烷基、氨基、氰基、硝基、 脒基、胍基。单独使用或作为另一取代基的一部分使用的“杂环烯基”代表 由杂环基团衍生的二价基团。
单独或作为例如杂芳烷基的复合基团中一部分使用的“杂芳基”代表任 何单-、双或三环系，其中至少一个环为含有1－4个选自氮、氧和硫的杂原 子的5或6元芳族环，且在一个实施方案实例中至少一个杂原子为氮。参见 例如，Lang’s H and book of Chemistry，见上。定义中还包括任何双环基 团，其中任何上述杂芳基环与芳基环稠合。在一个实施方案中，杂芳基包 括4－6元含有一或多个为氮、硫或氧的环原子的单环芳族。在一个实施方 案中，杂芳基包括5－6元含有一或多个为氮、硫或氧的环原子的单环芳族 基团。杂芳基(取代或未取代的)的实例包括噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡 唑基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、三唑基、噻二唑基、二 唑基、四唑基、噻三唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、 三嗪基、四嗪基、四唑并[1,5-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基和嘌呤基，以 及苯并-稠合衍生物，例如苯并唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻 二唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基和吲哚基。“杂芳基”的其它实例为：1,3- 噻唑-2-基、4-(羧基甲基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-基、4-(羧基甲基)-5-甲基-1,3- 噻唑-2-基钠盐、1,2,4-噻二唑-5-基、3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基、1,3,4-三唑-5- 基、2-甲基-1,3,4-三唑-5-基、2-羟基-1,3,4-三唑-5-基、2-羧基-4-甲基-1,3,4- 三唑-5-基钠盐、2-羧基-4-甲基-1,3,4-三唑-5-基、1,3-唑-2-基、1,3,4-二 唑-5-基、2-甲基-1,3,4-二唑-5-基、2-(羟基甲基)-1,3,4-二唑-5-基、 1,2,4-二唑-5-基、1,3,4-噻二唑-5-基、2-巯基-1,3,4-噻二唑-5-基、2-(甲硫 基)-1,3,4-噻二唑-5-基、2-氨基-1,3,4-噻二唑-5-基、1H-四唑-5-基、1-甲基-1H- 四唑-5-基、1-(1-(二甲基氨基)乙-2-基)-1H-四唑-5-基、1-(羧基甲基)-1H-四 唑-5-基、1-(羧基甲基)-1H-四唑-5-基钠盐、1-(甲基磺酸)-1H-四唑-5-基、1-(甲 基磺酸)-1H-四唑-5-基钠盐、2-甲基-1H-四唑-5-基、1,2,3-三唑-5-基、1-甲 基-1,2,3-三唑-5-基、2-甲基-1,2,3-三唑-5-基、4-甲基-1,2,3-三唑-5-基、吡啶 -2-基N-氧化物、6-甲氧基-2-(n-氧化物)-哒嗪(pyridaz)-3-基、6-羟基哒嗪-3- 基、1-甲基吡啶-2-基、1-甲基吡啶-4-基、2-羟基嘧啶-4-基、1,4,5,6-四氢-5,6- 二氧代-4-甲基-as-三嗪-3-基、1,4,5,6-四氢-4-(甲酰基甲基)-5,6-二氧代-as-三 嗪-3-基、2,5-二氢-5-氧代-6-羟基-as三嗪-3-基、2,5-二氢-5-氧代-6-羟基-as- 三嗪-3-基钠盐、2,5-二氢-5-氧代-6-羟基-2-甲基-as三嗪-3-基钠盐、2,5-二氢 -5-氧代-6-羟基-2-甲基-as-三嗪-3-基、2,5-二氢-5-氧代-6-甲氧基-2-甲基-as- 三嗪-3-基、2,5-二氢-5-氧代-as-三嗪-3-基、2,5-二氢-5-氧代-2-甲基-as-三嗪 -3-基、2,5-二氢-5-氧代-2,6-二甲基-as-三嗪-3-基、四唑并[1,5-b]哒嗪-6-基和 8-氨基四唑并[1,5-b]-哒嗪-6-基。杂芳基任选如杂环基所述被取代。
在具体的实施方案中，杂环基与所述杂环基通过碳原子连接。举例来 说，碳键合的杂环基团包括：在吡啶环的2、3、4、5或6位、哒嗪的3、4、 5或6位、嘧啶环的2、4、5或6位、吡嗪环的2、3、5或6位以及呋喃、四氢 呋喃、噻吩、噻吩、吡咯或四氢吡咯环的2、3、4或5位上的键合排列、唑、咪唑或噻唑环的2、4或5位上的键合排列、异唑、吡唑或异噻唑环 的3、4或5位上的键合排列、氮杂环丙烯环的2或3位上的、氮杂环丁烷环的 2、3或4位上的、喹啉环的2、3、4、5、6、7或8位上的或异喹啉环的1、3、 4、5、6、7或8位上的键合排列。
在某些实施方案中，所述杂环基团为N-连接的。举例来说，所述氮键 合的杂环基或杂芳基团包括在：氮杂环丙烯、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、 2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑啉、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、 2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位上的 键合排列、异吲哚或异吲哚啉的2位上的键合排列、吗啉的4位上的键合排 列、咔唑或β-咔啉的9位上的键合排列。
“离去基团”是指在化学反应中第一反应物的一部分，其在化学反应中 由第一反应物中被置换。离去基团的例子包括但不限于卤素原子、烷氧基 和磺酰基氧基。所述磺酰基氧基包括但不限于烷基磺酰基氧基(例如甲基磺 酰基氧基(甲磺酸酯基)和三氟甲基磺酰基氧基(三氟甲磺酸酯基))和芳基磺 酰基氧基(例如p-甲苯磺酰基氧基(甲苯磺酸酯基)和p-硝基磺酰基氧基(硝 基苯磺酸酯基))。
除非另有说明，“任选取代的”是指一个可能是未取代的或是被一或多 个(例如，0、1、2、3或4个)所列取代基取代的基团，所述取代基可为相同 或不同的。在一个实施方案中，任选取代的基团具有1个取代基。在另一个 实施方案中，任选取代的基团具有2个取代基。在另一个实施方案中，任选 取代的基团具有3个取代基。
例如亚烷基、链烯基、炔基、杂烷基和环烷基的烃基的任选取代基可 以是各种基团，包括但不限于：卤素、氧代、CN、NO2、-N3、OR'、全氟 -C1-4烷氧基、未取代的环烷基、未取代的芳基(例如苯基)、未取代的杂环 基、NR'R'、SR'、SiR'R”R”'、OC(O)R'、C(O)R'、CO2R'、CONR'R”、 OC(O)NR'R”、NR”C(O)R'、NR”'C(O)NR'R”、NR”C(O)2R'、S(O)2R'、 S(O)2NR'R”、NR'S(O)2R”、NR”'S(O)2NR'R”、脒基、胍、(CH2)1-4OR'、 (CH2)1-4NR'R”、(CH2)1-4SR'、(CH2)1-4SiR'R”R”'、(CH2)1-4OC(O)R'、 (CH2)1-4C(O)R'、(CH2)1-4CO2R'和(CH2)1-4CONR'R”或其组合，取代基的 数目为零至(2m'+1)，其中m'为该基团中的碳原子总数。R'、R”和R”'各自 独立指以下基团，例如：氢；未取代的C1-6烷基；未取代的杂烷基；未取 代的芳基；被1－3个卤素取代的芳基、未取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6硫代烷氧基、未取代的芳基-C1-4烷基和未取代的杂芳基。当R'和R”与相同 的氮原子连接时，它们可以与氮原子组合以形成3-、4-、5-、6-或7-元环， 其中环原子任选被N、O或S取代。例如，NR'R”意味着包括1-吡咯烷基和 4-吗啉基。当烷基取代基(包括那些通常被称为亚烷基、链烯基、炔基、杂 烷基和环烷基的基团)含有亚烷基连接基(例如，(CH2)1-4NR'R”)时，亚烷基 连接基还包括卤代变体。例如，当连接体“(CH2)1-4”作为取代基的一部分使 用时意味着包括二氟亚甲基、1,2-二氟亚乙基等。
同样地，芳基和杂环基的任选取代基是多种多样的。在一些实施方案 中，芳基和杂环基的取代基包括但不限于：卤素、OR'、OC(O)R'、NR'R”、 SR'、R'、CN、NO2、CO2R'、CONR'R”、C(O)R'、OC(O)NR'R”、NR”C(O)R'、 NR”C(O)2R'、NR'C(O)NR”R”'、S(O)R'、S(O)2R'、S(O)2NR'R”、 NR'S(O)2R”、N3、全氟-C1-4烷氧基、全氟-C1-4烷基、(CH2)1-4OR'、 (CH2)1-4NR'R”、(CH2)1-4SR'、(CH2)1-4SiR'R”R”'、(CH2)1-4OC(O)R'、 (CH2)1-4C(O)R'、(CH2)1-4CO2R'、(CH2)1-4CONR'R”或其组合，取代基的 数目为零到芳族环体系上开放化合价的总数；且其中R'、R”和R”'独立选 自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、未取代的芳基和未 取代的杂芳基。其它合适的取代基包括每个上述通过1－4碳原子的亚烃基 系链与一个环原子连接的芳基的取代基。当一个芳基或杂芳基含有一个亚 烷基连接体(例如，(CH2)1-4NR'R”)时，亚烷基连接体还任选包括卤代变体。 例如，当连接体“(CH2)1-4”作为取代基的一部分使用时意味着包括二氟亚甲 基、1,2-二氟亚乙基等。
在某些实施方案中，二价基团为一般性描述，没有具体的连接结，例 如基团-CH2C(O)-。除非特别说明，一般性描述指包括两种连接结构造。 例如，在基团R1-R2-R3中，如果基团R2描述为-CH2C(O)-，那么应理解为， 这个基团可以连接成为R1-CH2C(O)-R3和R1-C(O)CH2-R3，除非特别说明。
“包装插页”指治疗产品商业包装中通常包含的说明书，其含有使用此 类治疗产品相关的适应症、用法、剂量、给药、禁忌症或警告。
“可药用的盐”包括酸和碱加成盐。“可药用的酸加成盐”指保留游离碱 的生物有效性和性质而非生物或其他方面不希望的与无机酸(例如盐酸、氢 溴酸、硫酸、硝酸，碳酸，磷酸等)和有机酸(可能是选自脂肪酸、环脂肪 酸、芳族酸、芳脂族酸、杂环酸、羧基酸和磺酸)和磺酸类有机酸形成的那 些盐，所述有机酸例如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙 酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬 酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、氨茴酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、 帕莫酸、苯基乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、水杨酸等。
“可药用的碱加成盐”包括从无机碱衍生的盐，例如钠、钾、锂、铵、 钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。碱加成盐的实例为铵、钾、钠、钙和 镁盐。可药用有机无毒碱衍生的盐包括：伯、仲、叔胺、包括天然存在的 取代的胺的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如异丙基胺、三甲基 胺、二乙胺、三乙胺、三丙基胺、乙醇胺、2-二乙基氨基乙醇、氨丁三醇、 二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡碱、普鲁卡因、海巴胺 (hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、 嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。有机无毒碱的实例为异丙 基胺、二乙胺、乙醇胺、氨丁三醇、二环己基胺、胆碱和咖啡因。
“无菌”制剂为化为无菌的或无任何活的微生物及其孢子的。
“立体异构体”是指具有相同化学结构但不同原子或基团空间排列的化 合物。立体异构体包括非对映异构体、对映异构体、构象异构体等。
“手性”是指具有不可重叠的镜像配偶体的性质的分子，而术语“非手 性”指其镜像配偶互相重叠的分子。
“非对映异构体”是指具有两个或多个手性中心的立体异构体，且其分 子互相不为镜像。非对映异构体具有不同的物理性质，例如，熔点、沸点、 光谱性质或生物活性。非对映异构体混合物可通过高拆分分析程序(例如， 电泳和例如HPLC的色谱)分离。
“对映异构体”是指一个化合物的两个彼此为不可重叠镜像的立体异构 体。
本文中使用的立体化学定义和惯例遵循S.P.Parker,Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)的McGraw-Hill Book  Company,New York；和Eliel,E.和Wilen,S.,“有机化合物的立体化学 (Stereochemistry of Organic Compounds)”,John Wiley&Sons,Inc.,New  York,1994。许多有机化合物以光学活性形式存在，例如它们具有旋转平 面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和 S以表示关于其手性中心的分子绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于表示化 合物平面偏振光的旋转，用(-)或l表示化合物为左旋的。前缀(+)或d表示化 合物为右旋的。对于给定的化学结构，除非这些立体异构体是彼此的镜像 外，否则它们为相同的。一个具体的同分异构体也可称为对映异构体，此 类对映异构体的混合物称为对映异构体混合物。50:50对映异构体混合物称 为外消旋混合物或外消旋体，其可能出现于在化学反应或过程中没有立体 选择性或立体专一性的情况下。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指没 有光学活性的两种对映异构体的等摩尔混合物。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”指不同能量的结构异构体，所述 结构异构体通过低能垒互相转化。例如，质子互变异构体(也称为质子互变 异构体)包括经由质子迁移的相互转化，例如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。 价键互变异构体包括通过一些成键电子的重排的相互转化。
在如本文中所示的结构中，当任何特定手性原子的立体化学没有指定 时，那么包括所有立体同分异构体且包括在本发明化合物中。当通过实形 楔或虚线代表特定构型来指定立体化学时，那么该立体同分异构体是特定 和如此定义的。除非另有说明外，如果使用实形楔或虚线，则表示相对立 体化学。如果结构和其名称之间出现差异，则以名称为准。
“溶剂”指的是一或多个溶剂分子与本发明化合物的缔合物或复合物。 形成溶剂的溶剂化物的例子包括水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸 乙酯、乙酸和乙醇胺。术语“水合物”指溶剂分子为水的复合物。
“患者”或“个体”为脊椎动物。在某些实施方案中，所述脊椎动物为哺 乳动物。哺乳动物包括但不限于，农场动物(例如牛)、运动动物、宠物(例 如猫、狗和马)、灵长类动物、小鼠和大鼠。在某些实施方案中，哺乳动物 为人类。
“可药用的”是指可用于制备药用组合物且通常为安全无毒和生物或其 它方面符合的，包括可兽用也可人类药用的。
“治疗有效量”是指本发明化合物的如下量：(i)治疗或预防特定疾病、 病症或障碍；(ⅱ)减弱、改善或消除所述特定疾病病症或障碍的一或多个 症状；或(iii)预防或延迟一或多个如本文中所述特定疾病、病症或障碍的 发病。在癌症的情况中，药物的治疗有效量可减少癌细胞的数目；降低肿 瘤的大小；抑制(即一定程度的减缓或停止)癌细胞渗透到周围器官中；抑 制(即一定程度的减缓或停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤的生长； 或在一定程度上缓解一或多个与癌症相关的症状。在一定程度上药物可阻 止现有癌细胞的生长或杀死现有癌细胞，它可能是抑制细胞和/或细胞毒性 的。对于癌症治疗，疗效可以例如通过评定疾病进展时间(TTP)或测定应 答率(RR)测量。在炎性或免疫性疾病的情况中，治疗有效量为足以减少或 减轻过敏性疾病、自身免疫性或炎性疾病的症状或急性炎症反应的症状(例 如哮喘)的量。在一些实施方案中，治疗有效量为如本文所述足以显著减少 Th2细胞因子或B-细胞的活性、表达或数量的化学药物的量。
“治疗”指在试图改变治疗的个体或细胞的自然进程中的临床干预，且 可用于预防或在临床病理的过程中使用。治疗的预期效果包括预防疾病(例 如，哮喘)的发生或复发/缓解症状、减少疾病的任何直接或间接病理后果、 稳定(即不恶化)疾病状态、预防转移、减缓疾病进展速度、改善或减轻所 述疾病状态、与不接受治疗的预期存活率相比延长存活率和缓解或改善预 后。在一些实施方案中，本发明化合物用于延迟疾病或病症发展或延缓疾 病或病症的进展。需要治疗的对象包括已经患有疾病或病症的患者以及那 些倾向于患上疾病或病症的患者，(例如通过遗传突变)或预防疾病或病症 的患者。
“抑制”、“减少”或“预防”或此类术语的任何变化形式包括任何可测量 的减少或完全抑制以实现预期的结果。例如，有可能是与正常相比减少了 约、至少约或至多约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、 45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、 99％或更多，或其中衍生的任何范围的活性降低(例如，ITK激酶活性)。
除非另有说明外，术语“本发明的化合物”包括式(AA)、(A)、(I)、(II)、 (IIa)、(b)、(III)、(IIIa)和(IIIb)化合物及其立体异构体、互变异构体、溶 剂化物、代谢物、同位素化物、盐(例如可药用的盐)和前药。
本文讨论的任何化合物或类化合物可从本文所讨论的任何实施方案中 明确排除。
尽管在本文中支持“或”代表备选以及“和/或”的含义的定义，但是除非 明确指明外，本文使用的术语“或”是指备选或者是指备选取其一。
在本申请中，所用的术语“约”表示包括用于测定数值的仪器或方法的 标准差的值。在数值与术语“约”一起使用的任何实施方案中，可以考虑省 略术语“约”。
根据长期有效专利实践，除非特别指出外，当在权利要求书或说明书 中与单词“包含”一起使用时，词语“一个”和“一种”指一或多个(种)。
本文公开了材料、组合物以及组分，这些材料、组合物以及组分或者 可以用于制备本发明的产品，或者为本发明的产品本身，亦或者可以用于 本发明的方法和组合物中。本文还公开了一些这样或那样的材料，应理解 的是，也包括此类材料的组合、子集、相互作用产物、它们的集合等，尽 管没有具体公开这些化合物的每一个、它们的组合以及它们的排列，但是 本发明包括所有这些。例如，如果对一个方法进行了公开和讨论，同时对 大量分子包括所述方法的改进进行了讨论，那么该方法的每一种变通、每 一种组合以及排列和可能的改进都包括在本发明中，除非另外说明。同样 地，本发明也包括此类方法的任何子集或组合并视为已公开。这个概念适 用于本文公开的所有方面，包括但不限于使用所公开化合物和组合物的方 法的步骤。因此，如果可以进行各种另外的步骤，那么应当理解的是，每 个此类另外的步骤可以与任何特定公开方法的方法步骤或方法步骤的组合 一起实施，本发明包括每一个此类组合或组合的子集，并且视为已公开。 因此应特别注意的是，就本说明书中讨论的任何方法、化合物、试剂盒或 组合物等而言，可以实施所有本文中讨论的所有实施方案，反之亦然。
本文中引用的出版物和它们所引用的材料的全部内容均引入本文中作 为参考。
ITK的抑制剂
本文提供了式(AA)化合物、其立体异构体或可药用的盐：

其中：
环A为5－7元环烷基或5－7元杂环烷基；
p为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
每个Ra独立为键、氢、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、卤素、–CN、–OR7、–SR7、–NR7R8、 –CF3、-CHF2、-CH2F、–OCF3、–NO2、–C(O)R7、–C(O)OR7、–C(O)NR7R8、 –NR7C(O)R8、–S(O)1-2R7、–NR7S(O)1-2R8、–S(O)1-2NR7R8、C3-C6环烷基、 3－10元杂环基或6－10元芳基，其中每个除键和氢外的Ra独立任选被R9取 代，或者
两个Ra与它们所连接的原子一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、 C2-C6亚炔基、C3-C6环烷基、3－10元杂环基或6－10元芳基，其中所述环 烷基、杂环基和芳基独立任选被R9取代，或者
两个Ra与它们所连接的原子一起形成C3-C6环烷基或3－10元杂环基， 其中所述环烷基和杂环基独立任选被R9取代；
R5为氢、C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基或3－10元杂环烯 基，其中所述亚烷基、亚烯基、亚炔基和杂环烯基独立任选被卤素、氧代、 C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、–OR16、–SR16、–NR16R17、–CN、 –CF3、-CHF2、-CH2F、–OCF3、C3-C6环烷基、3－10元杂环基或6－10元 芳基取代，且其中所述烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基和芳基独立 任选被R20取代；
R6为氢、C3-C10环烷基、3－10元杂环基或6－10-元芳基，其中R6独立 任选被R9取代，或者当R5为氢时，R6不存在；
每个R7和R8独立为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3－6元杂环基或苯 基，其中所述烷基、环烷基、杂环基和苯基独立任选被卤素、–CN、–CF3、 -CHF2、-CH2F、–OCF3或氧代取代；或者
R7和R8独立与它们所连接的原子一起形成任选被卤素、氧代或任选被 卤素或氧代取代的C1-C6烷基取代的3－6元杂环基；
每个R9独立为氢、氧代、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、卤 素、–(C0-C6亚烷基)CN、–(C0-C6亚烷基)OR10、–(C0-C6亚烷基)SR10、–(C0-C6亚烷基)NR10R11、–(C0-C6亚烷基)CF3、–(C0-C6亚烷基)NO2、–(C0-C6亚烷 基)C(O)R10、–(C0-C6亚烷基)C(O)OR10、–(C0-C6亚烷基)C(O)NR10R11、 –(C0-C6亚烷基)NR10C(O)R11、–(C0-C6亚烷基)S(O)1-2R10、–(C0-C6亚烷 基)NR10S(O)1-2R11、–(C0-C6亚烷基)S(O)1-2NR10R11、–(C0-C6亚烷基)(C3-C6环烷基)、–(C0-C6亚烷基)(3－10元杂环基)、–(C0-C6亚烷基)C(O)(3－10元 杂环基)或–(C0-C6亚烷基)(6－10元芳基)，其中每个除氢外的R9独立任选被 卤素、氧代、–CF3、–CN、–OR12、–SR12、–NR12R13、–C(O)R12、–S(O)1-2R12、 任选被氧代或卤素取代的C1-C6烷基、任选被氧代或卤素取代的C2-C6链烯 基或任选被氧代或卤素取代的C2-C6炔基取代；
每个R10和R11独立为氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、3－6 元杂环基、苯基或C3-C6环烷基，其中所述烷基、链烯基、炔基、杂环基、 苯基和环烷基独立任选被卤素、氧代、–CF3、–OCF3、–OR14、–SR14、 –NR14R15、–CN、3－6元杂环基、苯基、任选被氧代或卤素取代的C3-C6环烷基或C1-C6烷基取代；或者
R10和R11独立与它们所连接的原子一起形成任选被卤素、氧代或任选 被卤素取代的C1-C6烷基取代的3－6元杂环基；
每个R12和R13独立为氢或任选被卤素或氧代取代的C1-C6烷基；或
R12和R13独立与它们所连接的原子一起形成3－6元杂环基，其任选被 卤素、氧代或任选被卤素取代的C1-C6烷基所取代；
每个R14和R15独立为氢或任选被卤素或氧代取代的C1-C6烷基；或
R14和R15独立与它们所连接的原子一起形成3－6元杂环基，其任选被 卤素、氧代或任选被卤素取代的C1-C6烷基所取代；
每个R16和R17独立为氢、-S(O)1-2C1-C6烷基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、 C2-C6炔基、3－6元杂环基、苯基或C3-C6环烷基，其中所述烷基、链烯基、 炔基、杂环基、苯基和环烷基独立任选被卤素、氧代、–CF3、–OCF3、–OR18、 –SR18、–NR18R19、–CN、3－6元杂环基、苯基、任选被卤素或氧代取代的 C3-C6环烷基或C1-C6烷基取代；或
每个R16和R17独立与它们所连接的原子一起形成3－6元杂环基，其任 选被卤素、氧代或任选被卤素或氧代取代的C1-C6烷基所取代；
每个R18和R19独立为氢或任选被卤素或氧代取代的C1-C6烷基；或
R18和R19独立与它们所连接的原子一起形成3－6元杂环基，其任选被 卤素、氧代或任选被卤素取代的C1-C6烷基取代；
每个R20独立为氢、氧代、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、 卤素、–(C0-C6亚烷基)CN、–(C0-C6亚烷基)OR21、–(C0-C6亚烷基)SR21、 –(C0-C6亚烷基)NR21R22、–(C0-C6亚烷基)CF3、–(C0-C6亚烷基)NO2、–(C0-C6亚烷基)C(O)R21、–(C0-C6亚烷基)C(O)OR21、–(C0-C6亚烷基)C(O)NR21R22、 –(C0-C6亚烷基)NR21C(O)R22、–(C0-C6亚烷基)S(O)1-2R21、–(C0-C6亚烷 基)NR21S(O)1-2R22、–(C0-C6亚烷基)S(O)1-2NR21R22、–(C0-C6亚烷基)(C3-C6环烷基)、–(C0-C6亚烷基)(3－10元杂环基)、–(C0-C6亚烷基)C(O)(3－10元 杂环基)或–(C0-C6亚烷基)(6－10元芳基)，其中每个除了氢外的R20可以独立 任选被卤素、氧代、–CF3、–CN、–OH或任选被氧代或卤素取代的C1-C6烷基取代；且
每个R21和R22独立为氢、C1-C6烷基或3－6元杂环基，其中所述烷基或 杂环基可以任选被卤素或氧代取代；或
R21和R22独立与它们所连接的原子一起形成3－6元杂环基，其任选被 卤素、氧代或任选被卤素取代的C1-C6烷基取代。
另一个方面，本发明包括式(A)化合物、其立体异构体或可药用盐：

其中：
环A为5－7元环烷基或5－7元杂环基；
p为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
每个Ra独立为键、氢、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、卤素、–CN、–OR7、–SR7、–NR7R8、 –CF3、-CHF2、-CH2F、–OCF3、–NO2、–C(O)R7、–C(O)OR7、–C(O)NR7R8、 –NR7C(O)R8、–S(O)1-2R7、–NR7S(O)1-2R8、–S(O)1-2NR7R8、C3-C6环烷基、 3－10元杂环基或6－10元芳基，其中每个除了键和氢外的Ra都可以独立任 选被R9取代，或
两个Ra与它们所连接的原子一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、 C2-C6亚炔基、C3-C6环烷基、3－10元杂环基或6－10元芳基，其中所述环 烷基、杂环基和芳基可以独立任选被R9取代，或
两个Ra与它们所连接的原子一起形成C3-C6环烷基或3－10元杂环基， 其中所述环烷基和杂环基可以独立任选被R9取代；
R5为C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基或3－10元杂环基，其 中所述亚烷基、亚烯基和亚炔基可以独立任选被卤素、氧代、C1-C12烷基、 C2-C12链烯基、C2-C12炔基、–OR16、–SR16、–NR16R17、–CN、–CF3、-CHF2、 -CH2F、–OCF3、C3-C6环烷基、3－10元杂环基或6－10元芳基取代，且其 中所述烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基和芳基独立任选被R20取代；
R6为氢、C3-C10环烷基、3－10元杂环基或6－10元芳基，其中R6独立 任选被R9取代；
每个R7和R8独立为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3－6元杂环基或苯 基，其中所述烷基、环烷基、杂环基和苯基独立任选被卤素、–CN、–CF3、 -CHF2、-CH2F、–OCF3或氧代取代；或
R7和R8独立与它们所连的原子一起形成3－6元杂环基，其任选被卤素、 氧代或任选被卤素或氧代取代的C1-C6烷基取代；
每个R9独立为氢、氧代、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、卤 素、–(C0-C6亚烷基)CN、–(C0-C6亚烷基)OR10、–(C0-C6亚烷基)SR10、–(C0-C6亚烷基)NR10R11、–(C0-C6亚烷基)CF3、–(C0-C6亚烷基)NO2、–(C0-C6亚烷 基)C(O)R10、–(C0-C6亚烷基)C(O)OR10、–(C0-C6亚烷基)C(O)NR10R11、 –(C0-C6亚烷基)NR10C(O)R11、–(C0-C6亚烷基)S(O)1-2R10、–(C0-C6亚烷 基)NR10S(O)1-2R11、–(C0-C6亚烷基)S(O)1-2NR10R11、–(C0-C6亚烷基)(C3-C6环烷基)、–(C0-C6亚烷基)(3－10元杂环基)、–(C0-C6亚烷基)C(O)(3－10元 杂环基)或–(C0-C6亚烷基)(6－10元芳基)，其中每个除了氢外的R9独立任选 被卤素、氧代、–CF3、–CN、–OR12、–SR12、–NR12R13、–C(O)R12、–S(O)1-2R12、 任选被氧代或卤素取代的C1-C6烷基、任选被氧代或卤素取代的C2-C6链烯 基或任选被氧代或卤素取代的C2-C6炔基取代；
每个R10和R11独立为氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、3－6 元杂环基、苯基或C3-C6环烷基，其中所述烷基、链烯基、炔基、杂环基、 苯基和环烷基独立任选被卤素、氧代、–CF3、–OCF3、–OR14、–SR14、 –NR14R15、–CN、3－6元杂环基、苯基、任选被卤素或氧代取代的C3-C6环烷基或C1-C6烷基取代；或
R10和R11独立与它们所连接的原子一起形成3－6元杂环基，其任选被 卤素、氧代或任选被卤素或氧代取代的C1-C6烷基取代；
每个R12和R13独立为氢或任选被卤素或氧代所取代的C1-C6烷基取 代；或
R12和R13与它们所连接的原子一起形成3－6元杂环基，其任选被卤素、 氧代或任选被卤素取代的C1-C6烷基取代；
每个R14和R15独立为氢或任选被卤素或氧代所取代的C1-C6烷基；或
R14和R15独立与它们所连接的原子一起形成3－6元杂环基，其任选被 卤素、氧代或任选被卤素所取代的C1-C6烷基取代；
每个R16和R17独立为氢、-S(O)1-2C1-C6烷基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、 C2-C6炔基、3－6元杂环基、苯基或C3-C6环烷基，其中所述烷基、链烯基、 炔基、杂环基、苯基和环烷基独立任选被卤素、氧代、–CF3、–OCF3、–OR18、 –SR18、–NR18R19、–CN、3－6元杂环基、苯基、任选被卤素或氧代取代的 C3-C6环烷基或C1-C6烷基取代；或
R16和R17独立与它们所连接的原子一起形成3－6元杂环基，其任选被 卤素、氧代或任选被卤素或氧代取代的C1-C6烷基取代；
每个R18和R19独立为氢或任选被卤素或氧代取代的C1-C6烷基；或
R18和R19独立与它们所连接的原子一起形成3－6元杂环基，其任选被 卤素、氧代或任选被卤素取代的C1-C6烷基所取代；
每个R20独立为氢、氧代、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、 卤素、–(C0-C6亚烷基)CN、–(C0-C6亚烷基)OR21、–(C0-C6亚烷基)SR21、 –(C0-C6亚烷基)NR21R22、–(C0-C6亚烷基)CF3、–(C0-C6亚烷基)NO2、–(C0-C6亚烷基)C(O)R21、–(C0-C6亚烷基)C(O)OR21、–(C0-C6亚烷基)C(O)NR21R22、 –(C0-C6亚烷基)NR21C(O)R22、–(C0-C6亚烷基)S(O)1-2R21、–(C0-C6亚烷 基)NR21S(O)1-2R22、–(C0-C6亚烷基)S(O)1-2NR21R22、–(C0-C6亚烷基)(C3-C6环烷基)、–(C0-C6亚烷基)(3－10元杂环基)、–(C0-C6亚烷基)C(O)(3－10元 杂环基)或–(C0-C6亚烷基)(6－10元芳基)，其中每个除了氢外的R20独立任选 被卤素、氧代、–CF3、–CN、–OH或任选被氧或卤素取代的C1-C6烷基取 代；且
每个R21和R22独立为氢、C1-C6烷基或任选被卤素或氧代取代的3－6元 杂环基，其中所述3－6元杂环基任选被省略；或
R21和R22独立与它们所连接的原子一起形成3－6元杂环基，其任选被 卤素、氧代或任选被卤素取代的C1-C6烷基取代。
另一方面包括(I)化合物、其立体异构体或可药用盐：

其中：
环A为5－7元环烷基或5－7元杂环基；
p为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
每个Ra独立为键、氢、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、卤素、–CN、–OR7、–SR7、–NR7R8、 –CF3、-CHF2、-CH2F、–OCF3、–NO2、–C(O)R7、–C(O)OR7、–C(O)NR7R8、 –NR7C(O)R8、–S(O)1-2R7、–NR7S(O)1-2R8、–S(O)1-2NR7R8、C3-C6环烷基、 3－10元杂环基或6－10元芳基，其中每个除了键和氢外的Ra独立任选被R9取代，或
两个Ra与它们所连接的原子一起形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、 C2-C6亚炔基、C3-C6环烷基、3－10元杂环基或6－10元芳基，其中所述环 烷基、杂环基和芳基独立任选被R9取代，或
两个Ra与它们所连接的原子一起形成C3-C6环烷基或3－10元杂环基， 其中所述环烷基和杂环基独立任选被R9取代；
R5为C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基，其中所述亚烷基、亚 烯基和亚炔基独立任选被卤素、氧代、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、–OR16、–SR16、–NR16R17、–CN、–CF3、-CHF2、-CH2F、–OCF3、 C3-C6环烷基、3－10元杂环基或6－10元芳基取代，且其中所述烷基、链烯 基、炔基、环烷基、杂环基和芳基独立任选被R20取代；
R6为氢、C3-C10环烷基、3－10元杂环基或6－10元芳基，其中R6独立 任选被R9取代；
每个R7和R8独立为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3－6元杂环基或苯 基，其中所述烷基、环烷基、杂环基和苯基独立任选被卤素、–CN、–CF3、 -CHF2、-CH2F、–OCF3或氧代取代；或
R7和R8独立与它们所连接的原子一起形成3－6元杂环基，其任选被卤 素、氧代或任选被卤素或氧代取代的C1-C6烷基取代；
每个R9独立为氢、氧代、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、卤 素、–(C0-C6亚烷基)CN、–(C0-C6亚烷基)OR10、–(C0-C6亚烷基)SR10、–(C0-C6亚烷基)NR10R11、–(C0-C6亚烷基)CF3、–(C0-C6亚烷基)NO2、–(C0-C6亚烷 基)C(O)R10、–(C0-C6亚烷基)C(O)OR10、–(C0-C6亚烷基)C(O)NR10R11、 –(C0-C6亚烷基)NR10C(O)R11、–(C0-C6亚烷基)S(O)1-2R10、–(C0-C6亚烷 基)NR10S(O)1-2R11、–(C0-C6亚烷基)S(O)1-2NR10R11、–(C0-C6亚烷基)(C3-C6环烷基)、–(C0-C6亚烷基)(3－10元杂环基)、–(C0-C6亚烷基)C(O)(3－10元 杂环基)或–(C0-C6亚烷基)(6－10元芳基)，其中每个除了氢外的R9独立任选 被卤素、氧代、–CF3、–CN、–OR12、–SR12、–NR12R13、–C(O)R12、–S(O)1-2R12、 任选被氧代或卤素取代的C1-C6烷基、任选被氧代或卤素取代的C2-C6链烯 基或任选被氧代或卤素取代的C2-C6炔基取代；
每个R10和R11独立为氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、3－6 元杂环基、苯基或C3-C6环烷基，其中所述烷基、链烯基、炔基、杂环基、 苯基和环烷基独立任选被卤素、氧代、–CF3、–OCF3、–OR14、–SR14、 –NR14R15、–CN、3－6元杂环基、苯基、C3-C6环烷基或任选被卤素或氧代 取代的C1-C6烷基取代；或
R10和R11独立与它们所连接的原子一起形成3－6元杂环基，其任选被 卤素、氧代或任选被卤素或氧代取代的C1-C6烷基取代；
每个R12和R13独立为氢或任选被卤素或氧代取代的C1-C6烷基；或
R12和R13独立与它们所连接的原子一起形成3－6元杂环基，其任选被 卤素、氧代或任选被卤素取代的C1-C6烷基取代；
每个R14和R15独立为氢或被卤素或氧代任选取代的C1-C6烷基；或
R14和R15独立与它们所连接的原子一起形成3－6元杂环基，其任选被 卤素、氧代或任选被卤素取代的C1-C6烷基所取代；
每个R16和R17独立为氢、-S(O)1-2C1-C6烷基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、 C2-C6炔基、3－6元杂环基、苯基或C3-C6环烷基，其中所述烷基、链烯基、 炔基、杂环基、苯基和环烷基可以独立任选被卤素、氧代、–CF3、–OCF3、 –OR18、–SR18、–NR18R19、–CN、3－6元杂环基、苯基、C3-C6环烷基或任 选被卤素或氧代取代的C1-C6烷基所取代；或
R16和R17独立与它们所连接的原子一起形成3－6元杂环基，其任选被 卤素、氧代或任选被卤素或氧代取代的C1-C6烷基取代；
每个R18和R19独立为氢或任选被卤素或氧代取代的C1-C6烷基；或
R18和R19独立与它们所连接的原子一起形成3－6元杂环基，其任选被 卤素、氧代或任选被卤素取代的C1-C6烷基取代；
每个R20独立为氢、氧代、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、 卤素、–(C0-C6亚烷基)CN、–(C0-C6亚烷基)OR21、–(C0-C6亚烷基)SR21、 –(C0-C6亚烷基)NR21R22、–(C0-C6亚烷基)CF3、–(C0-C6亚烷基)NO2、–(C0-C6亚烷基)C(O)R21、–(C0-C6亚烷基)C(O)OR21、–(C0-C6亚烷基)C(O)NR21R22、 –(C0-C6亚烷基)NR21C(O)R22、–(C0-C6亚烷基)S(O)1-2R21、–(C0-C6亚烷 基)NR21S(O)1-2R22、–(C0-C6亚烷基)S(O)1-2NR21R22、–(C0-C6亚烷基)(C3-C6环烷基)、–(C0-C6亚烷基)(3－10元杂环基)、–(C0-C6亚烷基)C(O)(3－10元 杂环基)或–(C0-C6亚烷基)(6－10元芳基)，其中每个除氢外的R20独立任选被 卤素、氧代、–CF3、–CN、–OH或任选被氧代或卤素取代的C1-C6烷基取 代；且
每个R21和R22独立为氢或任选被氧代或卤素取代的C1-C6烷基；或者
R21和R22独立与它们所连接的原子一起形成3－6元杂环基，其任选被 卤素、氧代或任选被卤素取代的C1-C6烷基取代。
另一方面，本发明包括式(II)化合物、其立体异构体或可药用盐：

其中：
k、l、m和n独立为0、1或2；
每个R1、R2、R3和R4独立为键、氢、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、卤素、–CN、–OR7、–SR7、 –NR7R8、–CF3、-CHF2、-CH2F、–OCF3、–NO2、–C(O)R7、–C(O)OR7、 –C(O)NR7R8、–NR7C(O)R8、–S(O)1-2R7、–NR7S(O)1-2R8、–S(O)1-2NR7R8、 C3-C6环烷基、3－10元杂环基或6－10元芳基，其中每个除了键和氢外的 R1、R2、R3和R4独立任选被R9取代，或
一个R1和R2、R3和R4之一与它们所连接的原子一起形成C1-C6亚烷基、 C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C3-C6环烷基、3－10元杂环基或6－10元芳基， 其中所述环烷基、杂环基和芳基独立任选被R9取代，或者
一个R2和R1、R3和R4之一与它们所连接的原子一起形成C1-C6亚烷基、 C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C3-C6环烷基、3－10元杂环基或6－10元芳基， 其中所述环烷基、杂环基和芳基独立任选被R9取代，或者
一个R3和R1、R2和R4之一与它们所连接的原子一起形成C1-C6亚烷基、 C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C3-C6环烷基、3－10元杂环基或6－10元芳基， 其中所述环烷基、杂环基和芳基独立任选被R9取代，或者
一个R4和R1、R2和R3之一与它们所连接的原子一起形成C1-C6亚烷基、 C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C3-C6环烷基、3－10元杂环基或6－10元芳基， 其中所述环烷基、杂环基和芳基独立任选被R9取代，或者
两个R1与它们所连接的原子一起形成C3-C6环烷基或3－10元杂环基， 其中所述环烷基和杂环基独立任选被R9取代，或者
两个R2与它们所连接的原子一起形成C3-C6环烷基或3－10元杂环基， 其中所述环烷基和杂环基独立任选被R9取代，或者
两个R3与它们所连接的原子一起形成C3-C6环烷基或3－10元杂环基， 其中所述环烷基和杂环基独立任选被R9取代，或者
两个R4与它们所连接的原子一起形成C3-C6环烷基或3－10元杂环基， 其中所述环烷基和杂环基独立任选被R9取代；
R5为C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基，其中所述亚烷基、亚 烯基和亚炔基独立任选被卤素、氧代、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、–OR16、–SR16、–NR16R17、–CN、–CF3、–OCF3、C3-C6环烷基、3 －10元杂环基或6－10元芳基取代，且其中所述烷基、链烯基、炔基、环烷 基、杂环基和芳基独立任选被R20取代；
R6为氢、C3-C10环烷基、3－10元杂环基或6－10元芳基，其中R6独立 任选被R9取代；
每个R7和R8独立为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3－6元杂环基或苯 基，其中所述烷基、环烷基、杂环基和苯基独立任选被卤素、–CN、–CF3、 –OCF3或氧代取代；或者
R7和R8独立与它们所连接的原子一起形成3－6元杂环基，其任选被卤 素、氧代或任选被氧代或卤素取代的C1-C6烷基取代；
每个R9独立为氢、氧代、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、卤 素、–(C0-C6亚烷基)CN、–(C0-C6亚烷基)OR10、–(C0-C6亚烷基)SR10、–(C0-C6亚烷基)NR10R11、–(C0-C6亚烷基)CF3、–(C0-C6亚烷基)NO2、–(C0-C6亚烷 基)C(O)R10、–(C0-C6亚烷基)C(O)OR10、–(C0-C6亚烷基)C(O)NR10R11、 –(C0-C6亚烷基)NR10C(O)R11、–(C0-C6亚烷基)S(O)1-2R10、–(C0-C6亚烷 基)NR10S(O)1-2R11、–(C0-C6亚烷基)S(O)1-2NR10R11、–(C0-C6亚烷基)(C3-C6环烷基)、–(C0-C6亚烷基)(3－10元杂环基)、–(C0-C6亚烷基)C(O)(3－10元 杂环基)或–(C0-C6亚烷基)(6－10元芳基)，其中每个除氢外的R9独立任选被 卤素、氧代、–CF3、–CN、–OR12、–SR12、–NR12R13、–C(O)R12、–S(O)1-2R12、 任选被氧代或卤素取代的C1-C6烷基、任选被氧代或卤素取代的C2-C6链烯 基或任选被氧代或卤素取代的C2-C6炔基取代；
每个R10和R11独立为氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、3－6 元杂环基、苯基或C3-C6环烷基，其中所述烷基、链烯基、炔基、杂环基、 苯基和环烷基独立任选被卤素、氧代、–CF3、–OCF3、–OR14、–SR14、 –NR14R15、–CN、3－6元杂环基、苯基、C3-C6环烷基或任选被氧代或卤素 取代的C1-C6烷基取代；或者
R10和R11独立与它们所连接的原子一起形成3－6元杂环基，其任选被 卤素、氧代或任选被氧代或卤素取代的C1-C6烷基取代；
每个R12和R13独立为氢或任选被氧代或卤素取代的C1-C6烷基；或者
R12和R13独立与它们所连接的原子一起形成3－6元杂环基，其任选被 卤素、氧代或任选被卤素取代的C1-C6烷基取代；
每个R14和R15独立为氢或任选被氧代或卤素取代的C1-C6烷基；或者
R14和R15独立与它们所连接的原子一起形成3－6元杂环基，其任选被 卤素、氧代或任选被卤素取代的C1-C6烷基取代；
每个R16和R17独立为氢、-S(O)1-2C1-C6烷基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、 C2-C6炔基、3－6元杂环基、苯基或C3-C6环烷基，其中所述烷基、链烯基、 炔基、杂环基、苯基和环烷基独立任选被卤素、氧代、–CF3、–OCF3、–OR18、 –SR18、–NR18R19、–CN、3－6元杂环基、苯基、任选被氧代或卤素取代的 C3-C6环烷基或C1-C6烷基取代；或者
R16和R17独立与它们所连接的原子一起形成3－6元杂环基，其任选被 卤素、氧代或任选被氧代或卤素取代的C1-C6烷基取代；
每个R18和R19独立为氢或任选被氧代或卤素取代的C1-C6烷基；或者
R18和R19独立与它们所连接的原子一起形成3－6元杂环基，其任选被 卤素、氧代或任选被卤素取代的C1-C6烷基取代；
每个R20独立为氢、氧代、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、 卤素、–(C0-C6亚烷基)CN、–(C0-C6亚烷基)OR21、–(C0-C6亚烷基)SR21、 –(C0-C6亚烷基)NR21R22、–(C0-C6亚烷基)CF3、–(C0-C6亚烷基)NO2、–(C0-C6亚烷基)C(O)R21、–(C0-C6亚烷基)C(O)OR21、–(C0-C6亚烷基)C(O)NR21R22、 –(C0-C6亚烷基)NR21C(O)R22、–(C0-C6亚烷基)S(O)1-2R21、–(C0-C6亚烷 基)NR21S(O)1-2R22、–(C0-C6亚烷基)S(O)1-2NR21R22、–(C0-C6亚烷基)(C3-C6 环烷基)、–(C0-C6亚烷基)(3－10元杂环基)、–(C0-C6亚烷基)C(O)(3－10元 杂环基)或–(C0-C6亚烷基)(6－10元芳基)，其中每个除氢外的R20独立任选被 卤素、氧代、–CF3、–CN、–OH或任选被氧代或卤素取代的C1-C6烷基取 代；且
每个R21和R22独立为氢或任选被氧代或卤素取代的C1-C6烷基；或者
R21和R22独立与它们所连接的原子一起形成3－6元杂环基，其任选被 卤素、氧代或任选被卤素取代的C1-C6烷基取代。
在一些实施方案中，式(AA)、(A)、(I)或(II)化合物定义为式(IIa)或式 (IIb)化合物、其立体异构体或可药用盐：

其中：
Ru为氢或卤素(例如氟)；
Rt为氢或卤素(例如氟)；且
R5和R6如本文所定义。
在某些实施方案中，环A为5-元环烷基。在某些实施方案中，环A为6- 元环烷基。在某些实施方案中，环A为7-元环烷基。在某些实施方案中，环 A为5-元杂环基。在某些实施方案中，环A为6-元杂环基。在某些实施方案 中，环A为7-元杂环基。
在某些实施方案中，k、l、m和n独立为0。
在某些实施方案中，k为1且l、m和n为0。在某些实施方案中，k为2且 l、m和n为0。
在某些实施方案中，l为1且k、m和n为0。在某些实施方案中，l为2且k、 m和n为0。
在某些实施方案中，m为1且k、l和n为0。在某些实施方案中，m为2 且k、l和n为0。
在某些实施方案中，n为1且k、l和m为0。在某些实施方案中，n为2且 k、l和m为0。
在某些实施方案中，k、l、m和n独立为1。
在某些实施方案中，k、l、m和n独立为2。
在某些实施方案中，每个R1、R2、R3和R4独立为键、氢、C1-C12烷基、 C1-C6亚烷基、卤素、–OR7、C3-C6环烷基或3－10元杂环基，其中每个除 了键和氢外的R1、R2、R3和R4独立任选被R9取代，或者
一个R1和一个R4与它们所连接的原子一起形成独立任选被R9取代的 C1-C6亚烷基，或者
一个R1和一个R3与它们所连接的原子一起形成独立任选被R9取代的 C1-C6亚烷基，或者
一个R2和一个R4与它们所连接的原子一起形成独立任选被R9取代的 C1-C6亚烷基，或者
一个R1和一个R2与它们所连接的原子一起形成独立任选被R9取代的 C3-C6环烷基或
一个R2和一个R3与它们所连接的原子一起形成独立任选被R9取代的 C3-C6环烷基或
一个R3和一个R4与它们所连接的原子一起形成独立任选被R9取代的 C3-C6环烷基，或者
两个R2与它们所连接的原子一起形成C3-C6环烷基或3－10元杂环基， 其中所述环烷基和杂环基独立任选被R9取代，或者
两个R3与它们所连接的原子一起形成C3-C6环烷基或3－10元杂环基， 其中所述环烷基和杂环基独立任选被R9取代。
在某些实施方案中，每个R1、R2、R3和R4独立为键、氢、甲基、乙基、 亚甲基、亚乙基、氟、–OH、–OCH3、–CH2OH、环丙基、吡唑并、嘧啶 基、氧杂环丁基或四氢呋喃基，其中每个除了键和氢外的R1、R2、R3和R4独立任选被R9取代，或者
一个R1和一个R4与它们所连接的原子一起形成独立任选被R9取代的亚 甲基或亚乙基，或者
一个R1和一个R3与它们所连接的原子一起形成独立任选被R9取代的亚 甲基，或者
一个R2和一个R4与它们所连接的原子一起形成独立任选被R9取代的亚 乙基，或者
一个R1和一个R2与它们所连接的原子一起形成独立任选被R9取代的 C3环烷基，或者
一个R2和一个R3与它们所连接的原子一起形成独立任选被R9取代的 C3环烷基，或者
一个R3和一个R4与它们所连接的原子一起形成独立任选被R9取代的 C3环烷基，或者
两个R2与它们所连接的原子一起形成C3环烷基、氧杂环丁基或四氢呋 喃基，每个独立任选被R9取代，或者
两个R3与它们所连接的原子一起形成C3环烷基、氧杂环丁基或四氢呋 喃基，每个独立任选被R9取代。
在某些实施方案中，一个R1和一个R4与它们所连接的原子一起形成独 立任选被R9取代的亚甲基或亚乙基。
在某些实施方案中，一个R1和一个R3与它们所连接的原子一起形成独 立任选被R9取代的亚甲基或亚乙基。
在某些实施方案中，一个R1和一个R2与它们所连接的原子一起形成稠 合的独立任选被R9取代的C3-6环烷基或3－6元杂环基。在某些实施方案中， k和l为2；一个R1和一个R2与它们所连接的原子一起形成稠合的独立任选 被R9取代的C3-6环烷基或3－6元杂环基；且其它R1和R2独立选自氢、卤素 或任选被氧代或卤素取代的C1-3烷基。
在某些实施方案中，一个R2和一个R3与它们所连接的原子一起形成稠 合的独立任选被R9取代的C3-6环烷基或3－6元杂环基。在某些实施方案中， l和m为2；一个R2和一个R3与它们所连接的原子一起形成稠合的独立任选 被R9取代的C3-6环烷基或3－6元杂环基，例如C1-C12烷基；且其它R2和R3独立选自氢、卤素或任选被氧代或卤素取代的C1-3烷基。
在某些实施方案中，一个R3和一个R4与它们所连接的原子一起形成稠 合的独立任选被R9取代的C3-6环烷基或3－6元杂环基。在某些实施方案中， m和n为2；一个R3和一个R4与它们所连接的原子一起形成稠合的独立任选 被R9取代的C3-6环烷基或3－6元杂环基；且其它R3和R4独立为选自氢、卤 素或任选被氧代或卤素取代的C1-3烷基。
在某些实施方案中，R2独立为–OR7。在某些实施方案中，R2独立为–OH 或–OCH3。
在某些实施方案中，R2独立为独立任选被R9取代的3－10元杂环基。在 某些实施方案中，R2独立为吡唑或嘧啶基。
在某些实施方案中，R2独立为独立任选被R9取代的C1-C12烷基。在某 些实施方案中，R2独立为甲基、乙基或甲基羟基。在某些实施方案中，l 为2；且R2独立为独立任选被R9取代的C1-C12烷基。
在某些实施方案中，R2独立为卤素。在某些实施方案中，R2独立为氟。
在某些实施方案中，两个R2与它们所连接的原子一起形成C3-C6环烷基 或3－10元杂环基，其中所述环烷基和杂环基独立任选被R9取代。
在某些实施方案中，两个R2与它们所连接的原子一起形成C3环烷基、 氧杂环丁基或四氢呋喃基。
在某些实施方案中，R3独立为独立任选被R9取代的3－10元杂环基。在 某些实施方案中，R3独立为吡唑或嘧啶基。
在某些实施方案中，R3独立为独立任选被R9取代的C1-C12烷基。在某 些实施方案中，R3独立为甲基、乙基或甲基羟基。
在某些实施方案中，R3独立为卤素。在某些实施方案中，R3独立为氟。
在某些实施方案中，两个R3与它们所连接的原子一起形成C3-C6环烷基 或3－10元杂环基，其中所述环烷基和杂环基独立任选被R9取代。
在某些实施方案中，两个R3与它们所连接的原子一起形成C3环烷基、 氧杂环丁基或四氢呋喃基。
在某些实施方案中，R5为氢。在某些实施方案中，作为氢的R5从任何 取代基中排除。
在某些实施方案中，R5为C1-C6亚烷基或3－10元杂环基，其任选被卤 素、氧代、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、–OR16、–SR16、–NR16R17、 –CN、–CF3、–OCF3、3－10元杂环基或6－10元芳基(例如苯基)取代，其 中所述烷基、链烯基、炔基、杂环基和芳基独立任选被R20取代。
在某些实施方案中，R5为任选被卤素取代的C1-C6亚烷基、氧代、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、–OR16、–SR16、–NR16R17、–CN、–CF3、 –OCF3、3－10元杂环基或6－10元芳基(例如，苯基)，其中所述烷基、链 烯基、炔基、杂环基和芳基独立任选被R20取代。
在某些实施方案中，R5为–CH2–、–CH2CH2–、–CH2CH2CH2–、 –CH2CH2CH2CH2–、–CH(CH3)–或–CH(CH2CH3)–，其中R5独立任选被卤 素、氧代、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、–OR16、–SR16、–NR16R17、 –CN、–CF3、–OCF3、3－10元杂环基或6－10元芳基取代，其中所述烷基、 链烯基、炔基、杂环基和芳基独立任选被R20取代。
在某些实施方案中，R5为–CH2–、–CH2CH2–或–CH2CH2CH2–，其中 R5独立任选被卤素、氧代、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、–OR16、 –SR16、–NR16R17、–CN、–CF3、–OCF3、3－10元杂环基或6－10元芳基取 代，其中所述烷基、链烯基、炔基、杂环基和芳基独立任选被R20取代.
在某些实施方案中，R5为任选被OH取代的C1-C6亚烷基；卤素； –S(O)2C1-3烷基；任选被C1-3烷基取代的吡唑基；苯基；任选被卤素、 –S(O)2C1-3烷基、–C(O)C1-3烷基或C1-3烷基取代的氮杂环丁基；任选被 –C(O)C1-3烷基、S(O)2C1-3烷基或任选被卤素或氧代取代的C1-3烷基取代的 哌啶基；–NH2；–NH(CH3)；–N(CH3)2；–NS(O)2CH3(CH3)；–N(氧杂环 丁基)(CH3)；任选被氧代(例如，＝O或(＝O)2)取代的吗啉基或四氢-2H-噻喃 基。
在某些实施方案中，R6为5－10元杂环基或苯基，其中R6独立任选被 R9取代。在某些实施方案中，R6为4－6元杂环基，其中R6独立任选被R9取 代，例如卤素或氧代。在某些实施方案中，R6为任选被氧代取代的6-元杂 环基。在某些实施方案中，R6为任选被氧代取代的四氢-2H-噻喃基。
在某些实施方案中，R6为任选被R9取代的硫杂环己基(thianyl)，例如 氧代或C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在某些实施方案中，R6为独立任选被 R9取代的硫杂环丁烷基1,1-二氧化物、1,1-二氧代硫杂环己基、1-氧代硫杂 环己基、吡啶基或苯基，例如–(C0-C6亚烷基)NR10R11，其中R10和R11为例 如每个氢。在某些实施方案中，R6为独立任选被–CN取代的苯基、任选被 卤素取代的C1-C6烷基或卤素。在某些实施方案中，R6为独立任选被–CN、 Cl、F、甲基或三氟甲基取代的苯基。
在某些实施方案中，R6不为3－10元杂环基。在某些实施方案中，R6不为6－10元芳基。在某些实施方案中，R6被一个以上的R9取代。
在一些实施方案中，R5为C1-C6亚烷基，任选被任选取代的6－10元芳 基(例如苯基)取代，且R6为任选取代的1,1-二氧代硫杂环己基或1-氧代硫杂 环己基。
在某些实施方案中，R5-R6一起不形成C1-C6烷基。在某些实施方案中， R5-R6一起不形成–CH3。
在某些实施方案中，每个R7和R8独立为氢或甲基。
在某些实施方案中，每个R9独立为氢、C1-C12烷基、C2-C12炔基、卤素、 –CN、–(C0-C6亚烷基)OR10、–(C0-C6亚烷基)NR10R11、–CF3、–(C0-C6亚烷 基)C(O)OR10、–(C0-C6亚烷基)C(O)NR10R11、–(C0-C6亚烷基)(5－6元杂环 基)、–(C0-C6亚烷基)C(O)(5－6元杂环基)或苯基，其中每个R9独立任选被 卤素、氧代、–CF3、–CN、–OR12、–SR12、–NR12R13、–C(O)R12、–S(O)1-2R12、 任选被氧代或卤素取代的C1-C6烷基、任选被氧代或卤素取代的C2-C6链烯 基或任选被氧代或卤素取代的C2-C6炔基取代。
在某些实施方案中，每个R16和R17独立为氢、C1-3烷基、3－6元杂环基、 S(O)2C1-3烷基或环丙基，其中所述烷基、杂环基和环丙基独立任选被卤素、 氧代、–CF3、–OCF3、–OR18、–SR18、–NR18R19、–CN、3－6元杂环基、 苯基、C3-C6环烷基或任选被氧代或卤素取代的C1-C6烷基取代。
在某些实施方案中，每个R16和R17独立为氢或甲基.
在某些实施方案中，每个R20独立为氢、卤素、C1-3烷基、–C(O)C1-3烷 基或–S(O)2C1-3烷基。
在某些实施方案中，环A为6元环烷基；(a)p为2，且当每个甲基与同一 环A原子结合时每个Ra为甲基，或(b)p为3，当两个Ra与它们所连接的原子 一起形成C3-C6环烷基时一个Ra为甲基；R5为任选被以下取代基取代的 C1-C6亚烷基(i)SR16或NR16R17，其中每个R16为–S(O)1-2C1-C6烷基或H且R17为H；(ii)3－10元杂环基；或(iii)6－10元芳基，其中所述杂环基任选被氧 代取代；R6为氢或任选被R9取代的3－10元杂环基，其中R9为氧代。
在另一方面中包括式(III)化合物、其立体异构体或可药用盐：

其中：
l为1或2，m为0或1；
每个R2为C1-C6烷基(例如，甲基)或R2和R3与它们所连接的原子一起形 成任选取代的(例如，卤素)C3-C6环烷基(例如，环丙基)；
X为3－10元杂环基(例如，嘧啶基)或6－10元芳基(例如，苯基)或C2-C6亚烷基，每个任选被以下取代基取代：OH；卤素；–S(O)2C1-3烷基；任选 被卤素或氧代取代的C1-3烷基；–C(O)C1-3烷基；–NH2；–NH(CH3)； –N(CH3)2；–NS(O)2CH3(CH3)；–N(氧杂环丁基)(CH3)；任选被氧代取代 的吗啉基或四氢-2H-噻喃基；且
Y为H或任选被氧代取代的3－10元杂环基。
在一些实施方案中，式(AA)、(A)、(I)、(II)或(III)化合物还定义为式(IIIa) 或式(IIIb)化合物、其立体异构体或可药用盐：

其中：
Ru为氢或卤素(例如，氟)；
Rt为氢或卤素(例如，氟)；
X为任选取代的6－10元芳基(例如，苯基)，其中任选的取代基如本文 所定义(例如C1-6烷基和氧代)；和
Y为任选取代的3－10元杂环基，其中任选的取代基如本文所定义(例如 C1-6烷基和氧代)，例如1,1-二氧代硫杂环己基或1-氧代硫杂环己基。
在另一方面中包括了选自实施例1－154b的化合物、其立体异构体或可 药用的盐。
在另一方面中包括了本发明化合物的前药。“前药”为可以在生理学条 件下或通过溶解解转化成为特定化合物或此类化合物的盐的化合物。前药 包括化合物，其中氨基酸残基或由两个或以上(例如，2、3或4)的氨基酸残 基构成的多肽链通过酰胺或酯键与本发明化合物的游离氨基、羟基或羧酸 基团共价结合。氨基酸残基包括但不限于20种天然存在的、通常由3个字母 符号指定的氨基酸并且包括磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸、磷酸酪氨酸、4-羟 基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链(赖氨)素、异锁链(赖氨)素、γ-羧基谷氨酸盐、 马尿酸、八氢吲哚-2-羧酸、抑胃酶氨酸、1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸、青霉 胺、鸟氨酸、3-甲基组氨酸、缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、同 型半胱氨酸、同型丝氨酸、甲基-丙氨酸、对位-苯甲酰基苯基丙氨酸、苯 基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、肌氨酸、甲硫氨酸砜和叔-丁基甘氨酸。。
还包含其它类型的前药。例如，本发明化合物中的游离的羧基基团可 以衍生为酰胺或烷基酯。在另一个实施例中，本发明化合物包含可以通过 转化羟基为例如但不限于磷酸酯、琥珀酸酯、二甲氨基乙酸酯或磷酸羟甲 基氧碳基的基团衍生为前药，如Advanced Drug Delivery Reviews，1996， 19，115所述。也包括羟基和氨基的氨基甲酸酯前药，作为羟基的碳酸酯前 药、磺酸酯前药和硫酸酯前药。羟基的衍生化也包括成为如(酰氧基)甲基 和(酰氧基)乙基醚，其中酰基为被醚、胺和羧酸功能团任意取代的烷基酯， 或酰基为如上所述的氨基酸酯。此类前药如J.Med.Chem.，1996，39，10 所述。更多具体的实例包括醇基团中的氢原子被以下基团取代：(C1-C6)链 烷酰基氧基甲基、1-((C1-C6)链烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)链烷酰 基氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基-羰基氨基甲 基、琥珀酰基、(C1-C6)链烷酰基、α-氨基(C1-C4)链烷酰基、芳基酰基和α- 氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中每个α-氨基酰基独立选自天然存 在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(除去碳水化合物 半缩醛形式的羟基得到的基团)。
在另一方面中包括了同位素标记的本发明化合物，其与本文列举的化 合物有着相同的结构，但是其中一或多个原子被具有与通常自然界所发现 原子的原子质量或质量数不同的原子所取代。任何特定原子或元素的所有 同位素都在本发明化合物考虑范围中，还包括它们的用途。被掺入到本发 明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘 的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、 33P、35S、18F、36Cl、123I和125I。某些同位素标记的本发明化合物(例如，3H 和14C标记的)可以用于化合物或底物组织分布的测定。氚化的(即3H)和碳 -14(即14C)同位素由于易于制备并且具有可检测性，所有特别有用。此外， 较重同位素(即2H)的取代由于具有更好的代谢稳定性从而可以提供某些治 疗优势(例如，增加体内半衰期或降低剂量需求)。例如15O、13N、11C和18F 的正电子发射同位素可用于正电子放射断层成像(PET)研究以检测底物受 体的存在。同位素标记的本发明化合物通常可采用与本文下述流程和/或实 施例中相似的步骤通过由同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂制 备。
在另一个方面中包括本发明化合物的盐。这类盐的实例包括那些通过 本发明化合物与无机酸、有机酸或无机碱反应所生成的盐，此类盐包括但 不限于：硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、 一氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化 物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸酯、甲酸盐、异丁酸盐、 己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、 癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、已炔-1,6-二酸盐、苯 甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、 甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸酯、 苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、 酒石酸盐、甲磺酸盐、丙烷磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。 由于单个本发明化合物或许包括不止一个酸或碱的部分，所以本发明化合 物可包括在单一化合物中的单、双或三-盐。在一个实例中，所述盐为可药 用的酸加成盐。在另一个实例中，所述盐为可药用的碱加成盐。
本发明的化合物还包括此类化合物的其它盐，这些盐不必为可药用的 盐，其可以作为中间体用于制备和/或纯化本发明的化合物或用于分离本发 明化合物的对映异构体。
在另一个方面中包括如本文所述的本发明化合物在体内的代谢产物。 “代谢产物”为特定化合物或其盐通过在体内代谢后产生的药学活性产物。 这类产物可能通过服用化合物经历以下反应获得：例如，氧化、还原、水 解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱酯化、酶裂解、葡萄苷酸化等。因此， 在另一个方面中包括本发明化合物的代谢产物，包括通过本发明化合物与 哺乳动物接触一段足以产生其代谢产物的时间后产生的化合物。
代谢产物通过例如制备本发明化合物的放射性标记的(例如，14C或3H) 同位素鉴定，所述方法包括肠胃外给予动物或人类可检测到的剂量(例如， 大于约0.5mg/kg)，所述动物例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴子，并使其有足够 的时间(通常为约30秒至30小时)进行新陈代谢并由尿、血液或其它生物学 样品中分离出其转化产物。由于被标记，所以这些产物很容易被分离(其它 产物通过使用能够与在代谢产物中存活的表位结合的抗体进行分离)。代谢 产物的结构可以由常规方式确定。例如，通过MS、LC/MS或NMR分析。 一般来说，代谢产物的分析可以通过本技术领域已知的与常规药物代谢研 究相同的方法完成。只要在体内能够发现代谢产物，那么这些代谢产物就 可以用于本发明化合物的治疗剂量的判断测定。
ITK抑制剂化合物的合成
本发明化合物可通过包括本化学领域已知的相似方法的合成路线合 成，尤其是参照本文描述的方法。原料通常通过例如Aldrich Chemicals (Milwaukee，WI)的商业途径获得，或通过本领技术人员已知的方法(例如， Louis F.Fieser和Mary Fieser，有机合成试剂(Reagents for Organic  Synthesis)，第1-19卷，Wiley，N.Y.(1967－1999ed.)或Beilsteins Handbuch  der organischen Chemie，4，Aufl.ed.Springer-Verlag，Berlin，中概括描 述的方法和补充)容易地制备。
本发明化合物可单独或作为含有2或多个化合物(例如5＝1,000个化合 物或10＝100个化合物)的化合物库制备。本发明化合物库可通过组合的“分 离和混合”方法或采用溶液相或固相化学通过多个平行合成、通过本领域技 术人员已知的方法制备。因此根据本发明的另一方面提供了含有至少2种本 发明化合物的化合物库。
以说明为目的，下述流程说明了制备本发明化合物及中间体的一般方 法。个别反应步骤的更具体的说明参见下文实施例部分。本领域技术人员 应理解可采用其他合成路线合成本文所述化合物。尽管具体原料和试剂在 下文流程中说明并在下文中讨论，但是可以替换为其它原料和试剂以得到 各类衍生物或反应条件。
可以采用酰胺键形成反应作为关键步骤制备本发明化合物，例如如下 所述(其中q为1或2，且式(AA)、(A)、(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa) 和(IIIb)的其它变量如本文所定义：

氨基吡唑部分可通过以下两个方法中的一个制备：

吡唑甲酸酯部分也可以通过以下两种方法中的一个制备，提供不同的 区域选择性：

在一些实施方案中，本发明提供了生产式(AA)化合物的方法，该方法 包含使式(i)化合物或其盐与式(ii)化合物或其盐接触：

得到式(AA)化合物或其盐。
药用组合物及给药
另一实施方案提供了含有本发明化合物及治疗惰性载体、稀释剂或赋 形剂的药用组合物或药物，以及采用本发明化合物以制备此类组合物和药 物的方法。在一个实例中，本发明化合物可在室温下于适当的pH和预期的 纯度中通过与生理可接受的载体混合制备，所述生理可接受的载体即在使 用到药物制剂中的剂量和浓度下对接受者是无害的载体。制剂的pH主要取 决于化合物的特定应用和浓度。在一些实施方案中，pH范围约为3－8。在 一个实施方案中，本发明化合物在pH为5的醋酸盐缓冲液中配制。在另一 个实施方案中，本发明化合物为无菌的。化合物可作为固体或无定型组合 物、冻干制剂或水溶液保存。
组合物以与良好制药规范相一致的方式制备、配量并给药。为此需要 考虑的因素包括治疗的具体病症、治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床 状况、病症原因、药物的配送地点、给药方式、给药方案和医师已知的其 它因素。给予的化合物的“有效量”取决于上述考虑因素，且应为抑制细胞 内ITK激酶活性的最小量。例如，所述量可在对正常细胞或哺乳动物整体 有毒的量以下。
在一个实施方案中，肠胃外给药的药学有效量的本发明化合物每剂量 的范围约为0.01－100mg/kg患者体重/每天，或约0.1－20mg/kg患者体重/ 每天，通常使用的化合物的初始范围为0.3－15mg/kg患者体重/每天。在另 一实施方案中，例如片剂和胶囊的口服单位剂型含有约25－100mg本发明 化合物。
本发明化合物可通过任何适当的方式给药，包括口服的、局部的(包括 颊和舌下的)、直肠的、阴道的、透皮的、肠胃外的、皮下的、腹膜内的、 肺内的、皮内的、鞘膜内和硬膜外的以及鼻内的给药，如果需要局部治疗 的话，可病灶内给药。肠胃外输注包括肌肉内的、静脉内的、动脉内的、 腹膜内的或皮下的给药。
本发明化合物可通过任何方便的剂型给药，例如片剂、散剂、胶囊剂、 溶液剂、分散剂、悬浮剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂 等。此类组合物可包含药物制剂中的常规成分，例如稀释剂、载体、pH调 节剂、甜味剂、填充剂和其它活性剂。
通过本发明化合物与载体或赋形剂的混合制备标准制剂。适宜的载体 和赋形剂为本领域技术人员已知的且在以下文献中有详述，例如，Ansel， Howard C.，等，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery  Systems.Philadelphia:Lippincott，Williams&Wilkins，2004；Gennaro， Alfonso R.等，Remington:The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia:Lippincott，Williams&Wilkins，2000；和Rowe，Raymond  C.Handbook of Pharmaceutical Carriers.Chicago，Pharmaceutical Press， 2005。制剂还可包含一或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润 滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、 着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂、稀释剂和其它已知的添加剂以提供药 物(即本发明化合物或其药用组合物)的良好呈现或有助于药品(即药物)的 生产.
适宜的口服剂型的实例为含有约25mg、50mg、100mg、250mg或500 mg本发明化合物的片剂，本发明化合物配以约30－90mg无水乳糖、约5 －40mg交联羧甲基纤维素钠、约5－30mg聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)K30和 约1－10mg硬脂酸镁。首先混合粉末化配料，接着与PVP溶液混合。干燥 所得组合物、制粒、与硬脂酸镁混合并通过常规设备压制成片剂。气雾剂 的实例可以通过将例如5－400mg的本发明化合物溶解在适宜的例如磷酸 盐的缓冲液中，如果需要的话加入例如氯化钠的盐的张力剂。通过例如0.2 微米的过滤器过滤溶液以除去杂质和污染物。
因此，在一个方面中包含了含有本发明化合物、其立体异构体或可药 用盐的药用组合物。在另一实施方案中，包含了含有本发明化合物、其立 体异构体或可药用盐以及可药用载体或赋形剂的药用组合物。
在另一实施方案中，包含含有本发明化合物的药用组合物在治疗ITK 激酶抑制有效的疾病中的用途。在另一实施方案中，包含含有本发明化合 物的药用组合物在治疗免疫性或炎症性疾病中的用途。在另一实施方案中， 包含含有本发明化合物的药用组合物在治疗哮喘或过敏性皮炎中的用途。
适应症及治疗方法
ITK可以被T细胞受体(TCR)的下游抗原参与所激活并可以通过PLCg 的磷酸化和激活来介导TCR信号。ITK删除的小鼠显示T细胞在向Th2亚型 的分化中有缺陷，但是在向Th1亚型的分化中没有缺陷。进一步的研究表 明ITK缺乏的小鼠T细胞中，Th2细胞因子的产生而不是早期的Th2细胞谱 系是有缺陷的。在过敏性哮喘的模型中，Th2细胞促进过敏性炎症，且在 ITK敲除的小鼠中肺炎、粘液产生和气管高反应性减少。
本发明化合物可以抑制ITK激酶的活性。因此，本发明化合物可用于 炎症和免疫性疾病的治疗。根据本发明方法治疗的炎性疾病包括但不限于 哮喘、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、类风湿性关节炎、银屑病、接触性皮炎 和迟发超敏性反应。
在一个实施方案中包含治疗或预防需要此类治疗的哺乳动物患有与 ITK激酶抑制相关疾病的方法，其中所述方法包含给予所述哺乳动物治疗 有效量的本发明化合物、其立体异构体或可药用盐。
在一个实施方案中包含本发明化合物、其立体异构体或可药用盐在治 疗中的用途。
在另一个实施方案中包含用于治疗的本发明化合物、其立体异构体或 可药用盐。
在另一个实施方案中包含本发明化合物、其立体异构体或可药用盐在 治疗或预防ITK激酶抑制有效的疾病中的用途。
在另一个实施方案中包含本发明化合物、其立体异构体或可药用盐在 治疗或预防炎性疾病中的用途。
在另一个实施方案中包含本发明化合物、其立体异构体或可药用盐在 治疗或预防哮喘、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、类风湿性关节炎、银屑病、 接触性皮炎和迟发超敏性反应中的用途。在又一个实施方案中包含剂量范 围为25－500mg的本文所述化合物在此类治疗中的使用方法。
在另一个实施方案中包含用于治疗或预防炎性疾病的本发明化合物、 其立体异构体或可药用盐。
在另一个实施方案中包含用于治疗或预防哮喘、过敏性鼻炎、过敏性 皮炎、类风湿性关节炎、银屑病、接触性皮炎和迟发超敏性反应的本发明 化合物、其立体异构体或可药用盐。
在另一个实施方案中包含本发明化合物、其立体异构体或可药用盐在 制备用于治疗炎性疾病的药物中的用法。在又一实施方案中包含剂量范围 为25－500mg的本文所述化合物在此类用途中的用法。
在另一个实施方案中包含本发明化合物、其立体异构体或可药用盐在 制备用于治疗哮喘、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、类风湿性关节炎、银屑病、 接触性皮炎和迟发超敏性反应的药物中的用法。在又一实施方案中包含剂 量范围为25－500mg的本文所述化合物在此类用途中的用法。
本发明化合物还可用于减少过表达ITK的炎性细胞。此外，本发明化 合物可用于减少具有异常或过度活性的T细胞受体抗原结合的细胞中的炎 症。此外，本发明化合物可用于减少PLCg过度活化或磷酸化的细胞中的炎 症。此外，所述化合物可用于治疗过表达Th2细胞因子的细胞中的炎症或 免疫性疾病。在另一个实施方案中包含治疗或预防需要此类治疗的哺乳动 物中癌症的方法，其中所述方法包含给予所述哺乳动物治疗有效量的本发 明化合物、其立体异构体或可药用盐。
联合治疗
本发明化合物可单独使用或例如与其它用于治疗的化疗剂联合使用。 本发明化合物可与一或多个其它药物联合使用，所述药物例如为抗过增生 的、抗癌的、细胞抑制的、细胞毒性的、抗炎的或化疗的药物。药物联合 制剂或给药方案中的第二个化合物通常与本发明化合物具有互补活性，它 们互相不会产生不利影响。此类药物适宜以对目的疾病治疗有效的量存在 于联合产品中。本文化合物可以单一药用组合物形式一起使用或者单独使 用，且当分别给药时可同时或依次给予。所述依次给药在时间上可以是接 近的也可以是有距离的。在一个实施方案中，本发明化合物与选自下列的 细胞抑制化合物共同给药：顺铂、阿霉素、紫杉酚、泰素帝和丝裂霉素C。 在另一实施方案中，所述细胞抑制化合物为阿霉素。在另一实施方案中， 本发明化合物与选自NSAID和皮质类固醇的抗炎药共同给药。在一个实施 方案中，本发明化合物与抗哮喘药共同给药，所述抗哮喘药包括但不限于 β2-肾上腺素激动剂、吸入和口服的皮质类固醇、白三烯受体拮抗剂和奥玛 珠单抗。在另一实施方案中，本发明化合物与选自下列的抗哮喘药共同给 药：NSAID、氟替卡松和美沙特罗的组合、布地奈德和福莫特罗的组合、 奥玛珠单抗、lebrikizumab和选自氟替卡松、布地奈德、莫米松、氟尼缩 松和倍氯米松的皮质类固醇的组合。在另一实施方案中，本发明化合物与 在一个实例中为的抗风湿药共同给药。在另一实施方案中，本 发明化合物与选自下列的化疗药共同给药：依那西普(Enbrel)、英夫利昔 (Remicade)、阿达木单抗(Humira)、赛妥珠单抗(Cimzia)、戈利木单抗 (Simponi)、例如阿那白滞素(Kineret)的白介素1(IL-1)阻断剂、例如利妥昔 单抗的B细胞的单克隆抗体、例如阿巴西普(Orencia)的T细胞 共同刺激阻断剂、例如托珠单抗的白介素6(IL-6)阻断剂、 例如lebrikizumab的白介素13(IL-13)阻断剂、例如Rontalizumab的干扰素 α(IFN)阻断剂、例如rhuMAbβ7的β7整合蛋白阻断剂、例如Anti-M1prime 的IgE通路阻断剂、分泌的同型三聚体LTa3和例如抗淋巴毒素α(LTa)的膜 结合异三聚体LTa1/β2阻断剂。
本发明化合物可与放射治疗结合使用。术语“放射治疗”指采用电磁或 微粒辐射治疗瘤形成。放射治疗向靶面积释放足够高的剂量的射线造成肿 瘤和正常组织中繁殖细胞的死亡。辐射剂量方案通常包括辐射吸收剂量 (rad)、时间和分级，必须由肿瘤学家谨慎考虑决定。患者接收的放射量取 决于多种考虑，但最重要的两个考虑因素是肿瘤相对其它人体重要结构或 器官的位置以及肿瘤扩散的程度。放射治疗药物的实例描述于如Hellman， Principles of Radiation Therapy，Cancer，in Principles I and Practice of  Oncology，24875(Devita等，4th ed.，vol 1，1993)。放射治疗的其它形 式包括调强放射治疗(IMRT)、立体定向放射外科和短距离放射治疗(组织 间质放射性治疗)的三种适形放疗(three-dimensional conformal external  beam radiation)，短距离放射治疗像植入“种子”一样直接在肿瘤中放置放 射源。这些替代治疗形式向肿瘤释放更大的放射剂量，因此相对标准外照 射放射疗法具有更高的有效性。
产品
在另一个实施方案中包括用于治疗ITK激酶抑制有效的疾病或病症的 药物套盒。所述药物套盒包括：
(a)含有本发明化合物的第一种药用组合物；和
(b)使用说明书。
在另一实施方案中，该药物套盒还包括：
(c)包含化疗药物的第二种药用组合物。
在一个实施方案中，使用说明书描述了同时、依次或分别给予所需患 者所述第一种和第二种药用组合物的方法。
在一个实施方案中，所述第一种和第二种组合物包装于不同的容器中。
在一个实施方案中，所述第一种和第二种组合物包装于相同的容器中。
使用的容器包括例如瓶、安瓿、注射器、泡罩包装等。容器可以由各 种例如玻璃或塑料的材质制成。容器包含可有效治疗所述疾病的本发明化 合物或其制剂，且可包含一个无菌接入口(例如该容器可为静脉内用溶液袋 或具备皮下注射针可刺穿的塞子的药瓶)。该容器包含至少含有一种本发明 化合物的组合物。标签或包装插页说明该组合物可用于治疗选择的例如癌 症的疾病。在一个实施方案中，所述标签或包装插页说明含有本发明化合 物的组合物可以用来治疗疾病。此外，所述标签或包装插页可说明被治疗 的患者患有特征在于激酶活性过度或不规则的疾病。标签或包装插页也可 说明该组合物可用来治疗其它疾病。
所述产品可含有(a)含有本发明化合物的第一个容器；和(b)含有第二种 药物制剂的第二个容器，其中所述第二种药物制剂含有一种化疗剂。在本 发明的该实施方案中的产品还可以包含说明第一种和第二种化合物可用于 治疗具有患上中风、栓塞或血栓形成疾病风险的患者的包装插页。另外， 该产品还可包括第二个(或第三个)包含可药用缓冲液的容器，所述缓冲液 例如注射用无菌水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。 从商业和用户立场上讲，它还可包括其它需要的材料，包括其它缓冲液、 稀释剂、过滤器、针头和注射器。
为了说明本发明，本文提供下述实施例。但是，需要理解的是，这些 实施例并不限制本发明，而仅仅是给实践本发明的技术人员建议一种方法。 本领域技术人员应认识到，可以容易地对本文所述的化学反应进行改进以 适应于制备其它本发明化合物，并且制备本发明化合物的替代方法也包括 在本发明范围内。例如，根据本发明未例举化合物的合成可以在对本领域 技术人员来说显而易见的改进后成功地进行，所述改进例如通过适当的保 护干扰基团、通过利用除本文所述的本领域已知的其它合适试剂和/或通过 对反应条件进行常规地改进。此外，本文公开的或本领域已知的其它反应 将被视为适用于制备其它本发明化合物。
实施例
通过参考下列实施例将可以更好地了解本发明。但它们不应解释为限 制本发明的范围。
中间体实施例
氨基吡唑的合成(实施例A)
实施例A1：3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈

向4-硝基-1H-吡唑(4.00g，35.4mmol)的N,N-二甲甲酰胺(200mL)溶液 中加入K2CO3(5.867g，42.45mmol)，然后加入m-氰基苄基溴(6.935g，35.37 mmol)。在室温下搅拌该混合物过夜，接着采用300mL EtOAc稀释该混合 物并经2×200mL 1:1 H2O:盐水洗涤。干燥(Na2SO4)所得有机萃取物并在真 空中浓缩。经CombiFlash(120g柱；干法上样；0:100 EtOAc/庚烷，32分 钟)纯化，得到7.60g(95％)目标化合物，为白色固体。向3-((4-硝基-1H-吡 唑-1-基)甲基)苄腈(1.38g，6.06mmol)的乙醇(40mL)溶液中加入饱和的氯 化铵(1.62g，30.3mmol)的水溶液，接着加入铁(1.69g，30.3mmol)。将混 合物加热至80℃60分钟，接着冷却至室温。混合物经150mL EtOAc稀释 并经100mL sat.NaHCO3(aq)和100mL盐水洗涤。干燥(Na2SO4)所得有机 萃取物并在真空中浓缩。未纯化的残留物(1.20g；quant.)不经进一步纯化 直接使用。
实施例A2：1-苄基-1H-吡唑-4-胺

采用与3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)相似的方法制 备，采用苄基溴代替m-氰基苄基溴。
实施例A3：1-(3-(二甲基氨基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺

于0℃将3-(二甲基氨基)-1-苯基-丙-1-醇(4.59g，25.6mmol；参见 Synthesis，2003，1626)的干燥THF(50mL)加入4-硝基-1H-吡唑(2.95g， 25.6mmol)中，然后加入三苯膦(13.7g，51.2mmol)，接着逐滴加入偶氮二 甲酸二乙基酯(23.3mL，51.2mmol，40质量％)。缓慢加热样品至室温并 搅拌过夜。样品经H2O稀释、用EtOAc萃取3次、用sat NaCl洗涤1次、经 MgSO4干燥、过滤并在真空中浓缩。样品经硅胶(330g，0－100％EtOAc 的庚烷溶液，然后10％MeOH的二氯甲烷溶液)进行色谱，得到N,N-二甲基 -3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-3-苯基丙-1-胺(定量；含有部分PPh3)，其不经进 一步纯化直接使用。该物质经70mL EtOH稀释，接着加入10％披钯炭(1.1 g)，并且在氢气环境下搅拌混合物过夜。向样品中吹入氮、经硅藻土过滤， 并在真空中浓缩，得到目标化合物，不经进一步纯化直接使用。
实施例A4：(S)-1-(1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺

采用与1-(3-(二甲基氨基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A2)相似的 方法制备，采用(R)-1-苯基丙-1-醇(商购的)代替3-(二甲基氨基)-1-苯基-丙-1- 醇。
实施例A5：1-(2-(二甲基氨基)-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-胺

将氢氧化钠(1.5equiv.，24.7mmol，999mg)悬浮于水(6mL)中并搅拌 直至溶解。加入乙醇(10mL)和二甲基胺盐酸盐(1.5equiv.，25.0mmol，2.06 g)，接着加入2-苯基环氧乙烷(2g，16.646mmol)，在室温下搅拌混合物3 小时。混合物经100mL EtOAc稀释并经50mL水洗涤。干燥(Na2SO4)所 得有机萃取物并在真空中浓缩。经CombiFlash(80g；干法上样；100:0－ 90:10:1 CH2Cl2:NH4OH，40分钟)纯化，得到1.5g的～2.5:1的2-(二甲基 氨基)-1-苯基乙醇和2-(二甲基氨基)-2-苯基乙醇的混合物。
混合物用四氢呋喃(30mL)稀释，接着向该溶液中加入4-硝基-1H-吡唑 (1.5equiv.，14.3mmol，1600mg)、三苯膦(1.5equiv.，14.3mmol，3.82g)， 接着加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.5equiv.，14.3mmol，3.04g，2.96mL)。 在室温下搅拌该混合物过夜，接着在真空中浓缩。经CombiFlash(80g； 干法上样；100:0到95:5:0.5CH2Cl2:MeOH:NH4OH，40分钟)纯化，得到 N,N-二甲基-2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-2-苯基乙胺和三苯基氧化膦的混合 物。在氢气环境下采用披钯炭进行硝基吡唑的还原反应，如实施例A3所 述进行。
实施例A6：4-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔- 丁酯

将4-苯甲酰基哌啶-1-甲酸叔-丁酯(486mg，1.679mmol，486mg；参 见J.Med.Chem.2000，43，3878)的四氢呋喃(10mL)溶液冷却至-78℃， 接着逐滴加入六甲基二硅基氨化锂(1mol/L)的THF(1.3equiv.，2.18 mmol，2.18mL)溶液。将混合物温热至0℃，搅拌30分钟，接着冷却至-78 ℃，逐滴加入n-氟-n-(苯基磺酰基)苯磺酰胺(1.3equiv.，2.18mmol，725mg) 的2mL THF溶液，接着搅拌混合物过夜，同时缓慢温热至室温。将反应 混合物倒入50mL盐水中，并经50mL EtOAc萃取。干燥(Na2SO4)合并的 有机萃取物并在真空中浓缩。经CombiFlash(40g；干法上样；100:0到 60:40的庚烷:EtOAc，20分钟)纯化，得到4-苯甲酰基-4-氟-哌啶-1-甲酸叔 丁酯(403mg，1.31mmol，78％产率)。
向4-苯甲酰基-4-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(403mg，1.311mmol)的四氢呋 喃(5mL)和甲醇(5mL)的溶液中加入硼氢化钠(1.5equiv.，1.97mmol，75.9 mg)，在室温下搅拌混合物60分钟。加入～5mL sat.NH4Cl(aq)淬火反应 混合物，接着混合物经50mL盐水稀释并经50mL EtOAc萃取。干燥 (Na2SO4)所得有机萃取物并在真空中浓缩，得到4-氟-4-[羟基(苯基)甲基] 哌啶-1-甲酸叔丁酯(405mg，1.31mmol，99％产率)。该醇通过Mitsonobu 反应接着如实施例A3所述经披钯炭还原转化为氨基吡唑。
实施例A7：1-((1-(甲基磺酰基)杂氮环丁-3-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4- 胺

向1-甲基磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酸(200mg，1.1161mmol，商购的) 的N',N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.5 equiv.，1.67mmol，163mg)、HATU(1.5equiv.，1.67mmol，636mg)和 二异丙基乙基胺(3.0equiv.，3.34mmol，0.59mL)。搅拌混合物2天，接 着经50mL EtOAc稀释并经50mL sat.NaHCO3(aq)和2×50mL 1:1 H2O: 盐水洗涤。干燥(Na2SO4)所得有机萃取物并在真空中浓缩，得到N-甲氧基 -N-甲基-1-甲基磺酰基-氮杂环丁烷-3-甲酰胺(100mg，0.45mmol，40％产 率)，具有足够纯度直接使用。
将该物质用四氢呋喃(2mL)稀释并冷却至0℃，接着逐滴加入苯基溴化 镁(3.0mol/L)的乙醚(2equiv.，0.90mmol，0.30mL)溶液。搅拌混合物2 小时，同时缓慢温热至室温。加入～2mL sat.NH4Cl(aq)淬火反应混合物， 接着混合物经50mL EtOAc稀释并经50mL盐水洗涤。干燥(Na2SO4)所得 有机萃取物并在真空中浓缩。经CombiFlash(12g；干法上样；80:20到 40:60庚烷:EtOAc，20分钟)纯化，得到(1-甲基磺酰基杂氮环丁-3-基)-苯 基-甲酮(39mg，0.16mmol，36％产率)。
向(1-甲基磺酰基杂氮环丁-3-基)-苯基-甲酮(39mg，0.1630mmol，39 mg)的甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)溶液中加入硼氢化钠(1.5equiv.，0.24 mmol，9.4mg)，并在室温下搅拌混合物90分钟。加入～2mL sat.NH4Cl(aq) 淬火反应混合物，接着混合物经50mL EtOAc稀释并经50mL盐水洗涤。 干燥(Na2SO4)所得有机萃取物并在真空中浓缩，得到(1-甲基磺酰基杂氮环 丁-3-基)-苯基-甲醇(39mg，0.1616mmol，99％产率)。该醇通过Mitsonobu 反应接着如实施例A3所述经披钯炭还原转化为氨基吡唑。
实施例A8：3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)-3-氟氮杂环丁烷-1- 甲酸叔丁酯

采用与4-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯 (实施例A6)相似的方法制备，采用3-苯甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(参 见Synlett 1998，379)代替4-苯甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯。
实施例A9：(3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁 酯

采用与1-(3-(二甲基氨基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A3)相似 的方法制备，采用(3-羟基-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(参见 WO2008/98104 A1)代替3-(二甲基氨基)-1-苯基-丙-1-醇。
实施例A10：1-(1-(吡啶-3-基)丙基)-1H-吡唑-4-胺

采用与1-(3-(二甲基氨基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A3)相似 的方法制备，采用1-(吡啶-3-基)丙-1-醇(参见J.Chem.Soc.1963，4269)代 替3-(二甲基氨基)-1-苯基-丙-1-醇。
实施例A11：2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-2-苯基乙酸甲酯

向2-氯代-2-苯基-乙酸乙酯(501mg，2.52mmol)和4-硝基-1H-吡唑(1.1 equiv.，2.77mmol，313mg)的二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入碳酸铯(1.1 equiv.，2.77mmol，904mg)，并在室温下搅拌混合物过夜。混合物经50mL  EtOAc稀释，并经2×50mL 1:1 H2O:盐水洗涤。干燥(Na2SO4)所得有机萃 取物并在真空中浓缩。经CombiFlash(40g；干法上样；100:0到50:50的 庚烷:EtOAc，20分钟)纯化，得到2-(4-硝基吡唑-1-基)-2-苯基-乙酸乙酯(694 mg，2.52mmol，99％产率)。如实施例A3所述采用披钯炭进行硝基吡唑 的还原。
实施例A12：1-(2-(杂氮环丁-1-基)-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-胺

采用与1-(2-(二甲基氨基)-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A5)相似 的方法制备，采用氮杂环丁烷代替二甲基胺盐酸盐。
实施例A13：N-(2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-2-苯基乙基)-N-甲基甲磺酰胺

向N-苯甲酰甲基甲磺酰胺(313mg，1.47mmol，参见WO2007/69977 A1) 的丙酮(3mL)溶液中加入碘甲烷(3equiv.，4.40mmol，628mg，0.275mL) 和碳酸钾(1.00equiv.，1.47mmol，203mg)，并且将混合物加热至110℃(密 封管)过夜。在真空中浓缩该混合物，接着经CombiFlash(12g；干法上样； 100:0到50:50的庚烷:EtOAc，16分钟)纯化，得到N-甲基-N-苯甲酰甲基- 甲磺酰胺(113mg，0.497mmol，33％产率)。
采用与4-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯 (实施例A6)相似的方法制备目标化合物，采用N-甲基-N-苯甲酰甲基-甲磺 酰胺代替4-苯甲酰基-4-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(第二步骤)。
实施例A14：1-(2-(甲硫基)-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-胺

采用与4-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯 (实施例A6)相似的方法制备，采用2-(甲硫基)-1-苯基乙酮(商购的)代替4- 苯甲酰基-4-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(第二步骤)。
实施例A15：(2S)-2-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)吗啉-4-甲酸叔 丁酯

采用与4-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯 (实施例A6)相似的方法制备，采用(S)-2-苯甲酰基吗啉-4-甲酸叔丁酯代替 4-苯甲酰基-4-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(第二步骤)(Bioorg.Med.Chem.Lett. 2008，18，2562)。获得产物，为未指定的2:1非对映异构体混合物。
实施例A16：1-(吡啶-3-基(四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺

向四氢噻喃-4-甲酸(517mg，3.54mmol，517mg)的N,N-二甲基甲酰 胺(15mL)溶液中加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.3equiv.，4.60mmol，458 mg)、HATU(1.3equiv.，4.60mmol，1747mg)和N,N-二异丙基乙基胺(3 equiv.，10.6mmol，1371mg，1.8mL)。在室温下搅拌该混合物过夜，接 着经100mL Et2O稀释并经100mL sat.NaHCO3(aq)和2×100mL 1:1  H2O:盐水洗涤。干燥(加入的Na2SO4)所得有机萃取物并在真空中浓缩，得 到N-甲氧基-N-甲基-四氢噻喃-4-甲酰胺(472mg，2.49mmol，70％产率)。
将3-溴吡啶(1.5equiv.，3.74mmol，597mg，0.364mL)的乙醚(10mL) 溶液冷却至-78℃，逐滴加入丁基锂(1.6mol/L)的己烷溶液(1.4equiv.，3.49 mmol，1500mg，2.2mL)。搅拌30分钟后(形成浓厚沉淀物)，加入N-甲 氧基-N-甲基-四氢噻喃-4-甲酰胺(472mg，2.4937mmol)的4mL Et2O溶液。 于-78℃搅拌该混合物2小时，接着在室温下搅拌过夜。加入～15mL sat. NH4Cl(aq)淬火反应混合物，接着混合物经50mL EtOAc稀释并经50mL 盐水洗涤。干燥(Na2SO4)所得有机萃取物并在真空中浓缩。经CombiFlash (24g；干法上样；70:30到20:80的庚烷:EtOAc，20分钟)纯化，得到3- 吡啶基(四氢噻喃-4-基)甲酮(443mg，2.137mmol，85.70％产率，443mg)。
采用与4-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯 (实施例A6)相似的方法制备目标化合物，采用3-吡啶基(四氢噻喃-4-基)甲 酮代替4-苯甲酰基-4-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(第二步骤)。
实施例A17：2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-2-(吡啶-3-基)乙酸乙酯

采用与2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-2-苯基乙酸甲酯(实施例A11)相似的 方法制备，采用2-溴-2-(吡啶-3-基)乙酸乙酯(参见J.Am.Chem.Soc.2011， 133，16605)代替2-氯代-2-苯基-乙酸乙酯。
实施例A18：1-((四氢-2H-噻喃-4-基)(噻唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺

将噻唑(1.5equiv.，4.03mmol，347mg，0.289mL)的四氢呋喃(10mL， 10mL)溶液冷却至-78℃，接着逐滴加入n-丁基锂(1.6mol/L)的己烷溶液 (1.3equiv.,，3.50mmol，2.2mL)。在该温度下搅拌混合物30分钟，然后 在-10℃下搅拌30分钟，得到深棕色溶液。接着逐滴加入N-甲氧基-N-甲基 -四氢噻喃-4-甲酰胺(509mg，2.69mmol，参见实施例A16)的～1mL THF 溶液，接着搅拌混合物90分钟，同时温热至室温。加入10mL sat.NH4Cl (aq)淬火反应混合物，接着混合物经50mL盐水稀释并经50mL EtOAc萃 取。干燥(Na2SO4)所得有机萃取物并在真空中浓缩。经CombiFlash(24g； 干法上样；60:40的20:80的庚烷:EtOAc，15分钟)纯化，得到四氢噻喃-4- 基(噻唑-2-基)甲酮(499mg，2.339mmol，87.00％产率，499mg)。
采用与4-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯 (实施例A6)相似的方法制备目标化合物，采用四氢噻喃-4-基(噻唑-2-基)甲 酮代替4-苯甲酰基-4-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(第二步骤)。
实施例A19:1-(吡啶-3-基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺

采用与1-(吡啶-3-基(四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(实施例 A16)相似的方法制备，采用N-甲氧基-N-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(商购 的)代替N-甲氧基-N-甲基-四氢噻喃-4-甲酰胺(第二步骤)。
实施例A20：3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸 叔丁酯

于0℃将3-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.11 g，4.55mmol，商购的)的干燥四氢呋喃(17mL)溶液逐滴加入苯基溴化镁 (3.0M的Et2O溶液，2.00equiv.，9.10mmol，3.03mL)中。缓慢加热样品 至室温并搅拌过夜。样品经sat NH4Cl(aq)稀释、EtOAc萃取3次、MgSO4 干燥、过滤、蒸发，并经CombiFlash(40g，0－30％EtOAc的庚烷溶液， 14min梯度)纯化，得到3-苯甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(870mg，3.30 mmol，73％)。
采用与4-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯 (实施例A6)相似的方法制备目标化合物，采用3-苯甲酰基氮杂环丁烷-1- 甲酸叔丁酯代替4-苯甲酰基-4-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(第二步骤)。
实施例A21：1-(3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)杂氮环丁-1-基) 乙酮

将3-[(4-硝基吡唑-1-基)-苯基-甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.53g， 1.5mmol，实施例A20中倒数第二个中间体)和三氟乙酸(6mL)混合并搅拌 1小时。蒸发该样品，经sat NaHCO3(aq)和10％MeOH的二氯甲烷稀释， 采用10％MeOH的二氯甲烷溶液萃取5次，经MgSO4干燥，过滤并蒸发， 得到1-[杂氮环丁-3-基(苯基)甲基]-4-硝基-吡唑(340mg，1.30mmol，89％ 产率)。
将1-[杂氮环丁-3-基(苯基)甲基]-4-硝基-吡唑(0.182g，0.703mmol)的干 燥二氯甲烷(4mL)溶液加入N,N-二异丙基乙基胺(2.00equiv.，1.41mmol， 0.25mL)中，随后加入乙酰氯(1.20equiv.，0.844mmol，0.061mL)。搅拌 样品30min，然后蒸发并经CombiFlash(12g，0-10％MeOH的二氯甲烷 溶液，11min梯度)纯化，得到1-[3-[(4-硝基吡唑-1-基)-苯基-甲基]杂氮环 丁-1-基]乙酮(0.189g，0.63mmol，89％产率)。
如实施例A3所述通过披钯炭介导的硝基吡唑还原反应获得目标化合 物。
实施例A22：1-((1-甲基杂氮环丁-3-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-胺

于0℃将1-[杂氮环丁-3-基(苯基)甲基]-4-硝基-吡唑(0.164g，0.636 mmol,参见实施例A21)的干燥N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液加入37％甲醛 水溶液(2.00equiv.，1.272mmol，0.095mL)中。接着将样品在50℃下加热 10分钟。将样品冷却至0℃，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.50equiv.， 1.59mmol，337mg)。缓慢加热样品至室温并搅拌过夜。样品经H2O稀释、 10％MeOH的二氯甲烷溶液萃取8次、MgSO4干燥、过滤、蒸发并经 CombiFlash(12g，0-10％MeOH的二氯甲烷溶液，11min梯度)纯化，得 到1-[(1-甲基杂氮环丁-3-基)-苯基-甲基]-4-硝基-吡唑(173mg，0.463mmol， 73％产率)。
如实施例A3所述通过披钯炭介导的硝基吡唑还原反应获得目标化合 物。
实施例A23：(3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-3-苯基丙基)氨基甲酸叔丁酯

采用与1-(3-(二甲基氨基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A3)相似 的方法制备，采用(3-羟基-3-苯基丙基)氨基甲酸叔丁酯(参见 WO2006/113837 A2)代替3-(二甲基氨基)-1-苯基-丙-1-醇。
实施例A24：4-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

采用与1-(3-(二甲基氨基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A3)相似 的方法制备，采用4-(羟基(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(参见J.Med. Chem.2003，46，5512)代替3-(二甲基氨基)-1-苯基-丙-1-醇。
实施例A25：1-((1-甲基哌啶-4-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-胺

合并4-[(4-硝基吡唑-1-基)-苯基-甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.707g，1.83 mmol，实施例A24中倒数第二个中间体)和三氟乙酸(7mL)并搅拌1小时。 浓缩样品，经sat NaHCO3(aq)稀释、10％MeOH的二氯甲烷溶液萃取9 次、MgSO4干燥、过滤并蒸发，得到4-[(4-硝基吡唑-1-基)-苯基-甲基]哌啶 (523mg，1.83mmol，100％产率)。
采用与1-((1-甲基杂氮环丁-3-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(实施例 A22)相似的方法获得目标化合物，采用4-[(4-硝基吡唑-1-基)-苯基-甲基]哌 啶代替1-[杂氮环丁-3-基(苯基)甲基]-4-硝基-吡唑。
实施例A26：1-(2-(甲硫基)-1-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺

将2-溴-1-(3-吡啶基)乙酮氢溴酸盐(2.00g，7.12mmol)的干燥甲醇(6 mL)溶液加入甲硫醇钠(1.40equiv.，9.97mmol，699mg)中，接着加入N,N'- 二异丙基乙基胺(2.00equiv.，14.2mmol，2.51mL)。搅拌样品1小时，接 着经H2O稀释、CH2Cl2萃取3次、MgSO4干燥、过滤并浓缩，经CombiFlash (40g，0－100％EtOAc的庚烷溶液，14min梯度)纯化，得到2-甲硫基-1-(3- 吡啶基)乙酮(1.04g，6.24mmol，88％产率)。
采用与4-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯 (实施例A6)相似的方法制备目标化合物，采用2-甲硫基-1-(3-吡啶基)乙酮 代替4-苯甲酰基-4-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(第二步骤)。
实施例A27：1-(3-(3,3-二氟杂氮环丁-1-基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺

将3,3-二氟氮杂环丁烷(465mg，4.99mmol)的甲醇(4mL)溶液加入1- 苯基丙-2-烯-1-酮(660mg，4.99mmol)中。在室温下搅拌反应混合物2小时， 接着浓缩至干燥。经CombiFlash(24g；0-20％CH2Cl2的MeOH)纯化，得 到3-(3,3-二氟杂氮环丁-1-基)-1-苯基-丙-1-酮(270mg，1.19mmol，24％产 率)。
采用与4-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯 (实施例A6)相似的方法制备目标化合物，采用3-(3,3-二氟杂氮环丁-1-基)-1- 苯基-丙-1-酮代替4-苯甲酰基-4-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(第二步骤)。
实施例A28：1-(3-(甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑 -4-胺

采用与1-(3-(3,3-二氟杂氮环丁-1-基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(实施 例A27)相似的方法制备，采用N-甲基氧杂环丁烷-3-胺代替3,3-二氟氮杂 环丁烷。
实施例A29：1-(2-吗啉代-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-胺

采用与1-(2-(二甲基氨基)-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A5)相似 的方法制备，采用吗啉代替二甲基胺盐酸盐。
实施例A30：1-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺

采用与1-(3-(二甲基氨基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A3)相似 的方法制备，采用1-四氢吡喃-4-基乙醇(参见ChemMedChem 2010，5， 65)代替3-(二甲基氨基)-1-苯基-丙-1-醇。
实施例A31：1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-胺

采用与3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)相似的方法制 备，采用2-氯代-N,N-二甲基乙胺盐酸盐代替m-氰基苄基溴。
实施例A32：4-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-4-(吡啶-3-基)丁腈

采用与4-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯 (实施例A6)相似的方法制备，采用4-氧代-4-(吡啶-3-基)丁腈(商购的)代替 4-苯甲酰基-4-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(第二步骤)。
实施例A33：1-(1-(噻唑-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺

采用与4-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯 (实施例A6)相似的方法制备，采用1-(噻唑-4-基)乙酮(商购的)代替4-苯甲 酰基-4-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(第二步骤)。
实施例A34：1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺

采用与4-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯 (实施例A6)相似的方法制备，采用苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(参见J. Med.Chem.2003，46，5512)代替4-苯甲酰基-4-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(第 二步骤)。
实施例A35：1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)(噻吩-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺

采用与1-(3-(二甲基氨基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A3)相似 的方法制备，采用(1-甲基-1H-咪唑-2-基)(噻吩-2-基)甲醇(商购的)代替3-(二 甲基氨基)-1-苯基-丙-1-醇。
实施例A36：1-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺

采用与4-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯 (实施例A6)相似的方法制备，采用1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮(商购的) 代替4-苯甲酰基-4-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(第二步骤)。
实施例A37：1-(1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺

采用与1-(3-(二甲基氨基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A3)相似 的方法制备，采用1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)乙醇(商购的)代替3-(二甲基氨 基)-1-苯基-丙-1-醇。
实施例A38：1-(1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)丙基)-1H-吡唑-4-胺

采用与1-(3-(二甲基氨基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A3)相似 的方法制备，采用1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)丙-1-醇(商购的)代替3-(二甲基 氨基)-1-苯基-丙-1-醇。
实施例A39：1-(1-(噻唑-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺

采用与4-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯 (实施例A6)相似的方法制备，采用1-(噻唑-2-基)乙酮(商购的)代替4-苯甲 酰基-4-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(第二步骤)。
实施例A40：1-(1-(噻唑-5-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺

采用与4-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯 (实施例A6)相似的方法制备，采用1-(噻唑-5-基)乙酮(商购的)代替4-苯甲 酰基-4-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(第二步骤)。
实施例A41：1-(1-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺

采用与1-(3-(二甲基氨基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A3)相似 的方法制备，采用1-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙醇(商购的)代替3-(二甲 基氨基)-1-苯基-丙-1-醇。
实施例A42：1-(1-(唑-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺

采用与1-(3-(二甲基氨基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A3)相似 的方法制备，采用1-(唑-2-基)乙醇(参见WO2009/77990 A1)代替3-(二甲 基氨基)-1-苯基-丙-1-醇。
实施例A43：1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺

采用与1-(3-(二甲基氨基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A3)相似 的方法制备，采用1-(吡啶-2-基)乙醇(商购的)代替3-(二甲基氨基)-1-苯基- 丙-1-醇。
实施例A44：1-(1-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺

采用与1-(3-(二甲基氨基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A3)相似 的方法制备，采用1-(吡啶-3-基)乙醇(商购的)代替3-(二甲基氨基)-1-苯基- 丙-1-醇。
实施例A45：1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺

采用与1-(3-(二甲基氨基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A3)相似 的方法制备，采用1-(吡啶-4-基)乙醇(商购的)代替3-(二甲基氨基)-1-苯基- 丙-1-醇。
实施例A46：1-(1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺

向冰水冷却的甲基溴化镁(3.0M的THF溶液，3.0equiv，24mmol， 8.0mL)的20mL乙醚溶液中缓慢逐滴加入5-氟吡啶-3-甲醛(1.00g，8.00 mmol)的10mL乙醚溶液中。在冷却温度(0℃)下搅拌反应混合物1小时， 接着加入饱和的氯化铵溶液，然后采用EtOAc萃取。干燥(Na2SO4)所得有 机萃取物并在真空中浓缩，得到1-(5-氟吡啶-3-基)乙醇(800mg，74％产率)， 具有足够的纯度直接使用。
采用与1-(3-(二甲基氨基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A3)相似 的方法制备目标化合物，采用1-(5-氟吡啶-3-基)乙醇代替3-(二甲基氨基)-1- 苯基-丙-1-醇。
实施例A47：1-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺

采用与1-(1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A46)相似的方 法制备，采用6-甲氧基烟醛(nicotinaldehyde)代替5-氟吡啶-3-甲醛。
实施例A48：1-((3-氯代苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺

向冰冷的3-氯代苯基溴化镁溶液(0.5M的THF溶液，2.00equiv，4.20 mmol，8.0mL)中小心缓慢地逐滴加入四氢吡喃-4-甲醛(2.10mmol，250 mg)。搅拌反应混合物30min，并温热至室温过夜。反应混合物经冰水冷 却，加入sat.NH4Cl(aq)淬火，并经EtOAc稀释。有机萃取物经盐水洗涤、 干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。经CombiFlash(40g，10-70％EtOAc/hep) 纯化，得到(3-氯代苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(380mg，1.67mmol，80％ 产率)。
采用与1-(3-(二甲基氨基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A3)相似 的方法制备目标化合物，采用(3-氯代苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇代替 3-(二甲基氨基)-1-苯基-丙-1-醇。
实施例A49：1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-胺

采用与1-((3-氯代苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(实施 例A48)相似的方法制备，采用1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛代替四氢吡喃-4-甲 醛、苯基溴化镁(1.0M的THF溶液)代替3-氯代苯基溴化镁。
实施例A50：1-(3-(二甲基氨基)-1-(m-甲苯基)丙基)-1H-吡唑-4-胺

向500-mL 3-颈圆底烧瓶中加入1-(3-甲基苯基)乙-1-酮(10g，74.53 mmol，1.00equiv)、甲醛(6.5g，216.48mmol，1.44equiv)、二甲基胺盐酸 盐(10g，122.63mmol，1.65equiv)、乙醇(150mL)、氯化氢(1mL)。于80℃ 下搅拌所得溶液过夜，并在真空中浓缩。残留物与乙酸乙酯混合。滤出固 体，在真空中浓缩滤液。得到18g(粗产品)3-(二甲基氨基)-1-(3-甲基苯基) 丙-1-酮，为黄色固体。
向100-mL 3-颈圆底烧瓶中放入3-(二甲基氨基)-1-(3-甲基苯基)丙-1-酮 (3g，15.68mmol，1.00equiv)、甲醇(30mL)、NaBH4(1.8g，48.88mmol， 3.00equiv)。于室温下搅拌所得溶液1小时，并在真空中浓缩。残留物与 乙酸乙酯混合。滤出固体，并在真空中浓缩滤液。得到1.4g(46％)的3-(二 甲基氨基)-1-(3-甲基苯基)丙-1-醇，为黄色油状物。
采用与1-(3-(二甲基氨基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A3)相似 的方法制备目标化合物，采用3-(二甲基氨基)-1-(3-甲基苯基)丙-1-醇代替 3-(二甲基氨基)-1-苯基-丙-1-醇。
实施例A51：1-(1-(3-氯代苯基)-3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-胺

采用与1-(3-(二甲基氨基)-1-(m-甲苯基)丙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例 A50)相似的方法制备，采用1-(3-氯代苯基)乙-1-酮代替1-(3-甲基苯基)乙-1- 酮。
实施例A52：1-(3-(二甲基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙基)-1H-吡唑-4- 胺

采用与1-(3-(二甲基氨基)-1-(m-甲苯基)丙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例 A50)相似的方法制备，采用1-(3-三氟甲基苯基)乙-1-酮代替1-(3-甲基苯基) 乙-1-酮。
实施例A53：1-(3-(甲基磺酰基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺

在氮气环境下于0℃将DIAD(83mg，0.41mmol，1.50equiv)逐滴加 入搅拌着的3-(甲硫基)-1-苯基丙-1-醇(50mg，0.27mmol，1.00equiv；参 见Bull.Chem.Soc.Jpn.1977，50，3033)、4-硝基-1H-吡唑(46mg，0.41 mmol，1.50equiv)和PPh3(108mg，0.41mmol，1.50equiv)的四氢呋喃(30 mL)溶液中。于室温搅拌所得溶液过夜，在真空中浓缩，并经乙酸乙酯/石 油醚(1:30)硅胶色谱纯化。得到60mg(79％)的1-[3-(甲硫基)-1-苯基丙基]-4- 硝基-1H-吡唑，为无色油状物。
于室温下将m-CPBA(5g，28.97mmol，2.50equiv)分份加入搅拌的 1-[3-(甲硫基)-1-苯基丙基]-4-硝基-1H-吡唑(3g，10.82mmol，1.00equiv) 的二氯甲烷(100mL)溶液中。滤除反应所得固体，且滤液经300mL二氯 甲烷稀释。所得混合物经2×150mL饱和的碳酸钠洗涤、无水硫酸钠干燥， 并在真空中浓缩。得到3.6g(粗产物)1-(3-甲磺酰基-1-苯基丙基)-4-硝基 -1H-吡唑，为黄色油状物。
在氢气环境下向清洗并保持的250-mL圆底烧瓶中放入1-(3-甲磺酰基 -1-苯基丙基)-4-硝基-1H-吡唑(1g，3.23mmol，1.00equiv)和雷尼镍(1g)的 甲醇(100mL)混合物。于室温下在氢气环境中搅拌所得溶液5h。滤除固体 并在真空中浓缩滤液。得到960mg(粗产物)1-(3-(甲基磺酰基)-1-苯基丙 基)-1H-吡唑-4-胺，为棕色油状物。
实施例A54：3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)(m-甲苯基)甲基)氮杂环丁烷-1- 甲酸叔丁酯

采用与1-((3-氯代苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(实施 例A20)相似的方法制备，采用(3-甲基苯基)溴化镁代替苯基溴化镁。
实施例A55：4-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)四氢-2H-噻喃1,1- 二氧化物

在氮气环境中向清洗并保持的2-L 3-颈圆底烧瓶中放入四氢-2H-噻喃 -4-甲醛(65g，499.20mmol，1.00equiv)和四氢呋喃(300mL)。于0℃将 PhMgBr(1M，750mL，1.50equiv)逐滴加入该搅拌的溶液中。于室温下 搅拌所得溶液12h。反应过程由PE/DCM＝2/1的TLC监测。加入500mL 饱和的NH4Cl淬火反应物并经3×500mL乙酸乙酯萃取。有机层经3×500 mL盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将残留物上样于乙酸 乙酯/石油醚(1/20)的硅胶柱。得到27.0g(26％)的苯基(四氢-2H-噻喃-4-基) 甲醇，为黄色油状物。
采用与1-(3-(甲基磺酰基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A53)相似 的方法制备目标化合物，采用苯基(四氢-2H-噻喃-4-基)代替3-(甲硫基)-1- 苯基丙-1-醇。
实施例A56：1-((1-(2-氟乙基)杂氮环丁-3-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4- 胺

于室温下搅拌1-[杂氮环丁-3-基(苯基)甲基]-4-硝基-吡唑(3g，11.62 mmol，1.00equiv,参见实施例A21)、1-溴-2-氟乙烷(2.2g，17.33mmol，1.50 equiv)和碳酸钾(3.2g，23.15mmol，2.00equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL) 混合物过夜。所得溶液经300mL乙酸乙酯稀释并经3×150mL盐水洗涤。 有机层经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将残留物上样于甲醇/CH2Cl2(1:150)的硅胶柱。得到700mg(20％)的1-[[1-(2-氟乙基)杂氮环丁-3-基](苯 基)甲基]-4-硝基-1H-吡唑，为黄色糖浆状物。
在氢气环境中于室温下搅拌1-[[1-(2-氟乙基)杂氮环丁-3-基](苯基)甲 基]-4-硝基-1H-吡唑(700mg，2.30mmol，1.00equiv)和雷尼镍(2g)的甲醇 (50mL)混合物2h。滤除固体。浓缩滤液，得到600mg(95％)目标化合物， 为棕色糖浆状物。
实施例A57：1-((1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-胺

采用与1-((1-(2-氟乙基)杂氮环丁-3-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(实施 例A56)相似的方法制备，采用4-[(4-硝基吡唑-1-基)-苯基-甲基]哌啶(参见 实施例A25)代替1-[杂氮环丁-3-基(苯基)甲基]-4-硝基-吡唑。
实施例A58：1-(2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-2-苯基乙基)吡咯烷-2-酮

于0℃将亚硫酰氯(15.22g，127.93mmol，4.97equiv)逐滴加入搅拌的 1-(2-羟基-2-苯基乙基)吡咯烷-2-酮(5.28g，25.72mmol，1.00equiv)(Chem. Pharm Bull.1978，26，2071)的二氯甲烷(150mL)溶液中。3h后于室温下 在真空中浓缩所得混合物。得到7g(粗产物)1-(2-氯代-2-苯基乙基)吡咯烷 -2-酮，为黄色糖浆状物。
于60℃搅拌4-硝基-1H-吡唑(5g，44.22mmol，1.41equiv)和碳酸钾(5.6 g，40.52mmol，1.29equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(130mL)30min。缓慢加 入1-(2-氯代-2-苯基乙基)吡咯烷-2-酮(7g，31.29mmol，1.00equiv)的N,N- 二甲基甲酰胺(30mL)溶液。于60℃搅拌所得混合物过夜。冷却至室温后， 反应混合物经500mL乙酸乙酯稀释并经3×100mL盐水洗涤。有机层经 无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将残留物上样于乙酸乙酯/石油醚(1:1) 的硅胶柱。得到7g(74％)的1-[2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-2-苯基乙基]吡咯 烷-2-酮，为浅黄色固体。
将氢气充入1-[2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-2-苯基乙基]吡咯烷-2-酮(500 mg，1.66mmol，1.00equiv)和雷尼镍(100mg)的甲醇(30mL)混合物中。于 室温下搅拌所得混合物1h。滤除固体并在真空中浓缩滤液。得到300mg (67％)目标化合物，为灰白色糖浆状物。
实施例A59：4-(2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-2-苯基乙基)吗啉-3-酮

采用与1-(2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-2-苯基乙基)吡咯烷-2-酮(实施例 A58)相似的方法制备，采用4-(2-羟基-2-苯基乙基)吗啉-3-酮代替1-(2-羟基 -2-苯基乙基)吡咯烷-2-酮。
实施例A60：3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)硫杂环丁烷1,1-二氧 化物

采用与4-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化 物(实施例A55)相似的方法制备，采用硫杂环丁烷-3-甲醛(J.Org.Chem. 1983，48，4852)代替四氢-2H-噻喃-4-甲醛。
实施例A61：3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基) 甲基)苄腈

在氮气环境中于-78℃将n-BuLi(28mL，2.5M的己烷溶液，1.80equiv) 逐滴加入搅拌的1,3-二溴代苯(16.5g，69.94mmol，1.78equiv)的四氢呋喃 (100mL)溶液中。30min后于-78℃下缓慢加入硫杂环己烷(thiane)-4-甲醛 (5.13g，39.40mmol，1.00equiv)的四氢呋喃(10mL)溶液。所得溶液温热 至室温，并再搅拌12h。反应混合物经饱和的NH4Cl淬火、3×100mL乙 酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将残留物上样于乙酸乙 酯/石油醚(1/20)的硅胶柱。得到5.4g(48％)(3-溴代苯基)(硫杂环己-4-基) 甲醇，为浅黄色油状物。
在氮气惰性环境中向清洗并保持的8mL密封管中放入(3-溴代苯基)(硫 杂环己-4-基)甲醇(100mg，0.35mmol，1.00equiv)的DMSO(4mL)、二甲 碳腈锌(zincdicarbonitrile)(81mg，0.69mmol，2.00equiv)、Pd(PPh3)4(41 mg，0.04mmol，0.10equiv)溶液。于80℃下搅拌所得溶液过夜。反应混 合物经水淬火、3×50mL乙酸乙酯萃取，并在真空中浓缩。将残留物上样 于乙酸乙酯/石油醚(1:50-1:5)的硅胶柱。得到50mg(62％)的3-[羟基(硫杂 环己-4-基)甲基]苄腈，为浅棕色油状物。
采用与1-(3-(甲基磺酰基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A53)相似 的方法制备目标化合物，采用3-[羟基(硫杂环己-4-基)甲基]苄腈代替3-(甲 硫基)-1-苯基丙-1-醇。
实施例A62：4-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶-2-胺

采用与1-(3-(二甲基氨基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A3)相似 的方法制备，采用(2-氨基吡啶-4-基)甲醇(商购的)代替3-(二甲基氨基)-1-苯 基-丙-1-醇。
实施例A63：3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶-2-胺

采用与1-(3-(二甲基氨基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A3)相似 的方法制备，采用(2-氨基吡啶-3-基)甲醇(商购的)代替3-(二甲基氨基)-1-苯 基-丙-1-醇。
实施例A64：3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)(吡啶-3-基)甲基)硫杂环丁烷1,1- 二氧化物

采用与4-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化 物(实施例A55)相似的方法制备，采用硫杂环丁烷-3-甲醛代替四氢-2H-噻 喃-4-甲醛(J.Org.Chem.1983，48，4852)、吡啶-3-基锂(通过于-90℃下在 位向3-溴吡啶中加入丁基锂产生)代替苯基溴化镁。
实施例A65：4-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)(3-(2-羟基丙-2-基)苯基)甲基)四 氢-2H-噻喃1,1-二氧化物

在氮气环境中于-78℃下将n-BuLi(16.1mL，2.20equiv)逐滴加入搅拌 的3-碘代苯甲酸(5.0g，20.16mmol，1.10equiv)的四氢呋喃(50mL)溶液中。 1h后于-78℃下逐滴加入硫杂环己烷-4-甲醛(2.4g，18.43mmol，1.00 equiv)。于-78℃下搅所得溶液拌2h，温热至室温，并于室温下再搅拌10 小时。反应混合物经水淬火，并经2x30mL乙酸乙酯萃取。采用2N氯化 氢调整水层的pH值至4-5。所得溶液经3×50mL乙酸乙酯萃取，有机层 经无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，产物自乙醚中再结晶。得到1.3g(28％) 的3-[羟基(硫杂环己-4-基)甲基]苯甲酸，为白色固体。
将亚硫酰氯(350mg，2.94mmol，1.00equiv)加入搅拌的3-[羟基(硫杂 环己-4-基)甲基]苯甲酸(740mg，2.93mmol，1.00equiv)的甲醇(50mL)溶 液中。于60℃下搅拌所得溶液过夜。在真空中浓缩所得混合物，残留物与 50mL Et2O混合。滤除固体并在真空中浓缩滤液。得到0.7g(90％)的3-[羟 基(硫杂环己-4-基)甲基]苯甲酸甲基酯，为无色油状物。
在氮气环境中于0℃下将甲基溴化镁(3M，24mL，8.00equiv)逐滴加 入搅拌的3-[羟基(硫杂环己-4-基)甲基]苯甲酸甲基酯(800mg，3.00mmol， 1.00equiv)的四氢呋喃(20mL)溶液中。于25℃下搅拌所得溶液过夜。反应 混合物经150mL NH4Cl稀释、3×50mL乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥， 并在真空中浓缩。得到0.8g(粗产物)2-[3-[羟基(硫杂环己-4-基)甲基]苯基] 丙-2-醇，为白色固体。
采用与1-(3-(甲基磺酰基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A53)相似 的方法制备目标化合物，采用2-[3-[羟基(硫杂环己-4-基)甲基]苯基]丙-2-醇 代替3-(甲硫基)-1-苯基丙-1-醇。
实施例A66：4-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)四氢-2H-噻喃1-氧 化物

于0℃下将m-CPBA(570mg，3.30mmol，1.00equiv)的AcOEt(5ml) 溶液逐滴加入搅拌的4-硝基-1-[苯基(硫杂环己-4-基)甲基]-1H-吡唑(1.0g， 3.30mmol，1.00equiv)的二氯甲烷(50mL)溶液中。30分钟后，所得溶液 经250mL AcOEt稀释，并经3×150mL饱和的碳酸钠溶液和3×150mL 盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将残留物上样于 乙酸乙酯/石油醚(1/2到2/1)的硅胶柱中。得到500mg(47％)和400mg (38％)的4-硝基-1-[苯基(1-氧代-硫杂环己-4-基)甲基]-1H-吡唑的两种非对 映异构体(立体化学未定义)。
每种非对映异构体独立还原：将氢气充入4-硝基-1-[苯基(1-氧代-硫杂 环己-4-基)甲基]-1H-吡唑(500mg，1.57mmol，1.00equiv)和披钯炭(500mg) 的甲醇(50mL)混合物中。于室温下30min后滤除固体。在真空中浓缩滤液。 得到425mg(94％)的4-氨基-1-[苯基(1-氧代-硫杂环己-4-基)甲基]-1H-吡 唑，为浅黄色固体。
实施例A67：1-(环丙基(3-(甲硫基)苯基)甲基)-1H-吡唑-4-胺

采用与1-((3-氯代苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(实施 例A48)相似的方法制备，采用(3-(甲硫基)苯基)溴化镁代替3-氯代苯基溴化 镁、环丙烷甲醛代替四氢吡喃-4-甲醛。
实施例A68：1-((3-(甲硫基)苯基)(四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺

采用与1-((3-氯代苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(实施 例A48)相似的方法制备，采用(3-(甲硫基)苯基)溴化镁代替3-氯代苯基溴化 镁、四氢呋喃-3-甲醛代替四氢吡喃-4-甲醛。
实施例A69：1-((3-(甲硫基)苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4- 胺

采用与1-((3-氯代苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(实施 例A48)相似的方法制备，采用(3-(甲硫基)苯基)溴化镁代替3-氯代苯基溴化 镁。
实施例A70：2-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)硫代吗啉-4-甲酸叔 丁酯

采用与1-((1-(甲基磺酰基)杂氮环丁-3-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(实 施例A7)相似的方法制备，采用4-(叔-丁氧基羰基)硫代吗啉-2-甲酸(商购的) 代替1-甲基磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酸。
实施例A71：3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)硫代吗啉-4-甲酸叔 丁酯

采用与1-((1-(甲基磺酰基)杂氮环丁-3-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(实 施例A7)第一步相似的方法制备原料(3-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)硫代吗 啉-4-甲酸叔丁酯)，采用4-(叔-丁氧基羰基)硫代吗啉-3-甲酸(商购的)代替 1-甲基磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酸。
将3-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]硫代吗啉-4-甲酸叔丁酯(455mg，1.567 mmol，455mg)的四氢呋喃(5mL)溶液冷却至0℃，接着逐滴加入氢化铝 锂(2mol/L)的四氢呋喃溶液(1.5equiv.，2.350mmol，1.175mL)。于0℃下 搅拌混合物60分钟，小心加入水(90μL)、15％NaOH(aq)(90μL)和水 (270μL)淬火反应混合物。搅拌混合物15分钟，接着经硅藻土过滤(CPME 洗涤)。在真空中浓缩后，得到3-甲酰基硫代吗啉-4-甲酸叔丁酯，为定量收 率。
采用与1-((3-氯代苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(实施 例A48)相似的方法制备目标化合物，采用苯基溴化镁代替3-氯代苯基溴化 镁、3-甲酰基硫代吗啉-4-甲酸叔丁酯代替四氢吡喃-4-甲醛。
实施例A72：1-(2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-2-苯基乙基)-3-甲基咪唑烷-2- 酮

于80℃下搅拌1-甲基咪唑烷-2-酮(2g，19.98mmol，1.00equiv)、2- 溴-1-苯基乙-1-酮(39.6g，198.95mmol，9.96equiv)和碳酸钾(6.9g，49.92 mmol，2.50equiv)的150mL乙腈混合物过夜。将反应混合物冷却至室温 并滤除固体。溶液经乙酸乙酯稀释、盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，并在真 空中浓缩。将残留物上样于乙酸乙酯/石油醚(1:1)的硅胶柱。得到2.74g (63％)的1-甲基-3-(2-氧代-2-苯基乙基)咪唑烷-2-酮，为棕色固体。
采用与4-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯 (实施例A6)相似的方法制备目标化合物，采用1-甲基-3-(2-氧代-2-苯基乙 基)咪唑烷-2-酮代替4-苯甲酰基-4-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(第二步骤)。
实施例A73：反式-1-(4-苯基四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-胺

采用与1-(3-(二甲基氨基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A3)相似 的方法制备，采用顺式-4-苯基四氢呋喃-3-醇(参见J.Am.Chem.Soc.， 2004，126，13600)代替3-(二甲基氨基)-1-苯基-丙-1-醇。
实施例A74：顺式-1-(4-苯基四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-胺

采用与1-(3-(二甲基氨基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A3)相似 的方法制备，采用顺式-4-苯基四氢呋喃-3-醇(参见WO2007/90840 A1)代替 3-(二甲基氨基)-1-苯基-丙-1-醇。
实施例A75：4-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶 -2-胺

采用与1-((3-(甲硫基)苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4-硝基-1H-吡唑 (实施例A69)相似的方法制备原料2-氯代-4-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)(四氢 -2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶，采用(2-氯代吡啶-4-基)锂(通过于-78℃下采用 nBuLi处理4-溴-2-氯代吡啶的THF溶液原位形成)代替(3-(甲硫基)苯基) 溴化镁。
在氮气环境中于120℃下搅拌2-氯代-4-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)(四氢 -2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶(1.61g，4.99mmol，1.00equiv)、NH3.H2O(5mL， 在水中28％)、CuI(950mg，4.99mmol，1.00equiv)、乙-1,2-二醇(5mL) 混合物12h。接着加入水淬火反应混合物，经乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠 干燥，并在真空中浓缩。得到200mg(13％)的3-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)(苯 基)甲基)硫代吗啉-4-甲酸叔丁酯，为白色固体.
实施例A76：2-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)四氢-2H-噻喃1,1- 二氧化物

采用与1-(3-(甲基磺酰基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A53)相似 的方法制备，采用2-(羟基(苯基)甲基)四氢-2H-噻喃1-氧化物(J.Am.Chem. Soc.1999，76，617)代替3-(甲硫基)-1-苯基丙-1-醇，并如实施例A3所述 在披钯炭的存在下进行硝基还原步骤(最后转化)。
实施例A77：3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)四氢-2H-噻喃1,1- 二氧化物

采用与4-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化 物(实施例A55)相似的方法制备，采用四氢-2H-噻喃-3-甲醛 (WO2008/118724 A1)代替四氢-2H-噻喃-4-甲醛。
实施例A78：3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)四氢噻吩1,1-二氧 化物

采用与4-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化 物(实施例A55)相似的方法制备，采用四氢噻吩-3-甲醛(WO2008/118724 A1) 代替四氢-2H-噻喃-4-甲醛。
实施例A79a和A79b：4-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)-2-甲基四 氢-2H-噻喃1,1-二氧化物

在氮气环境中于-15℃下将n-BuLi(93mL，2.5mol/L的己烷溶液)逐滴 加入(甲氧基甲基)三苯基氯化磷(66g，192.53mmol，2.51equiv)的四氢呋 喃(500mL)溶液中。于-15℃下逐滴加入2-甲基硫杂环己-4-酮(10g，76.80 mmol，1.00equiv)的四氢呋喃(100mL)溶液。于-15℃下搅拌所得溶液2h， 接着经200mL饱和的NH4Cl溶液淬火。所得溶液经乙醚萃取、无水硫酸 钠干燥，并在真空中浓缩。得到10g 4-(甲氧基次甲基)-2-甲基硫杂环己烷， 为黄色油状物。
将4-(甲氧基次甲基)-2-甲基硫杂环己烷(24g，151.65mmol，1.00equiv) 的水(200mL)、丙-2-酮(50mL)、PTSA(47g，272.94mmol，1.80equiv) 溶液加热至50℃1h。所得溶液经2L乙醚稀释、盐水洗涤、无水硫酸钠 干燥，并在真空中浓缩。粗品产物在低压下(25mm Hg)通过蒸馏纯化，收 集110℃时的级分。得到6g(27％)的2-甲基四氢-2H-噻喃-4-甲醛，为棕色 油状物。
在氮气环境中于0℃下将PhMgBr(83mL，1M的THF溶液)逐滴加入 2-甲基硫杂环己烷-4-甲醛(6g，41.60mmol，1.00equiv)的四氢呋喃(500mL) 溶液中。于室温下搅拌所得溶液3h，并经饱和的NH4Cl淬火。所得溶液 经乙酸乙酯萃取并合并有机层。有机层经盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，并 在真空中浓缩。将残留物上样于采用乙酸乙酯/石油醚(1:100)洗脱的硅胶 柱。得到3g(32％)(2-甲基硫杂环己-4-基)(苯基)甲醇，为无色油状物。
将DIAD(5.454g，26.97mmol，2.00equiv)逐滴加入(2-甲基硫杂环己 -4-基)(苯基)甲醇(3g，13.49mmol，1.00equiv)、4-硝基-1H-吡唑(2.29g， 20.25mmol，1.50equiv)、PPh3(7.074g，26.97mmol，2.00equiv)的四氢 呋喃(100mL)溶液中。于室温下搅拌所得溶液过夜并经饱和的NH4Cl溶液 淬火。所得溶液经乙酸乙酯萃取、盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，并在真空 中浓缩。将残留物上样于采用乙酸乙酯/石油醚(1:100)洗脱的硅胶柱。得到 3.7g(86％)的1-[(2-甲基硫杂环己-4-基)(苯基)甲基]-4-硝基-1H-吡唑，为黄 色糖浆状物。
于0℃下将m-CPBA(5.02g，29.09mmol，2.50equiv)的乙酸乙酯(50 mL)的溶液逐滴加入1-[(2-甲基硫杂环己-4-基)(苯基)甲基]-4-硝基-1H-吡唑 (3.7g，11.66mmol，1.00equiv)的二氯甲烷(100mL)溶液中。于室温下搅 拌所得溶液3h，经二氯甲烷稀释、饱和的碳酸钠和盐水洗涤、无水硫酸钠 干燥，并在真空中浓缩。将残留物上样于采用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱的 硅胶柱。分离得到两个级分，每个级分包含2-甲基-4-[(4-硝基-1H-吡唑-1- 基)(苯基)甲基]-硫杂环己烷-1,1-二酮的两种非对映异构体(四种立体异构 体)，为白色固体(级分1＝1.5g＝37％；级分2＝0.5g＝12％)。这两种级分在 随后操作中分别使用。
向500-mL圆底烧瓶中加入-甲基-4-[(4-硝基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲 基]-1λ6-硫杂环己烷-1,1-二酮(1.5g，4.29mmol，1.00equiv；上述部分1) 的乙酸乙酯(300mL)、披钯炭(500mg，10％)的溶液。于室温下在1atm氢 气环境中搅拌所得溶液3h，滤出固体，在真空中浓缩所得溶液。得到1.5g 1-(苯基(1,1-二氧代-2-甲基硫杂环烷-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(实施例 A79a)，为灰白色固体。采用相似的方法处理级分2，得到300mg 1-(苯基 (1,1-二氧代-2-甲基硫杂环己-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A79b)。
实施例A80：2-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)(吡啶-3-基)甲基)四氢-2H-噻喃 1,1-二氧化物

在氮气环境中于-78℃将n-BuLi(38.4mL，2.5M的己烷溶液，1.20 equiv)逐滴加入硫杂环己-1-酮(9.44g，79.87mmol，1.00equiv)的四氢呋喃 (150mL)溶液中。1.5h后于-78℃下逐滴加入吡啶-3-甲醛(8.56g，79.92 mmol，1.00equiv)。于-78℃下搅拌所得溶液2h，并加入50mL甲醇淬火。 在真空中浓缩所得混合物，将残留物上样于采用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱 的硅胶柱。得到11g(61％)的2-[羟基(吡啶-3-基)甲基]-硫杂环己-1-酮，为 无色油状物。
采用与2-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化 物(实施例A76)相似的方法制备目标化合物，采用2-[羟基(吡啶-3-基)甲基]- 硫杂环己-1-酮代替2-(羟基(苯基)甲基)四氢-2H-噻喃1-氧化物。
实施例A81：2-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)(吡啶-3-基)甲基)四氢-2H-噻喃 1,1-二氧化物

采用与4-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)四氢-2H-噻喃1-氧化物(实 施例A66)相似的方法制备，采用3-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)(四氢-2H-噻喃-4- 基)甲基)吡啶代替4-硝基-1-[苯基(硫杂环己-4-基)甲基]-1H-吡唑(参见实施 例A16)，除了在该情况下继续采用非对映异构体的混合物进行反应。
实施例A82：(2-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)丙烷-1,3-二基)双(甲 基氨基甲酸二叔丁酯)

于室温下搅拌2-(溴代甲基)丙-2-烯酸乙酯(2.5g，12.95mmol，1.00 equiv)的CH3CN(20mL)和甲基胺(33mL，2M的四氢呋喃溶液)过夜。滤 出固体，在真空中浓缩溶液。残留物经100mL盐水稀释、乙醚和乙酸乙 酯萃取、无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。得到1.8g(80％)的3-(甲基氨 基)-2-[(甲基氨基)甲基]丙酸乙酯，为无色油状物。
于室温下搅拌3-(甲基氨基)-2-[(甲基氨基)甲基]丙酸乙酯(25.34g， 145.43mmol，1.00equiv)、TEA(44.238g，437.18mmol，3.01equiv)和 Boc2O(69.85g，320.05mmol，2.20equiv)的二氯甲烷(200mL)溶液过夜。 反应混合物经500mL乙酸乙酯稀释、盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，并在 真空中浓缩。将残留物上样于采用乙酸乙酯/石油醚(1:100-1:10)洗脱的硅胶 柱。得到17g(31％)的3-[[(叔-丁氧基)羰基](甲基)氨基]-2-([[(叔-丁氧基)羰 基](甲基)氨基]甲基)丙酸乙酯，为黄色糖浆状物。
在氮气环境中于0℃下分批将LiAlH4(5.1g，134.39mmol，5.03equiv) 加入搅拌的3-[[(叔-丁氧基)羰基](甲基)氨基]-2-([[(叔-丁氧基)羰基](甲基) 氨基]甲基)丙酸乙酯(10g，26.70mmol，1.00equiv)的四氢呋喃(130mL)溶 液中。1h后反应混合物经5mL水/冰淬火。加入NaOH溶液(3N，15mL)， 滤出沉淀固体。溶液经乙酸乙酯萃取、盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，并在 真空中浓缩。将残留物上样于采用二氯甲烷/甲醇(50:1)洗脱的硅胶柱。得 到1g(11％)的N-[2-([[(叔-丁氧基)羰基](甲基)氨基]甲基)-3-羟基丙基]-N- 甲基氨基甲酸叔丁酯，为无色油状物。
于室温下搅拌N-[2-([[(叔-丁氧基)羰基](甲基)氨基]甲基)-3-羟基丙 基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(1.82g，5.47mmol，1.00equiv)和DMP(2.76g， 6.51mmol，1.19equiv)的二氯甲烷(150mL)溶液过夜。所得溶液经乙酸乙 酯稀释、饱和的碳酸钠和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。 将残留物上样于采用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱的硅胶柱。得到700mg (39％)的N-[2-([[(叔-丁氧基)羰基](甲基)氨基]甲基)-3-氧代丙基]-N-甲基氨 基甲酸叔丁酯，为浅黄色糖浆状物。
采用与1-((3-氯代苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(实施 例A48)相似的方法制备目标化合物，采用苯基溴化镁代替3-氯代苯基溴化 镁、N-[2-([[(叔-丁氧基)羰基](甲基)氨基]甲基)-3-氧代丙基]-N-甲基氨基甲 酸叔丁酯代替四氢吡喃-4-甲醛。
实施例A83：1-(苯基(四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺

采用具有手性固定相的SFC将4-硝基-1-(苯基(四氢-2H-噻喃-4-基)甲 基)-1H-吡唑(实施例A55中的中间体)分离成其各种对映异构体。采用下述 方法将少量的每种对映异构体运用到实施例60a和60b中。运用到实施例 60a中的4-硝基-1-(苯基(四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)-1H-吡唑的对映异构体 接着用上述方法还原为氨基吡唑，并作为实施例A83使用。
酮的合成(实施例B)
许多酮类可以由商业购买得到(或在文献中为已知的)，并且在吡唑甲酸 (实施例C)的合成中直接使用。先前所未知的酮类的合成如下。
实施例B1：4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)环己 酮

向2-[(4-碘代吡唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(1.000g，3.08mmol； 参见Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14，3063)的乙腈(23mL)溶液中加入 2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-烯-8-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷 (borolane)；1.30equiv.；4.009mmol)、碳酸钠(493mg，1.50equiv.，4.62 mmol)、四三苯基膦钯(0)(184mg，0.050equiv.，0.1542mmol)和脱氧水(13 mL)。将混合物加热至90℃并搅拌3天。混合物经水稀释、EtOAc萃取三次， 然后干燥合并的有机萃取物(MgSO4)并在真空中浓缩。经CombiFlash(40 g；100:0到70:30的庚烷:EtOAc)纯化，得到2-[[4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-烯 -8-基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(881mg，2.62mmol，85％)。该 物质经甲醇(20mL)稀释，接着加入10％披钯炭(228mg)，在氢气环境下于 65℃搅拌混合物过夜。冷却至室温后，混合物经硅藻土过滤，在真空中浓 缩，并直接使用。该物质经冰乙酸(10mL)和水(3mL)稀释，于65℃下加热 过夜。混合物经sat.NaHCO3(aq)稀释，并经10％MeOH的CH2Cl2(3×)洗 涤。干燥合并的有机萃取物(MgSO4)并在真空中浓缩。经CombiFlash(40 g；100:0到0:100的庚烷:EtOAc)纯化，得到目标化合物(620mg，2.10mmol， 68％)。
实施例B2：4-(嘧啶-5-基)环己酮

采用与4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)环己酮 (实施例B1)相似的方法制备，采用5-溴代嘧啶代替2-[(4-碘代吡唑-1-基)甲氧 基]乙基-三甲基-硅烷。
实施例B3：2-氧杂螺[3.5]壬-7-酮

步骤1：向4-氧代环己烷甲酸乙酯(35g，0.21mol，1.0equiv.)的甲苯溶 液中加入乙二醇(26g，0.42mol，2equiv.)和TsOH(500mg)。在N2环境中 于室温下搅拌混合物过夜。浓缩混合物，经EtOAc萃取、水和盐水洗涤， 并经无水Na2SO4干燥。在真空中浓缩，得到1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸 乙酯(30g，无色油状物，产率：68％)。
步骤2：在N2环境中于-78℃下向1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯 (120g，0.56mol，1.0equiv.)的THF溶液中逐滴加入LDA(336ml，2M， 0.67mol，1.2equiv.)。于-78℃下搅拌1h。于-78℃下逐滴加入碳酸二甲酯 (55.5g，0.62mol，1.1equiv.)。于室温下再搅拌混合物1h。加入NH4Cl(aq.)。 经EtOAc萃取、水和盐水洗涤，并经无水Na2SO4干燥。在真空中浓缩，经 硅胶色谱(洗脱条件)，得到8-乙基8-甲基1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8,8-二甲酸 酯(110g，无色油状物，产率：70％)。
步骤3：在温度保持在50℃以下的环境中向8-乙基8-甲基1,4-二氧杂螺 [4.5]癸烷-8,8-二甲酸酯(54.4g，0.2mol，1.0equiv.)的THF溶液中加入LAH (22.8g，0.6mol，3.0equiv.)。接着在70℃下搅拌1h。加入Na2SO4.10H2O 淬火反应混合物。过滤后，混合物经EtOAc稀释、水和盐水洗涤，经无水 Na2SO4干燥。浓缩得到1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8,8-二基二甲醇(16g，白色 固体，产率：40％)。
步骤4：于0℃下向1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8,8-二基二甲醇(15g，0.074 mol，1.0equiv.)的THF(200mL)溶液中加入NaH(4.46g，60％，0.11mol， 1.5equiv.)。接着于室温下搅拌1h。在N2环境中于0℃下逐滴加入TsCl(14.16 g，0.074mol，1.0equiv.)的THF溶液并再搅拌1h。混合物经EtOAc萃取、 水和盐水洗涤，并经无水Na2SO4干燥。浓缩并经硅胶色谱，得到(8-(羟基 甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(16g，无色油状物，产 率：60％)。
步骤5：在低于20℃的环境下向(8-(羟基甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8- 基)甲基4-甲基苯磺酸酯(15g，0.042mol，1.0equiv.)的THF(200mL)溶液 中加入NaH(3.4g，60％，0.084mol，2.0equiv.)。于70℃下搅拌混合物5h。 冷却至室温，并经EtOAC萃取、水和盐水洗涤，并经无水Na2SO4干燥。浓 缩并经硅胶色谱，得到缩酮-保护的2-氧杂螺[3.5]壬-7-酮(6g，白色固体， 产率：77％)。
步骤6：向缩酮-保护的2-氧杂螺[3.5]壬-7-酮(5g，0.027mol，1.0equiv.) 的丙酮(100mL)溶液中加入吡啶甲苯磺酸盐(2.0g，0.08mol，0.3equiv.)。 接着在60℃下搅拌过夜。浓缩混合物，接着经EtOAc萃取、水和盐水洗涤， 并经无水Na2SO4干燥。浓缩并经硅胶色谱，得到2-氧杂螺[3.5]壬-7-酮(1.5g， 浅黄色固体，产率＝30％)和2.0g回收的缩酮原料，其可被回收利用，再得 到2-氧杂螺[3.5]壬-7-酮。
实施例B4：4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-4-甲基环己酮

步骤1：向8-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(1.00g，4.99mmol)的8 mL MeOH溶液中加入conc.HCl(aq)(0.18mL)，并且将混合物加热至65℃ 3天。将混合物倒入sat.NaHCO3(aq)中，并经EtOAc萃取3次。干燥合并的 有机萃取物(MgSO4)并在真空中浓缩。经CombiFlash(40g；100:0到70:30 的庚烷:EtOAc，28分钟)纯化，得到423mg(1.96mmol)的4,4-二甲氧基-1- 甲基环己烷甲酸甲酯。还获得少量的(180mg)乙二醇缩酮，可以在随后的 反应中与二甲基缩酮相同的方式使用。
步骤2：将4,4-二甲氧基-1-甲基环己烷甲酸甲酯(423mg，1.96mmol) 的CH2Cl2(11mL)溶液冷却至-78℃，接着逐滴加入二异丁基氢化铝(1.0M 的CH2Cl2，3.90mL，3.90mmol)。混合物温热至室温过夜。将混合物再冷 却至0℃，接着加入MeOH然后加入H2O淬火。搅拌30分钟后，混合物经硅 藻土过滤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。经CombiFlash(12g；100:0到 0:100的庚烷:EtOAc，24分钟)纯化，得到269mg(1.43mmol)(4,4-二甲氧基 -1-甲基环己基)甲醇。
步骤3：将(4,4-二甲氧基-1-甲基环己基)甲醇(269mg，1.43mmol)的冰 乙酸(5mL)和水(1.5mL)溶液加热至65℃过夜。冷却至室温后，采用sat. NaHCO3(aq)将混合物中和至pH为8并经10％MeOH/CH2Cl2萃取(8次)直 至TLC无法在水层中监测到产物。干燥合并的萃取物(MgSO4)并在真空中 浓缩。经CombiFlash(12g；100:0到0:100的庚烷:EtOAc)纯化，得到121mg (0.853mmol)的4-(羟基甲基)-4-甲基环己酮。
步骤4：向4-(羟基甲基)-4-甲基环己酮(121mg，0.853mmol)的THF(2 mL)溶液中加入咪唑(117mg，1.71mmol)、TBSCl(140mg，0.904mmol) 和DMF(3μL)。将混合物加热至65℃，接着冷却至室温。混合物经sat.NH4Cl (aq)稀释并经EtOAc(3次)萃取。干燥合并的有机萃取物(MgSO4)并在真空 中浓缩。经CombiFlash(12g；100:0到80:20的庚烷:EtOAc)纯化，得到119 mg(0.467mmol)的4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-4-甲基环己酮。
实施例B5：4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4-甲基环己酮

向8-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(1.61g，9.35mmol，参见 WO2011/139107 A2)的干燥四氢呋喃(24mL)中加入叔-丁基二甲基甲硅烷 基氯(1.06equiv.，9.91mmol，1.54g)，然后加入咪唑(2.01equiv.，18.8mmol， 1.29g)，接着加入N,N-二甲基甲酰胺(0.05equiv.，0.467mmol，0.036mL)。 在86℃下加热样品3天。样品经水稀释、二氯甲烷萃取3次、MgSO4干燥、 过滤并蒸发。经CombiFlash(40g，0－50％EtOAc的庚烷溶液，14min梯 度)纯化，得到叔-丁基-二甲基-[(8-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)氧基]硅烷 (1.03g，3.61mmol，39％产率)。
合并叔-丁基-二甲基-[(8-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)氧基]硅烷 (0.99g，3.46mmol)、冰乙酸(13mL)和水(3.2mL)并加热至65℃2小时。 浓缩样品，经sat NaHCO3稀释，并经10％MeOH的二氯甲烷溶液萃取3次、 MgSO4干燥、过滤并在真空中浓缩。经CombiFlash(12g，0-20％EtOAc 的庚烷溶液，11min梯度)纯化，得到4-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4- 甲基-环己酮(763mg，3.14mmol，91％产率)。
实施例B6：4-乙基-4-甲基环己酮

于-78℃下向二异丙基胺(1.70equiv.，5.937mmol，0.836mL)的干燥四 氢呋喃(61mL)中逐滴加入丁基锂(1.6mol/L)的己烷(1.50equiv.，5.24 mmol，3.30mL)溶液。于-78℃下搅拌样品5min。于-78℃下采用套管逐滴 向1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯(0.699g，3.49mmol)的干燥四氢呋喃 (16mL)中加入LDA溶液。立即将碘乙烷(1.50equiv.，5.24mmol，0.423mL) 逐滴加入反应混合物中。缓慢加热样品至室温并搅拌过夜。将sat NH4Cl (10mL)逐滴加入样品中，其接着经H2O稀释并经EtOAc萃取3次、MgSO4干燥、过滤并蒸发。经CombiFlash(12g，0-20％EtOAc的庚烷溶液，11min 梯度)纯化，得到8-乙基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯(626mg，2.74 mmol，79％产率)。
于0℃下向8-乙基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯(0.626g，2.745 mmol)的干燥四氢呋喃(6mL)溶液中逐滴加入2.0M氢化铝锂的四氢呋喃 溶液(2.43equiv.，6.67mmol，3.34mL)。缓慢加热样品至室温并搅拌3天。 冷却混合物至0℃，接着连续逐滴加入水(0.25mL)、15％NaOH(aq)(0.25 mL)和水(0.75mL)。温热样品至室温并搅拌1小时。样品在真空中经硅藻土 垫过滤、蒸发并经CombiFlash(12g，0－100％EtOAc的庚烷溶液，11min 梯度)纯化，得到(8-乙基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲醇(311mg，1.55 mmol，57％产率)。
于0℃下向(8-乙基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲醇(0.311g，1.55mmol) 的干燥二氯甲烷(1.55mL)和干燥吡啶(2.50equiv.，3.89mmol，0.32mL) 溶液中加入p-甲苯磺酰氯(1.20equiv.，1.866mmol，363mg)。缓慢加热样 品至室温并搅拌过夜。由于TLC仍能监测到原料，再加入p-甲苯磺酰氯(363 mg)、吡啶(0.32mL)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.05equiv.，0.077mmol，10mg) 并搅拌样品1小时。样品经水稀释、二氯甲烷萃取3次、MgSO4干燥、过滤、 蒸发和经CombiFlash(12g，0－40％EtOAc的庚烷溶液，11min梯度)纯化， 得到(8-乙基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(0.509mg，1.43 mmol，92％产率)。
于0℃下向(8-乙基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲基4-甲基苯磺酸酯 (0.4391g，1.239mmol)的干燥四氢呋喃(2.6mL)溶液中逐滴加入2.0M氢化 铝锂的四氢呋喃溶液(2.43equiv.，3.010mmol，1.50mL)。接着将样品加 热至66℃并搅拌过夜。将混合物冷却至0℃，接着连续加入水(0.11mL)、 15％NaOH(aq)(0.11mL)和水(0.33mL)。温热样品至室温并搅拌1小时。 样品在真空中经硅藻土垫过滤、蒸发并经CombiFlash(12g，0-20％EtOAc 的庚烷溶液，11min梯度)纯化，得到8-乙基-8-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷 (200mg，1.09mmol，88％产率).
合并8-乙基-8-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(0.200g，1.087mmol)、冰乙 酸(4mL)和水(1mL)并加热至65℃3小时。浓缩样品，经sat NaHCO3稀释、 10％MeOH的二氯甲烷溶液萃取3次、MgSO4干燥、过滤并蒸发，得到4- 乙基-4-甲基-环己酮(152mg，1.09mmol，100％产率)。
实施例B7：2-氧杂螺[4.5]癸-8-酮

于0℃下向2-氧杂螺[4.5]癸烷-1,8-二酮乙二醇缩酮(0.730g，3.44mmol, 参见US4588591 A1)的干燥四氢呋喃(7.3mL)溶液中逐滴加入氢化铝锂(2.0 mol/L)的THF溶液(1.70equiv.，5.85mmol，2.90mL)。缓慢加热样品至室 温并搅拌过夜。将样品冷却至0℃，接着连续加入水(0.22mL)、15％NaOH (aq)(0.22mL)和水(0.66mL)。温热样品至室温并搅拌1小时。样品在真空中 经硅藻土垫过滤并在真空中浓缩，得到2-[8-(羟基甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5] 癸-8-基]乙醇(744mg；3.44mmol，100％产率)。
于0℃下向2-[8-(羟基甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基]乙醇(0.840g，3.88 mmol)的干燥四氢呋喃(7mL)溶液中加入三苯膦(2.00equiv.，7.77mmol， 2.08g)，接着逐滴加入偶氮二甲酸二乙酯(2.00equiv.，7.77mmol，1.61mL)。 缓慢加热样品至室温并搅拌过夜。样品经H2O稀释、CH2Cl2萃取3次、 MgSO4干燥、过滤并蒸发。经CombiFlash(80g，0-30％EtOAc的庚烷溶液， 25min梯度)纯化，得到2-氧杂螺[4.5]癸-8-酮乙二醇缩酮(600mg，3.00 mmol，78％产率)。
合并2-氧杂螺[4.5]癸-8-酮乙二醇缩酮(0.75g，3.8mmol)、冰乙酸(14mL) 和水(3.5mL)并加热至65℃3天。浓缩样品，经sat NaHCO3稀释、10％ MeOH的二氯甲烷溶液萃取3次、MgSO4干燥、过滤并蒸发。经CombiFlash (40g，0－100％EtOAc的庚烷溶液，14min梯度)纯化，得到3-氧杂螺[4.5] 癸-8-酮(499mg，3.23mmol，85％产率)。
实施例B8：2-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-1,8-二酮

采用与8-乙基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯相似的方法获得 8-(2-((叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯 (参见实施例B6)，采用N-(2-碘代乙基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯代替乙基碘 化物(参见US2007/4675 A1)、1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯代替1,4-二 氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯。
合并8-[2-[叔-丁氧基羰基(甲基)氨基]乙基]-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲 酸乙酯(1.85g，4.98mmol)和三氟乙酸(19mL)并搅拌过夜。蒸发该样品。 向样品中加入1,2-二氯乙烷(28mL)接着加入N,N'-二异丙基乙基胺(43 mL)。将样品加热至83℃1.5小时。蒸发该样品，并经CombiFlash(80g，0 －100％EtOAc的庚烷溶液，25min梯度，在100％EtOAc下25min等度) 纯化，得到3-甲基-3-氮杂螺[4.5]癸烷-4,8-二酮(0.77g，4.2mmol，85％产率)。
实施例B9：2-氧杂螺[4.4]壬-7-酮

采用与8-乙基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯相似的方法获得 7-(2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1,4-二氧杂螺[4.4]壬烷-7-甲酸乙 酯(参见实施例B6)，采用(2-溴代乙氧基)-叔-丁基二甲基硅烷代替乙基碘化 物、6,9-二氧杂螺[4.4]壬烷-3-甲酸乙酯代替1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲 酯。
合并3-[2-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-6,9-二氧杂螺[4.4]壬烷 -3-甲酸乙酯(6.28g，17.5mmol)和1.0M四-n-丁基氟化铵的THF溶液(2.00 equiv.，35.0mmol，35mL)并搅拌30min。样品经H2O稀释、EtOAc萃取3 次、MgSO4干燥、过滤并在真空中浓缩。经CombiFlash(80g，0－100％ EtOAc的庚烷溶液，25min梯度)纯化，得到2-氧杂螺[4.4]壬烷-1,7-二酮乙 二醇缩酮(2.68g，13.5mmol，77％产率)。
采用与2-氧杂螺[4.5]癸-8-酮相似的方法获得2-氧杂螺[4.4]壬-7-酮(实施 例B7)，采用2-氧杂螺[4.4]壬烷-1,7-二酮乙二醇缩酮代替2-氧杂螺[4.5]癸烷 -1,8-二酮乙二醇缩酮。
实施例B10：2-氧杂螺[3.4]辛-6-酮

采用与8-乙基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯相似的方法获得1,4- 二氧杂螺[4.4]壬烷-7,7-二甲酸二乙酯(参见实施例B6)，采用氯代甲酸乙酯 代替乙基碘化物、6,9-二氧杂螺[4.4]壬烷-3-甲酸乙酯代替1,4-二氧杂螺[4.5] 癸烷-8-甲酸甲酯。
于0℃下向1,4-二氧杂螺[4.4]壬烷-7,7-二甲酸二乙酯(0.6558g，2.408 mmol)的干燥THF(5mL)溶液中逐滴加入氢化铝锂(2.0mol/L)的THF溶液 (3.40equiv.，8.188mmol，4.1mL)。缓慢加热样品至室温并搅拌过夜。将 样品冷却至0℃，接着连续加入水(0.31mL)、15％NaOH(aq)(0.31mL)和 水(0.93mL)。温热样品至室温并搅拌1小时。样品在真空中经硅藻土垫过 滤、蒸发，经真空泵干燥3小时，得到[3-(羟基甲基)-6,9-二氧杂螺[4.4]壬-3- 基]甲醇(411mg，2.18mmol，91％产率)。
于-78℃下向[3-(羟基甲基)-6,9-二氧杂螺[4.4]壬-3-基]甲醇(3.12g，16.6 mmol)的干燥四氢呋喃(120mL)溶液中逐滴加入n-丁基锂(1.6mol/L)的己 烷溶液(1.00equiv.，16.6mmol，10.4mL)。于-78℃下搅拌样品30min。将 p-甲苯磺酰氯(1.00equiv.，16.6mmol，3.22g)的干燥四氢呋喃溶液(31mL) 逐滴加入样品中。温热样品至室温并搅拌1小时。将25％甲醇钠的MeOH溶 液(2.00equiv.，33.2mmol，7.6mL)逐滴加入到样品中。接着将样品加热 至66℃并搅拌过夜。将Sat NH4Cl(aq)(24mL)逐滴加入到样品中。样品经 EtOAc萃取3次、MgSO4干燥、过滤并蒸发。经CombiFlash(40g，0－100％ EtOAc的庚烷)纯化，得到2-氧杂螺[3.4]辛-6-酮乙二醇缩酮(1.85g；10.9 mmol，66％产率)。
采用与2-氧杂螺[4.5]癸-8-酮最后步骤中所述相似的方法通过乙二醇缩 酮的脱保护获得目标化合物(实施例B7)，采用2-氧杂螺[3.4]辛-6-酮乙二醇 缩酮代替2-氧杂螺[4.5]癸-8-酮乙二醇缩酮，并且减短加热时间至24小时。
实施例B11：1-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)螺[4.5]癸-8-酮

采用与8-乙基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯相似的方法获得8-(3- 碘代丙基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(参见实施例B6)，采用1,3-二 碘代丙烷代替乙基碘化物、1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯代替1,4-二氧 杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯。
于-78℃下将8-(3-碘代丙基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(3.16g， 8.27mmol)的干燥四氢呋喃(60mL)溶液中逐滴加入碘化钐(II)(0.1mol/L) 的THF溶液(2.00equiv.，16mmol，160mL)。缓慢加热样品至室温过夜， 接着加热至66℃24小时。样品经盐水稀释、EtOAc萃取3次、MgSO4干燥、 过滤并在真空中浓缩。经CombiFlash(40g，0－50％EtOAc的庚烷溶液， 50min梯度)纯化，得到螺[4.5]癸烷-1,8-二酮8,8-乙二醇缩酮(351mg，1.67 mmol，20％产率)和1-羟基螺[4.5]癸-8-酮乙二醇缩酮(133mg，0.63mmol， 8％产率)。
将螺[4.5]癸烷-1,8-二酮8,8-乙二醇缩酮(0.402g，1.91mmol)的干燥乙 醇(10mL)溶液缓慢加入硼氢化钠(2.00equiv.，3.82mmol，148mg)。搅拌 样品1小时。加入sat NaHCO3淬火样品，经10％MeOH的二氯甲烷溶液萃 取3次、MgSO4干燥、过滤并在真空中浓缩。经CombiFlash(12g，0－50％ EtOAc的庚烷溶液，11min梯度)纯化，得到1-羟基螺[4.5]癸-8-酮乙二醇缩 酮(406mg，1.91mmol，100％产率)。
将1-羟基螺[4.5]癸-8-酮乙二醇缩酮(0.6151g，2.90mmol)的干燥四氢呋 喃(7.5mL)溶液加入叔-丁基二甲基甲硅烷基氯(1.06equiv.，3.07mmol,477 mg)中，接着加入咪唑(2.01equiv.，5.824mmol，400mg)，然后加入N,N- 二甲基甲酰胺(0.05equiv.，0.01mL)。将样品加热至66℃并搅拌过夜。由 于TLC仍能测出原料，再向样品中加入叔-丁基二甲基甲硅烷基氯(1.06 equiv.，3.07mmol,477mg)、咪唑(1.00equiv.，2.90mmol，199mg)和干燥 的N,N-二甲基甲酰胺(0.05equiv.，0.01mL)，并持续再加热24小时。样品 经sat NH4Cl稀释，经EtOAc萃取3次，经MgSO4干燥，过滤，并在真空中 浓缩。经CombiFlash(40g，0-20％EtOAc的庚烷溶液，28min梯度)纯化， 得到1-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)螺[4.5]癸-8-酮乙二醇缩酮(775mg， 2.37mmol，82％产率)。
采用与2-氧杂螺[4.5]癸-8-酮最后步骤中所述的相似方法通过乙二醇缩 酮的脱保护获得目标化合物(实施例B7)，采用1-((叔-丁基二甲基甲硅烷基) 氧基)螺[4.5]癸-8-酮乙二醇缩酮代替2-氧杂螺[4.5]癸-8-酮乙二醇缩酮，减短 加热时间至2小时以防止TBS脱保护。
实施例B12：2-硫杂螺[3.5]壬-7-酮

于0℃下向1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8,8-二基二甲醇(0.70g，3.5mmol,参见 实施例B3)的干燥吡啶(25mL)溶液中逐滴加入苯磺酰氯(2.40equiv.，1.10 mL)。温热样品至室温并搅拌过夜。将混合物倒至冰上，然后通过过滤获 得1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8,8-二基双(亚甲基)二苯磺酸酯(1.18g，2.45mmol， 71％)。
将1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8,8-二基双(亚甲基)二苯磺酸酯(1.16g，2.40 mmol)和硫化钠九水合物(0.36equiv.，0.86mmol，209mg)的干燥二甲基亚 砜(2mL)溶液加热至90℃并搅拌过夜。再加入硫化钠九水合物(0.36equiv.， 0.86mmol，209mg)，再持续加热3天。样品经水稀释、EtOAc萃取3次、 MgSO4干燥、过滤并在真空中浓缩。经CombiFlash(12g，0－50％EtOAc 的庚烷溶液，22min梯度)纯化，得到2-硫杂螺[3.5]壬-7-酮(127mg，0.81 mmol，33％产率)。
实施例B13：1-甲基双环[4.1.0]庚-3-酮

于-78℃下将1-甲氧基-3-甲基苯(11g，90.04mmol，1.00equiv)的乙醚 (60mL)逐滴加入到液氨(150mL)中。-78℃下向上述溶液中逐滴加入t-丁基 醇(60mL)，接着分份加入钠(5.2g，226.19mmol，2.50equiv)。将所得溶 液温热至-35℃，并于-35℃下搅拌2h。所得溶液经200mL戊烷稀释、100mL 水(谨慎并极其缓慢地)淬火、2×100mL戊烷萃取、无水硫酸钠干燥，并在 真空中浓缩。得到9.2g(82％)的1-甲氧基-5-甲基环己-1,4-二烯，为无色油 状物。
于室温下搅拌1-甲氧基-5-甲基环己-1,4-二烯(4.6g，37.04mmol，1.00 equiv)、二氯甲烷(100mL)、乙-1,2-二醇(11.5g，185.28mmol，5.00equiv)、 4-甲基苯-1-磺酸(277mg，1.61mmol，0.05equiv)的溶液过夜。反应混合物 经2×50mL饱和的碳酸氢钠和3×50mL水洗涤、无水硫酸钠干燥，并在真 空中浓缩。将残留物上样于石油醚洗脱的硅胶柱中，得到2.8g(49％)的7- 甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯，为无色油状物。
在氮气环境中于0℃下将三氟乙酸(3.7g，32.45mmol，2.00equiv)逐滴 加入搅拌的二乙基锌(1mol/L)(33mL，2.00equiv)的二氯甲烷(200mL)溶 液中。30分钟后，将二碘甲烷(8.7g，32.48mmol，2.00equiv)缓慢加入反 应混合物中。30分钟后，逐滴加入7-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯(2.5g， 16.21mmol，1.00equiv)。于0℃下搅拌所得溶液30min，并采用150m盐 水淬火。所得溶液经2×100mL二氯甲烷萃取、无水硫酸钠干燥，并在真 空中浓缩。将残留物上样于乙酸乙酯/石油醚(1:100)洗脱的硅胶柱中。得到 1.1g(40％)的1-甲基螺[双环[4.1.0]庚烷-3,2-[1,3]二氧戊环]，为无色油状物。
将1-甲基螺[双环[4.1.0]庚烷-3,2-[1,3]二氧戊环](1g，5.94mmol，1.00 equiv)和丙-2-酮(20mL)、4-甲基苯-1-磺酸(50mg，0.29mmol，0.05equiv) 的水(5mL)溶液加热至50℃2小时。将反应混合物冷却至室温，经200mL 乙醚稀释、1×50mL碳酸氢钠和3×50mL盐水洗脱、无水硫酸钠干燥，并 在真空中浓缩。得到640mg(87％)的1-甲基双环[4.1.0]庚-3-酮，为无色油 状物。
实施例B14：4-(苄基氧基)-3,3-二甲基环己酮

于0℃下将7,7-二甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(6.0g，32.22mmol，1.00 equiv；参见J.Med.Chem.2006，49，3421)逐滴加入搅拌的氢化钠(2.58g， 60％的矿物油悬浮液，64.50mmol，2.00equiv)的四氢呋喃(50mL)悬浮液 中。30分钟后于0℃下逐滴加入苄基溴(8.3g，48.53mmol，1.51equiv)。于 室温下搅拌所得溶液12h，经水淬火、3×150mL乙酸乙酯萃取、无水硫酸 钠干燥，并在真空中浓缩。将残留物上样于乙酸乙酯/石油醚(1/20)洗脱的 硅胶柱。得到8.0g(90％)的8-(苄基氧基)-7,7-二甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸 烷，为无色油状物。
于50℃下搅拌8-(苄基氧基)-7,7-二甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(8.0g， 28.95mmol，1.00equiv)和p-甲苯磺酸(800mg，4.65mmol，0.16equiv)的 丙-2-酮(150mL)/水(30mL)溶液2h。所得溶液经800mL AcOEt稀释并经3 ×200mL饱和的碳酸氢钠溶液和1×200mL盐水洗涤。混合物经无水硫酸 钠干燥，并在真空中浓缩。得到6.6g(98％)的4-(苄基氧基)-3,3-二甲基环己 -1-酮，为无色油状物。
实施例B15a和B15b：7,7-二甲基氧杂环庚-4-酮和2,2-二甲基氧杂环庚 -4-酮

在氮气环境下向清洗和保存的100-mL3-颈圆底烧瓶中放入2,2-二甲基 -4-酮(1.3g，10.14mmol，1.00equiv)的二氯甲烷(40mL)溶液和氟化硼 乙醚(1.4mL，1.10equiv)。于-30℃下逐滴加入TMSCHN2(6mL，1.10 equiv，2mol/L的己烷溶液)。于-30℃下搅拌所得溶液1h，TLC(PE:EA＝5:1) 显示反应基本完成。反应物经饱和的碳酸氢钠淬火、3×100mL二氯甲烷 萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。得到1.5g粗产物，为 黄色油状物，为2,2-二甲基氧杂环庚-4-酮和7,7-二甲基氧杂环庚-4-酮的混合 物。
实施例B16：4-甲基-4-吗啉代环己酮

合并1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(1.00g，6.40mmol)、1H-三唑(1.20 equiv.，7.68)、吗啉(1.10equiv.，7.0432mmol,)和干燥的甲苯(30mL)，在 110℃下采用Dean Stark装置加热并搅拌过夜。混合物冷却至0℃，接着 逐滴加入甲基氯化镁(3mol/L)的THF溶液(4.00equiv.，8.5mL)。于0℃ 下搅拌混合物2小时，接着加入sat NH4Cl(aq)。轻轻倒出混合物、干燥 (MgSO4)、过滤并在真空中浓缩。经CombiFlash(40g，0-20％EtOAc的 庚烷溶液，28min梯度)纯化，得到0.43g(28％)的4-(8-甲基-1,4-二氧杂螺 [4.5]癸-8-基)吗啉。
合并4-(8-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吗啉(0.458g，1.898mmol)、 冰乙酸(5mL)和水(5mL)，在65℃下加热混合物过夜。在真空中浓缩该混 合物，经sat NaHCO3稀释(aq)、10％MeOH的二氯甲烷溶液萃取9次、 干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。由于脱保护不完全，混合物经水稀释(5 mL)，冷却至0℃，然后逐滴加入盐酸(7.0M，8.00equiv.，2mL)。混合物 缓慢温热至室温并搅拌3天。将混合物冷却至0℃，然后加入50％NaOH 直至pH为9。接着混合物经10％MeOH的二氯甲烷溶液萃取3次、干燥 (MgSO4)并在真空中浓缩。经CombiFlash(12g，0－100％EtOAc的庚烷 溶液，11min梯度)纯化，得到0.303g(81％)的4-甲基-4-吗啉代环己酮。
实施例B17：4-甲基-4-吗啉代环己酮

合并三甲基(1-亚甲基烯丙基氧基)硅烷(2.00g，14.1mmol)和2.0M 1- 硝基乙烯的甲苯溶液(14.1mmol，7.05mL)并在80℃下加热过夜。从不溶 性固体中过滤混合物并在真空中浓缩。经CombiFlash(40g，0－40％ EtOAc的庚烷溶液，28min梯度)纯化，得到1.03g(51％)的4-硝基环己酮。
合并4-硝基环己酮(0.300g，2.10mmol)、丙烯酸甲酯(2.52mmol)、 1,1,3,3-四甲基胍(0.0541equiv.，0.113mmol)和乙腈(0.5mL)并搅拌3天。 在真空中浓缩该混合物。经CombiFlash(12g，0－50％EtOAc的庚烷溶 液，11min梯度)纯化，得到0.40g(83％)目标化合物。
实施例B18：7,7-二氟-1-甲基双环[4.1.0]庚-3-酮

在氮气惰性环境下向清洗并保持的100-mL密封管中放入NaI(680 mg，4.53mmol，0.50equiv)、四氢呋喃(28mL)、7-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5] 癸-7-烯(1.4g，9.08mmol，1.00equiv；参见实施例B13)和TMSCF3(3.23g， 22.75mmol，2.51equiv)。于65℃下搅拌反应混合物12h，并接着经20mL 水淬火。所得溶液经乙酸乙酯萃取、饱和的Na2S2CO3和盐水洗涤、无水 硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将残留物上样于乙酸乙酯/石油醚(1/100)洗 脱的硅胶柱。得到1.6g(86％)的7,7-二氟-1-甲基螺[双环[4.1.0]庚烷-3,2-[1,3] 二氧戊环]，为无色油状物。
于50℃下搅拌7,7-二氟-1-甲基螺[双环[4.1.0]庚烷-3,2-[1,3]二氧戊 环](1.6g，7.83mmol，1.00equiv)和PTSA(135mg，0.78mmol，0.10equiv) 的丙酮(25mL)/水(5mL)溶液12h。反应混合物经300mL乙醚稀释、饱和 的碳酸氢钠和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。得到1.1g (88％)的7,7-二氟-1-甲基双环[4.1.0]庚-3-酮，为浅黄色油状物。
吡唑甲酸酯的合成(实施例C)
实施例C1：1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅 烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸

步骤1：将二异丙基胺(0.503mL，3.57mmol)的THF(10mL)溶液冷却 至-78℃，接着逐滴加入正丁基锂的己烷溶液(1.6M，2.00mL，3.20mmol)。 搅拌5分钟后，于-78℃下将混合物通过套管加入重氮乙酸乙酯(0.355mL， 3.36mmol)和4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)环己酮 (实施例B1，619mg，2.10mmol)的THF(10mL)溶液。于-78℃下搅拌混合 物1小时，接着加入sat.NH4Cl(aq)淬火。混合物经水稀释，并经EtOAc(2 次)萃取。干燥合并的有机萃取物(MgSO4)并在真空中浓缩。经CombiFlash (40g；100:0到70:30的庚烷:EtOAc)纯化，得到810mg(1.97mmol)的2-重 氮-2-(1-羟基-4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)环己基) 乙酸乙酯，为非对映异构体混合物。
步骤2：向2-重氮-2-(1-羟基-4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲 基)-1H-吡唑-4-基)环己基)乙酸乙酯(810mg，1.97mmol)的吡啶(8mL)溶液 中加入POCl3(0.743mL，7.89mmol)，于室温下搅拌混合物过夜。在真空 中浓缩后，将混合物倒入冰中，接着经EtOAc萃取(3次)。干燥合并的有机 萃取物(MgSO4)并在真空中浓缩。残留物经辛烷(4mL)稀释并加热至110℃ 过夜。在真空中浓缩后，经CombiFlash(12g；100:0的0:100的庚烷:EtOAc) 纯化，得到418mg(1.07mmol)的6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲 基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯。
步骤3：将6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4- 基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(418mg，1.07mmol)的THF(21mL) 溶液冷却至0℃，接着加入氢化钠(60％，128mg，3.21mmol)。搅拌1小时 后，加入SEMCl(0.227mL，1.28mmol)，并将混合物温热至室温过夜。于 0℃下加入水淬火多余的氢化物后，混合物经EtOAc萃取(3次)，干燥(MgSO4) 有机提取物并在真空中浓缩。经CombiFlash(40g；100:0的50:50的庚 烷:EtOAc)纯化，得到504mg(0.967mmol)的1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基) 甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酸乙酯。该酯经THF(6mL)、乙腈(6mL)和水(6mL)稀释， 加入氢氧化锂单水合物(328mg，7.74mmol)并搅拌混合物过夜。混合物经 水稀释、1N HCl(aq)酸化至pH为3并经Et2O(一次)和10％MeOH/CH2Cl2(3 次)萃取。干燥合并的有机萃取物(MgSO4)并在真空中浓缩，得到1-((2-(三 甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H- 吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸，具有足够的纯度直接使用(448 mg，0.911mmol)。
实施例C2：1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5-(1-((2-(三甲基甲硅 烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸

步骤1：将4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)环己 酮(实施例B1，424mg，1.44mmol)的EtOH(0.7mL)溶液冷却至0℃，接着 加入乙醇钠(21％wt的EtOH溶液，0.592mL，1.58mmol)。向所得混合物 中加入草酸二乙酯(0.195mL，1.44mmol)，并将混合物温热至室温过夜。 在真空中浓缩，得到2-氧代-2-(2-氧代-5-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲 基)-1H-吡唑-4-基)环己基)乙酸乙酯，具有足够的纯度直接使用(假定产率为 定量的)。
步骤2：将2-氧代-2-(2-氧代-5-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲 基)-1H-吡唑-4-基)环己基)乙酸乙酯(568mg，未纯化的)的冰乙酸(0.7mL) 溶液冷却至0℃，接着加入肼水合物(0.120mL，1.58mmol)。温热至室温 后，搅拌混合物1小时，接着经sat.NaHCO3(aq)稀释并经10％ MeOH/CH2Cl2萃取。干燥所得有机萃取物(MgSO4)并在真空中浓缩。经 CombiFlash(12g；100:0到50:50的庚烷:EtOAc)纯化，得到229mg(0.587 mmol)的5-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四 氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯。
步骤3：采用与1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基 甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸步骤3 相似的方法制备(实施例C1)，采用5-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲 基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯代替6-(1-((2-(三甲基 甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸甲酯。
实施例C3：1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑 -3-甲酸

采用与1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸相似的方法制备 (实施例C1)，采用环己酮(商购的)代替4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲 基)-1H-吡唑-4-基)环己酮(实施例B1)。
实施例C4：6-(嘧啶-5-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7- 四氢-1H-吲唑-3-甲酸

采用与1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸相似的方法制备 (实施例C1)，采用4-(嘧啶-5-基)环己酮(实施例B2)代替4-(1-((2-(三甲基甲硅 烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)环己酮(实施例B1)。
实施例C5：6-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸

采用与1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸相似的方法制备 (实施例C1)，采用4-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己酮(商购的)代替 4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)环己酮(实施例B1)。
实施例C6：6,6-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四 氢-1H-吲唑-3-甲酸

采用与1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸相似的方法制备 (实施例C1)，采用4,4-二甲基环己酮(商购的)代替4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)环己酮(实施例B1)。
实施例C7：5,5-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四 氢-1H-吲唑-3-甲酸

采用与1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5-(1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸相似的方法制备 (实施例C2)，采用4,4-二甲基环己酮(商购的)代替4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)环己酮(实施例B1)。
实施例C8：5-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酸

采用与1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5-(1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸相似的方法制备 (实施例C2)，采用4-甲基环己酮(商购的)代替4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧 基)甲基)-1H-吡唑-4-基)环己酮(实施例B1)。
实施例C9：6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酸

采用与1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸相似的方法制备 (实施例C1)，采用4-甲基环己酮(商购的)代替4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧 基)甲基)-1H-吡唑-4-基)环己酮(实施例B1)。
实施例C10：1'-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1',4',5',7'-四氢螺[环 丙烷-1,6'-吲唑]-3'-甲酸

采用与1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸相似的方法制备 (实施例C1)，采用螺[2.5]辛-6-酮(商购的)代替4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)环己酮(实施例B1)。
实施例C11：1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,6,7-四氢螺[吲唑 -5,3'-氧杂环丁烷]-3-甲酸

采用与1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5-(1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸相似的方法制备 (实施例C2)，采用2-氧杂螺[3.5]壬-7-酮(实施例B3)代替4-(1-((2-(三甲基甲硅 烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)环己酮(实施例B1)。
实施例C12：1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,5,7-四氢螺[吲唑 -6,3'-氧杂环丁烷]-3-甲酸

采用与1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸相似的方法制备 (实施例C1)，采用2-氧杂螺[3.5]壬-7-酮(实施例B3)代替4-(1-((2-(三甲基甲硅 烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)环己酮(实施例B1)。同时，脱水步骤(步 骤2)采用如下修改后的条件进行：
向2-重氮-2-(7-羟基-2-氧杂螺[3.5]壬-7-基)乙酸乙酯(100mg，0.393 mmol)的CH2Cl2(2.5mL)溶液中加入三乙胺(0.138mL，0.983mmol)和三氟 乙酸酐(0.111mL，0.787mmol)。搅拌混合物15分钟，接着经H2O稀释并经 CH2Cl2萃取。干燥合并的有机萃取物(MgSO4)并在真空中浓缩。残留物不 经纯化直接在步骤3中使用。
实施例C13：6-((叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅 烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸

采用与1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸相似的方法制备 (实施例C1)，采用4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)环己酮(参见J.Org. Chem.2005，70，2409)代替4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡 唑-4-基)环己酮(实施例B1)。
实施例C14：5,5-二氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四 氢-1H-吲唑-3-甲酸

采用与1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5-(1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸相似的方法制备 (实施例C2)，采用4,4-二氟环己酮(商购的)代替4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)环己酮(实施例B1)。
实施例C15：6,6-二氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四 氢-1H-吲唑-3-甲酸

采用与1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸相似的方法制备 (实施例C1)，采用4,4-二氟环己酮(商购的)代替4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)环己酮(实施例B1)。
实施例C16：6-((叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-6-甲基-1-((2-(三甲 基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸

采用与1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸相似的方法制备 (实施例C1)，采用4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-4-甲基环己酮(实 施例B4)代替4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)环己酮 (实施例B1)。
实施例C17：1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,5,6-四氢环戊二 烯并[c]吡唑-3-甲酸

采用与1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5-(1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸相似的方法制备 (实施例C2)，采用环戊酮(商购的)代替4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲 基)-1H-吡唑-4-基)环己酮(实施例B1)。
实施例C18：5,5-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,5,6- 四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-甲酸

采用与1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5-(1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸相似的方法制备 (实施例C2)，采用3,3-二甲基环戊酮(商购的)代替4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)环己酮(实施例B1)。
实施例C19a和C19b：1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲 基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙并[f]吲唑-3-甲酸和3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧 基)甲基)-3,4,5,5a,6,6a-六氢环丙并[e]吲唑-1-甲酸

采用与1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5-(1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸相似的方法制备 (实施例C2)，采用双环[4.1.0]庚-3-酮(参见J.Am.Chem.Soc.1968，90，6406) 代替4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)环己酮(实施例 B1)。采用制备性HPLC分离区域异构体。
实施例C20：6-甲氧基-6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲 基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸

采用与1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸相似的方法制备 (实施例C1)，采用4-甲氧基-4-甲基环己酮(参见US2009/29977 A1)代替 4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)环己酮(实施例B1)。
实施例C21：6-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-甲基-1-((2-(三甲基甲 硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸

采用与1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸相似的方法制备 (实施例C1)，采用4-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-甲基-环己酮(实施例 B5)代替4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)环己酮(实 施例B1)。
实施例C22：6-乙基-6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲 基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸

采用与1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸相似的方法制备 (实施例C1)，采用4-乙基-4-甲基-环己酮(实施例B6)代替4-(1-((2-(三甲基甲 硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)环己酮(实施例B1)。
实施例C23：1'-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1',4,4',5,5',7'-六氢 -3H-螺[呋喃-2,6'-吲唑]-3'-甲酸

采用与1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸相似的方法制备 (实施例C1)，采用1-氧杂螺[4.5]癸-8-酮(参见US2011/263424 A1)代替 4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)环己酮(实施例B1)。
实施例C24：1'-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1',4,4',5,5',7'-六氢 -2H-螺[呋喃-3,6'-吲唑]-3'-甲酸

采用与1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸相似的方法制备 (实施例C1)，采用2-氧杂螺[4.5]癸-8-酮(实施例B7)代替4-(1-((2-(三甲基甲硅 烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)环己酮(实施例B1)。
实施例C25：1'-甲基-2'-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲 基)-1,4,5,7-四氢螺[吲唑-6,3'-吡咯烷]-3-甲酸

采用与1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸相似的方法制备 (实施例C1)，采用2-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-1,8-二酮(实施例B8)代替 4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)环己酮(实施例B1)。
实施例C26：1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,4',5',6-四氢 -1H,2'H-螺[环戊二烯并[c]吡唑-5,3'-呋喃]-3-甲酸

采用与1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5-(1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸相似的方法制备 (实施例C2)，采用2-氧杂螺[4.4]壬-7-酮(实施例B9)代替4-(1-((2-(三甲基甲硅 烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)环己酮(实施例B1)。
实施例C27：5-氰基-6,6-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲 基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸

采用与1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸相似的方法制备 (实施例C1)，采用2,2-二甲基-5-氧代环己烷甲腈(参见Can.J.Chem.2000， 78，925)代替4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)环己酮 (实施例B1)。注意：在本步骤中获得部分区域异构产物的混合物，通过色 谱分离并通过2D NMR确定为需要的目标化合物。
实施例C28：1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢-1H-螺[环戊 二烯并[c]吡唑-5,3'-氧杂环丁烷]-3-甲酸

采用与1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5-(1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸相似的方法制备 (实施例C2)，采用2-氧杂螺[3.4]辛-6-酮(实施例B10)代替4-(1-((2-(三甲基甲 硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)环己酮(实施例B1)。
实施例C29：1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,5,7-四氢螺[吲唑 -6,3'-硫杂环丁烷]-3-甲酸

采用与1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸相似的方法制备 (实施例C1)，采用2-硫杂螺[3.5]壬-7-酮(实施例B12)代替4-(1-((2-(三甲基甲 硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)环己酮(实施例B1)。
实施例C30：2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1'-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1',4',5',7'-四氢螺[环戊烷-1,6'-吲唑]-3'-甲酸

采用与1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸相似的方法制备 (实施例C1)，采用1-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)螺[4.5]癸-8-酮(实施例 B11)代替4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)环己酮(实 施例B1)。
实施例C31：5a-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲 基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙并[f]吲唑-3-甲酸

采用与1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5-(1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C2)相似 的方法制备，采用1-甲基双环[4.1.0]庚-3-酮(实施例B13)代替4-(1-((2-(三甲 基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)环己酮(实施例B1)。
实施例C31a：5a-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲 基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙并[f]吲唑-3-甲酸

采用手性固定相通过SFC将外消旋的5a-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙并[f]吲唑-3-甲酸(实施例C31)分离为 其对映异构体。两种对映异构体分别用于实施例29a和29b，提供实施例29b 的对映异构体原料作为实施例C31a用于随后的转化。
实施例C32：1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢 -1H-4,6-桥亚甲基(methano)吲唑-3-甲酸

采用与1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)相似 的方法制备，采用双环[3.1.1]庚-2-酮(参见J.Am.Chem.Soc.1980，102， 1404)代替4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)环己酮(实 施例B1)。
实施例C33：1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-5,7- 桥亚甲基吲唑-3-甲酸

采用与1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5-(1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C2)相似 的方法制备，采用双环[3.1.1]庚-2-酮(参见J.Am.Chem.Soc.1980，102， 1404)代替4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)环己酮(实 施例B1)。
实施例C34：5-(苄基氧基)-6,6-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基) 甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸

采用与1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5-(1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C2)相似 的方法制备，采用4-(苄基氧基)-3,3-二甲基环己-1-酮(实施例B14)代替 4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)环己酮(实施例B1)。
实施例C35a和C35b：7,7-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲 基)-4,5,7,8-四氢-1H-氧杂环并[4,5-c]吡唑-3-甲酸和5,5-二甲基-1-((2-(三甲 基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,7,8-四氢-1H-氧杂环并[4,5-c]吡唑-3-甲酸

采用与1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5-(1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C2)相似 的方法制备，采用2,2-二甲基氧杂环庚-4-酮和7,7-二甲基氧杂环庚-4-酮(实 施例B15a/b)的混合物代替4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡 唑-4-基)环己酮(实施例B1)。
实施例C36：6-氰基-6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲 基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸

采用与1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)相似 的方法制备，采用1-甲基-4-氧代环己烷甲腈(参见WO2009/156099 A1)代替 4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)环己酮(实施例B1)。
实施例C37：5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙并[f]吲唑-3-甲酸

在氮气环境中于-70℃下将t-BuOK(3.1mL，1M的THF溶液，1.00 equiv)逐滴加入7,7-二氟-1-甲基双环[4.1.0]庚-3-酮(500mg，3.12mmol，1.00 equiv；实施例B18)和草酸二乙酯(456mg，3.12mmol，1.00equiv)的四氢 呋喃(10mL)溶液中。于-70℃下搅拌反应混合物12h，经5mL饱和的NH4Cl 淬火、盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。得到620mg(76％) 的2-[7,7-二氟-6-甲基-4-氧代双环[4.1.0]庚-3-基]-2-氧代乙酸乙酯，为棕色油 状物。
于120℃下搅拌肼水合物(763mg，15.24mmol，6.40equiv)、2-[7,7-二 氟-6-甲基-4-氧代双环[4.1.0]庚-3-基]-2-氧代乙酸乙酯(620mg，2.38mmol， 1.00equiv)的乙酸(15mL)溶液12h。将反应混合物冷却至室温，采用饱和 的碳酸氢钠调整溶液的pH值为8-9。所得溶液经乙酸乙酯萃取、盐水洗涤、 无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将残留物上样于乙酸乙酯/石油醚(1/2) 洗脱的硅胶柱。得到300mg(49％)的5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环 丙并[f]吲唑-3-甲酸乙酯。
于50℃下搅拌5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙并[f]吲唑-3-甲 酸乙酯(300mg，1.17mmol，1.00equiv)、乙醇(12mL)、水(2.4mL)和氢氧 化钠(469mg，11.72mmol，10.02equiv)溶液2h。在真空中浓缩反应混合 物，将残留物溶解于50mL水中。采用1N氯化氢将溶液的pH值调整至4-5。 通过过滤收集固体，在真空下干燥，得到250mg(94％)的5,5-二氟-5a-甲基 -1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙并[f]吲唑-3-甲酸。
实施例C38：5'-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,5,7-四氢 螺[吲唑-6,2'-吡咯烷]-3-甲酸

采用与1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)相似 的方法制备6-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-6-硝基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸 乙酯，采用3-(1-硝基-4-氧代环己基)丙酸甲酯(实施例B17)代替4-(1-((2-(三 甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)环己酮(实施例B1)，并且不进行 步骤3。
于0℃下将6-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-6-硝基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲 酸乙酯(0.2261g，0.6951mmol)的干燥四氢呋喃(62mmol)溶液加入60％氢 化钠的油悬浮液(3.00equiv.，2.085mmol)中。于0℃下搅拌混合物30min， 接着逐滴加入2-(氯代甲氧基)乙基-三甲基-硅烷(1.20equiv.，0.8341mmol)。 于0℃下搅拌混合物30min，接着向混合物中逐滴加入H2O。混合物经 EtOAc萃取3次、干燥(MgSO4)，并在真空中浓缩。经CombiFlash(12g，0 －50％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到0.2244g(71％)的6-(3-甲氧基-3-氧代 丙基)-6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3- 甲酸乙酯。
在氮气环境中合并6-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅 烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(0.2244g，0.4925 mmol)、甲酸铵(5.00equiv.，2.463mmol，100mass％)、10％披钯炭(0.100 g)和干燥的甲醇(44mmol)，采用氢吹洗，在65℃下加热并在氢气环境下搅 拌过夜。混合物经氮吹洗，加入硅藻土，经硅藻土垫过滤，并在真空中浓 缩。将干燥的乙醇(44mmol)加入混合物中，其在78℃下加热过夜。在真空 中浓缩该混合物。经CombiFlash(4g，0－10％MeOH的二氯甲烷溶液， 22min梯度纯化)，得到0.139g(72％)的5'-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧 基)甲基)-1,4,5,7-四氢螺[吲唑-6,2'-吡咯烷]-3-甲酸乙酯。
采用与5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙并[f]吲唑-3-甲酸(实施 例C37)最后步骤相似的方法进行酯的水解，采用5'-氧代-1-((2-(三甲基甲硅 烷基)乙氧基)甲基)-1,4,5,7-四氢螺[吲唑-6,2'-吡咯烷]-3-甲酸乙酯代替5,5-二 氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙并[f]吲唑-3-甲酸乙酯。
实施例C39：5a-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲 基)-1,4,5,5a,6,6a-六氢环丙并[g]吲唑-3-甲酸

采用与1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5-(1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C2)相似 的方法制备，采用6-甲基双环[4.1.0]庚-2-酮(J.Org.Chem.1996，61，8885) 代替4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)环己酮(实施例 B1)。
实施例C40：4a-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,4a,5,5a- 四氢-1H-环丙并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-3-甲酸

采用与1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5-(1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C2)相似 的方法制备，采用5-甲基双环[3.1.0]己-2-酮(J.Org.Chem.1996，61，8885) 代替4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)环己酮(实施例 B1)。
实施例C41：4a-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3b,4,4a,5- 四氢-1H-环丙并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-3-甲酸

采用与1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)相似 的方法制备，采用5-甲基双环[3.1.0]己-2-酮(J.Org.Chem.1996，61，8885) 代替4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)环己酮(实施例 B1)。
实施例C42：1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,5,6,7,8-六氢环庚 三烯并[c]吡唑-3-甲酸

采用与1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5-(1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C2)相似 的方法制备，采用环庚酮(商购的)代替4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲 基)-1H-吡唑-4-基)环己酮(实施例B1)。
实施例C43：5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙并[f]吲唑-3-甲酸

采用手性固定相通过SFC分离外消旋的5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6- 六氢环丙并[f]吲唑-3-甲酸乙酯(实施例C37的中间体)。两种对映异构体在实 施例138a和138b中使用。在实施例138b中使用的异构体如上述实施例C37 的方法进行水解，作为实施例C43使用。
实施例C44：6-甲基-6-吗啉代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲 基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸

采用与1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)相似 的方法制备，采用4-甲基-4-吗啉代环己酮(实施例A16)代替4-(1-((2-(三甲基 甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)环己酮(实施例B1)。
最终化合物的合成
实施例1a和1b：N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4- 基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

向3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1，101mg，0.507mmol) 和1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基) 甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1，250mg， 0.507mmol)的DMF(1.8mL)溶液中加入O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四 甲基脲四氟硼酸盐(TBTU，235mg，0.710mmol)和二异丙基乙基胺(0.265 mL，1.52mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。混合物经H2O稀释、EtOAc 萃取(3×)，接着干燥合并的有机萃取物(MgSO4)并在真空中浓缩。经 CombiFlash(12g；100:0到0:100的庚烷:EtOAc，14分钟)纯化，得到260mg (0.387mmol；76％)目标酰胺。该物质经5mL 4.0N HCl的二氧六环溶液稀 释，并加热至60℃1小时。冷却至室温后，在真空中浓缩，残留物经EtOH (12mL)和NaOH(aq)(5.0M，4mL)稀释，再搅拌1小时，移出任何残留的 羟甲基缩醛(hydroxymethyl acetal)。混合物经水稀释、10％MeOH的 CH2Cl2(3×)萃取、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。残留物首先经反向HPLC 纯化，接着对映异构体经超临界流体色谱分析(SFC)分离，得到18.0mg的 1a和13.6mg的1b。
SFC条件：35％甲醇w/0.1％NH4OH，Chiralpak OJ(21.2×250mm， 5μm粒径)；70ml/min，100bars，40℃
1a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.89(s，1H)，12.57(s，1H)， 10.14(s，1H)，8.17(s，1H)，7.77(d，J＝6.9，1H)，7.68(s，2H)，7.60–7.46(m， 4H)，5.36(s，2H)，3.03–2.82(m，3H)，2.73–2.57(m，2H)，2.12–1.99(m， 1H)，1.76–1.61(m，1H)；MS m/z＝413(M+H)；SFC保留时间：1.22min.
1b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.88(s，1H)，12.58(s，1H)， 10.14(s，1H)，8.17(s，1H)，7.77(d，J＝6.9，1H)，7.68(s，2H)，7.60–7.46(m， 4H)，5.36(s，2H)，3.03–2.82(m，3H)，2.72–2.60(m，2H)，2.11–2.01(m， 1H)，1.76–1.61(m，1H)；MS m/z＝413(M+H)；SFC保留时间：0.96min.
应当注意的是，尽管本步骤是下列所有实施例的代表，但是总体而言 产率比在本情况下所获得的明显更高。同样，在最终化合物为手性的情况 下，纯化步骤只能通过制备性反相HPLC(而不是SFC)来进行。
实施例2a和2b：N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4- 基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用1-((2-(三甲基甲硅 烷基)乙氧基)甲基)-5-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4- 基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C2)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7- 四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)。
SFC条件：Chiralpak AS(21.2×150mm，5μm粒径)，35％甲醇w/ 0.1％NH4OH；70ml/min，100bars，40℃
2a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.10–12.30(m，2H)，10.16(s， 1H)，8.16(s，1H)，7.77(d，J＝6.9，1H)，7.68(s，2H)，7.60–7.45(m，4H)， 5.36(s，2H)，3.16(dd，J＝16.2，5.0，1H)，2.92–2.82(m，1H)，2.75–2.68(m， 2H)，2.58(dd，J＝16.2，10.1，1H)，2.14–2.08(m，1H)，1.81–1.68(m， 1H)；MS m/z＝413(M+H)；SFC保留时间：0.58min.
2b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.88(s，1H)，12.55(s，1H)， 10.16(s，1H)，8.16(s，1H)，7.77(d，J＝6.9，1H)，7.68(s，2H)，7.60–7.51(m， 3H)，7.40(s，1H)，5.36(s，2H)，3.16(dd，J＝16.2，5.0，1H)，2.92–2.82(m， 1H)，2.76–2.68(m，2H)，2.58(dd，J＝16.2，10.1，1H)，2.14–2.08(m， 1H)，1.82–1.68(m，1H)；MS m/z＝413(M+H)；SFC保留时间：0.65min.
实施例3：N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3- 甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用1-((2-(三甲基甲硅 烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C3)代替1-((2-(三甲 基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡 唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.82(s，1H)，10.08(d，J＝12.0，1H)， 8.16(s，1H)，7.77(d，J＝6.8，1H)，7.67(s，2H)，7.60–7.52(m，2H)，5.35(s， 2H)，2.67(t，J＝5.5，2H)，2.61(t，J＝5.8，2H)，1.77–1.62(m，4H)；MS： m/z＝347(M+H).
实施例4a和4b：N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(嘧啶-5- 基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6-(嘧啶-5- 基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实 施例C4)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷 基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)。
SFC条件：Phenomenex Cellulose-1(21.2×250mm，5μm粒径)，50％ 甲醇w/0.1％NH4OH；60ml/min，100bars，40℃
4a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.99(s，1H)，10.21(s，1H)， 9.08(s，1H)，8.82(s，2H)，8.18(s，1H)，7.79–7.75(m，1H)，7.71–7.66(m， 2H)，7.60–7.52(m，2H)，5.36(s，2H)，3.13–3.03(m，1H)，3.02–2.91(m， 2H)，2.90–2.80(m，1H)，2.76–2.67(m，1H)，2.06–1.87(m，2H)；m/z＝ 425(M+H)；SFC保留时间：1.03min.
4b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.99(s，1H)，10.21(s，1H)， 9.08(s，1H)，8.82(s，2H)，8.18(s，1H)，7.80–7.75(m，1H)，7.70–7.67(m， 2H)，7.60–7.52(m，2H)，5.36(s，2H)，3.13–3.03(m，1H)，3.02–2.91(m， 2H)，2.90–2.80(m，1H)，2.76–2.68(m，1H)，2.06–1.87(m，2H)；m/z＝ 425(M+H)；SFC保留时间：1.31min.
实施例5a和5b：N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-羟基-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6-(叔-丁基二甲基 甲硅烷基氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑 -3-甲酸(实施例C5)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲 基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实 施例C1)。
SFC条件：Phenomenex Cellulose-4(21.2×150mm，5μm粒径)，40％ 甲醇w/0.1％NH4OH；70ml/min，100bars，40℃
5a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.82(s，1H)，10.13(s，1H)， 8.17(s，1H)，7.79–7.75(m，1H)，7.68(d，J＝4.0，2H)，7.59–7.51(m，2H)， 5.35(s，2H)，4.84(d，J＝3.8，1H)，4.03–3.93(m，1H)，2.91–2.74(m，2H)， 2.69–2.57(m，1H)，2.53–2.43(m，1H)，1.85–1.75(m，1H)，1.71–1.59(m， 1H)；MS：m/z＝363(M+H)；SFC保留时间：0.61min.
5b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.82(s，1H)，10.13(s，1H)， 8.17(s，1H)，7.79–7.75(m，1H)，7.67(d，J＝4.6，2H)，7.59–7.52(m，2H)， 5.35(s，2H)，4.84(d，J＝3.8，1H)，4.03–3.93(m，1H)，2.91–2.74(m，2H)， 2.69–2.57(m，1H)，2.53–2.41(m，1H)，1.85–1.75(m，1H)，1.71–1.59(m， 1H)；MS：m/z＝363(M+H)；SFC保留时间：0.82min.
实施例6：N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑 -3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、1-苄基 -1H-吡唑-4-胺(实施例A2)代替3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例 A1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.77(s，1H)，10.04(s，1H)，8.07(s， 1H)，7.64(s，1H)，7.37–7.20(m，5H)，5.27(s，2H)，2.66(t，J＝6.3，2H)， 2.38(s，2H)，1.47(t，J＝6.4，2H)，0.96(s，6H)；MS：m/z＝350(M+H).
实施例7：N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑 -3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用5,5-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C7)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、1-苄基 -1H-吡唑-4-胺(实施例A2)代替3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例 A1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.84(s，1H)，10.07(s，1H)，8.05(s， 1H)，7.64(s，1H)，7.37–7.26(m，3H)，7.25–7.20(m，2H)，5.27(s，2H)， 2.60(t，J＝6.4，2H)，2.48(s，2H)，1.51(t，J＝6.4，2H)，0.94(s，6H)；MS： m/z＝350(M+H).
实施例8a和8b：N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲 唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用5-甲基-1-((2-(三 甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C8)代替 1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲 基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、1-苄基-1H-吡 唑-4-胺(实施例A2)代替3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。
SFC条件：Chiralpak IA(21.2×250mm，5μm粒径)，40％甲醇w/ 0.1％NH4OH；50ml/min，100bars，40℃
8a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.81(s，1H)，10.07(s，1H)， 8.06(s，1H)，7.64(s，1H)，7.37–7.20(m，5H)，5.27(s，2H)，2.90(dd， J＝16.3，5.0，1H)，2.73–2.53(m，2H)，2.15(dd，J＝16.3，9.7，1H)，1.88 –1.67(m，2H)，1.42–1.30(m，1H)，1.03(d，J＝6.6，3H)；MS：m/z＝336(M +H)；SFC保留时间：0.62min.
8b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.81(s，1H)，10.07(s，1H)， 8.06(s，1H)，7.64(s，1H)，7.38–7.20(m，5H)，5.27(s，2H)，2.90(dd， J＝16.2，4.9，1H)，2.73–2.53(m，2H)，2.15(dd，J＝16.3，9.7，1H)，1.88 –1.66(m，2H)，1.44–1.30(m，1H)，1.03(d，J＝6.6，3H)；MS：m/z＝336(M +H)；SFC保留时间：0.74min.
实施例9a和9b：N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲 唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6-甲基-1-((2-(三 甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C9)代替 1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲 基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、1-苄基-1H-吡 唑-4-胺(实施例A2)代替3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。
SFC条件：Phenomenex Cellulose-4(21.2×150mm，5μm粒径)，40％ 甲醇w/0.1％NH4OH；70ml/min，100bars，40℃
9a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.79(s，1H)，10.07(s，1H)， 8.07(s，1H)，7.64(s，1H)，7.37–7.25(m，3H)，7.25–7.20(m，2H)，5.27(s， 2H)，2.87–2.77(m，1H)，2.73(dd，J＝15.8，5.2，1H)，2.61–2.48(m，1H)， 2.18(dd，J＝15.9，9.6，1H)，1.89–1.73(m，2H)，1.38–1.24(m，1H)，1.04(d， J＝6.6，3H)；MS：m/z＝336(M+H)；SFC保留时间：0.57min.
9b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.07(s，1H)，8.36(s，1H)，8.07(s， 1H)，7.64(s，1H)，7.37–7.25(m，3H)，7.25–7.20(m，2H)，5.27(s，2H)， 2.87–2.78(m，1H)，2.73(dd，J＝15.8，5.2，1H)，2.60–2.48(m，1H)，2.18(dd， J＝15.9，9.6，1H)，1.90–1.73(m，2H)，1.38–1.25(m，1H)，1.04(d，J＝6.6， 3H)；MS：m/z＝336(M+H)；SFC保留时间：0.49min.
实施例10a和10b：N-(1-(3-(二甲基氨基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4- 基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、 1-(3-(二甲基氨基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A3)代替3-((4-氨基 -1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。
SFC条件：Phenomenex Cellulose-4(21.2×150mm，5μm粒径)，45％ 甲醇w/0.1％NH4OH；70ml/min，100bars，40℃
10a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.78(s，1H)，10.05(s，1H)， 8.08(s，1H)，7.66(s，1H)，7.37–7.22(m，5H)，5.42(dd，J＝9.3，5.3，1H)， 2.66(t，J＝6.0，2H)，2.38(s，2H)，2.25–2.02(m，10H)，1.47(t，J＝6.4， 2H)，0.96(s，6H)；MS：m/z＝421(M+H)；SFC保留时间：0.37min.
10b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.78(s，1H)，10.04(s，1H)， 8.08(s，1H)，7.66(s，1H)，7.36–7.23(m，5H)，5.42(dd，J＝9.2，5.6，1H)， 2.66(t，J＝6.2，2H)，2.38(s，2H)，2.23–2.00(m，10H)，1.47(t，J＝6.3， 2H)，0.96(s，6H)；MS：m/z＝421(M+H)；SFC保留时间：0.59min.
实施例11：N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1',4',5',7'-四氢螺[环丙烷-1,6'-吲 唑]-3'-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用1'-((2-(三甲基甲 硅烷基)乙氧基)甲基)-1',4',5',7'-四氢螺[环丙烷-1,6'-吲唑]-3'-甲酸(实施例 C10)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、1- 苄基-1H-吡唑-4-胺(实施例A2)代替3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实 施例A1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.89(s，1H)，10.13(s，1H)，8.07(s， 1H)，7.65(s，1H)，7.38–7.26(m，3H)，7.26–7.21(m，2H)，5.28(s，2H)， 4.38(d，J＝5.7，2H)，4.27(d，J＝5.7，2H)，2.99(s，2H)，2.69(t，J＝6.3， 2H)，2.03(t，J＝6.3，2H)；MS：m/z＝348(M+H).
实施例12：N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1,4,5,7-四氢螺[吲唑-6,3'-氧杂环 丁烷]-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用1-((2-(三甲基甲硅 烷基)乙氧基)甲基)-1,4,5,7-四氢螺[吲唑-6,3'-氧杂环丁烷]-3-甲酸(实施例 C11)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、1- 苄基-1H-吡唑-4-胺(实施例A2)代替3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实 施例A1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.93(s，1H)，10.10(s，1H)，8.07(s， 1H)，7.64(s，1H)，7.37–7.25(m，3H)，7.25–7.20(m，2H)，5.27(s，2H)， 4.39(d，J＝5.8，2H)，4.32(d，J＝5.8，2H)，2.94(s，2H)，2.72(t，J＝6.1， 2H)，1.97(t，J＝6.3，2H)；MS：m/z＝364(M+H).
实施例13：N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,3'-氧杂环 丁烷]-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用1-((2-(三甲基甲硅 烷基)乙氧基)甲基)-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,3'-氧杂环丁烷]-3-甲酸(实施例 C12)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、1- 苄基-1H-吡唑-4-胺(实施例A2)代替3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实 施例A1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.89(s，1H)，10.13(s，1H)，8.07(s， 1H)，7.65(s，1H)，7.38–7.26(m，3H)，7.26–7.21(m，2H)，5.28(s，2H)， 4.38(d，J＝5.7，2H)，4.27(d，J＝5.7，2H)，2.99(s，2H)，2.69(t，J＝6.3， 2H)，2.03(t，J＝6.3，2H)；MS：m/z＝364(M+H).
实施例14a和14b：N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-(羟基甲基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6-((叔-丁基二甲 基甲硅烷基氧基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酸(实施例C13)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲 基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、1-苄基-1H-吡唑-4-胺(实施例A2)代替3-((4-氨 基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。
SFC条件：Phenomenex Cellulose-2(21.2×250mm，5μm粒径)，40％ 甲醇w/0.1％NH4OH；70ml/min，100bars，40℃
14a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.81(s，1H)，10.08(s，1H)， 8.07(s，1H)，7.64(s，1H)，7.37–7.26(m，3H)，7.26–7.21(m，2H)，5.27(s， 2H)，4.58(t，J＝5.2，1H)，3.45–3.35(m，2H)，2.88–2.78(m，1H)，2.72(dd， J＝16.2，5.0，1H)，2.58–2.45(m，1H)，2.27(dd，J＝16.0，9.8，1H)，1.91 –1.76(m，2H)，1.38–1.25(m，1H)；MS：m/z＝352(M+H)；SFC保留时 间：1.11min.
14b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.61(s，1H)，10.08(s，1H)， 8.07(s，1H)，7.64(s，1H)，7.37–7.25(m，3H)，7.25–7.20(m，2H)，5.27(s， 2H)，4.74–4.38(m，1H)，3.44–3.22(m，2H)，2.88–2.78(m，1H)，2.72(dd， J＝16.1，5.1，1H)，2.58–2.46(m，1H)，2.27(dd，J＝16.0，9.7，1H)，1.91 –1.75(m，2H)，1.38–1.25(m，1H)；MS：m/z＝352(M+H)；SFC保留时 间：0.84min.
实施例15a和15b：N-(1-(3-(二甲基氨基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4- 基)-1,4,5,7-四氢螺[吲唑-6,3'-氧杂环丁烷]-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用1-((2-(三甲基甲硅 烷基)乙氧基)甲基)-1,4,5,7-四氢螺[吲唑-6,3'-氧杂环丁烷]-3-甲酸(实施例 C11)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、 1-(3-(二甲基氨基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A3)代替3-((4-氨基 -1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。
SFC条件：Phenomenex Cellulose-2(21.2×250mm，5μm粒径)，50％ 甲醇w/0.1％NH4OH；50ml/min，100bars，40℃
15a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.92(s，1H)，10.07(s，1H)， 8.07(s，1H)，7.65(s，1H)，7.37–7.22(m，5H)，5.42(dd，J＝9.0，5.7，1H)， 4.38(d，J＝5.8，2H)，4.32(d，J＝5.8，2H)，2.93(s，2H)，2.72(t，J＝6.1， 2H)，2.54–2.41(m，1H)，2.23–2.01(m，9H)，1.97(t，J＝6.3，2H)；MS： m/z＝435(M+H)；SFC保留时间：0.62min.
15b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.92(s，1H)，10.07(s，1H)， 8.07(s，1H)，7.65(s，1H)，7.36–7.22(m，5H)，5.42(dd，J＝9.0，5.6，1H)， 4.38(d，J＝5.8，2H)，4.31(d，J＝5.8，2H)，2.93(s，2H)，2.72(t，J＝6.1， 2H)，2.53–2.39(m，1H)，2.23–2.01(m，9H)，1.97(t，J＝6.3，2H)；MS： m/z＝435(M+H)；SFC保留时间：1.26min.
实施例16a和16b：N-(1-(3-(二甲基氨基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4- 基)-1',4',5',7'-四氢螺[环丙烷-1,6'-吲唑]-3'-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用1'-((2-(三甲基甲 硅烷基)乙氧基)甲基)-1',4',5',7'-四氢螺[环丙烷-1,6'-吲唑]-3'-甲酸(实施例 C10)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、 1-(3-(二甲基氨基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A3)代替3-((4-氨基 -1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。
SFC条件：Phenomenex Cellulose-4(21.2×150mm，5μm粒径)，50％ 甲醇w/0.1％NH4OH；50ml/min，100bars，40℃
16a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.82(s，1H)，10.07(s，1H)， 8.08(s，1H)，7.67(s，1H)，7.38–7.22(m，5H)，5.42(dd，J＝9.0，5.5，1H)， 2.71(t，J＝5.9，2H)，2.54–2.40(m，3H)，2.23–1.98(m，9H)，1.48(t，J＝6.0， 2H)，0.44–0.36(m，4H)；MS：m/z＝419(M+H)；SFC保留时间：0.38 min.
16b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.48(s，1H)，10.09(s，1H)， 8.08(s，1H)，7.66(s，1H)，7.38–7.23(m，5H)，5.42(dd，J＝9.0，5.7，1H)， 2.71(t，J＝6.0，2H)，2.54–2.40(m，3H)，2.24–1.98(m，9H)，1.48(t，J＝6.1， 2H)，0.44–0.35(m，4H)；MS：m/z＝419(M+H)；SFC保留时间：0.67 min.
实施例17：N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3- 甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用5,5-二氟-1-((2-(三 甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C14)代替 1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲 基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、1-苄基-1H-吡 唑-4-胺(实施例A2)代替3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.13(s，1H)，10.24(s，1H)，8.09(s， 1H)，7.64(s，1H)，7.37–7.26(m，3H)，7.25–7.21(m，2H)，5.28(s，2H)， 3.22(t，J＝14.4，2H)，2.84(t，J＝6.6，2H)，2.35–2.21(m，2H)；MS：m/z＝ 358(M+H).
实施例18：N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6,6-二氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3- 甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二氟-1-((2-(三 甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C15)代替 1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲 基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、1-苄基-1H-吡 唑-4-胺(实施例A2)代替3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.12(s，1H)，10.22(s，1H)，8.08(s， 1H)，7.64(s，1H)，7.37–7.26(m，3H)，7.26–7.21(m，2H)，5.28(s，2H)， 3.35–3.21(m，2H)，2.87(t，J＝6.4，2H)，2.28–2.14(m，2H)；MS：m/z＝ 358(M+H).
实施例19a和19b：N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-(羟基甲基)-6-甲基 -4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6-((叔-丁基二甲 基甲硅烷基氧基)甲基)-6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲 基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C16)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4- 基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、1-苄基-1H-吡唑-4-胺(实施例 A2)代替3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。
SFC条件：Phenomenex Amylose-2(21.2×250mm，5μm粒径)，35％ 甲醇w/0.1％NH4OH；40ml/min，100bars，40℃
19a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.79(s，1H)，10.08(s，1H)， 8.07(s，1H)，7.64(s，1H)，7.37–7.26(m，3H)，7.25–7.20(m，2H)，5.27(s， 2H)，4.62(t，J＝5.4，1H)，3.21(d，J＝5.4，2H)，2.72(dt，J＝16.7，5.6，1H)， 2.63–2.48(m，2H)，2.26(d，J＝16.1，1H)，1.59–1.49(m，1H)，1.47–1.37(m， 1H)，0.87(s，3H)；MS：m/z＝366(M+H)；SFC保留时间：0.49min.
19b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.61(s，1H)，10.05(s，1H)， 8.07(s，1H)，7.64(s，1H)，7.37–7.25(m，3H)，7.25–7.20(m，2H)，5.27(s， 2H)，4.63(s，1H)，3.21(s，2H)，2.78–2.65(m，1H)，2.63–2.48(m，2H)， 2.26(d，J＝16.0，1H)，1.59–1.49(m，1H)，1.47–1.37(m，1H)，0.87(s， 3H)；MS：m/z＝366(M+H)；SFC保留时间：0.61min.
实施例20：N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c] 吡唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用1-((2-(三甲基甲硅 烷基)乙氧基)甲基)-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-甲酸(实施例C17)代替 1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲 基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.84(s，1H)，10.11(s，1H)，8.14(s， 1H)，7.77(d，J＝6.8，1H)，7.68(s，2H)，7.60–7.51(m，2H)，5.36(s，2H)， 2.68(s，4H)，2.56–2.35(m，2H)；MS：m/z＝333(M+H).
实施例21：N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5,5-二甲基-1,4,5,6-四氢环戊二烯 并[c]吡唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用5,5-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-甲 酸(实施例C18)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基 甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施 例C1)、1-苄基-1H-吡唑-4-胺(实施例A2)代替3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基) 苄腈(实施例A1)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.73(s，1H)，9.89(s，1H)，8.02(s， 1H)，7.63(s，1H)，7.36–7.31(m，2H)，7.31–7.26(m，1H)，7.25–7.21(m， 2H)，5.27(s，2H)，2.58–2.50(m，4H)，1.19(s，6H)；MS：m/z＝336.
实施例22a和22b：N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙并 [f]吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用1-((2-(三甲基甲硅 烷基)乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙并[f]吲唑-3-甲酸(实施例C19a)代 替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基) 甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、1-苄基-1H- 吡唑-4-胺(实施例A2)代替3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。 此外，采用制备性手性HPLC代替SFC分离对映异构体。
手性HPLC条件：Chiralpak IC(4.6×250mm，5μm粒径)；洗脱液＝ 己烷(0.1％Et3N):EtOH 80:20；1.0ml/min，5.2MPA，25℃
22a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.84(1H，s)，10.11(1H，s)， 8.09(1H，s)，7.66(1H，s)，7.39-7.23(5H，m)，5.29(2H，s)，2.70-2.65(1H， t)，2.36-2.22(2H，m)，2.13-2.08(1H，t)，1.73-1.67(1H，m)，0.80-0.91(1H， m)，0.40-0.50(1H，m)；MS：m/z＝334；HPLC保留时间：14.26min.
22b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.84(1H，s)，10.11(1H，s)， 8.09(1H，s)，7.66(1H，s)，7.39-7.23(5H，m)，5.29(2H，s)，2.70-2.65(1H， t)，2.36-2.22(2H，m)，2.13-2.08(1H，t)，1.73-1.67(1H，m)，0.80-0.91(1H， m)，0.40-0.50(1H，m)；MS：m/z＝334；HPLC保留时间：16.23min.
实施例23a和23b：N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-3,4,5,5a,6,6a-六氢环丙并 [e]吲唑-1-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用3-((2-(三甲基甲硅 烷基)乙氧基)甲基)-3,4,5,5a,6,6a-六氢环丙并[e]吲唑-1-甲酸(实施例C19b) 代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧 基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、1-苄基 -1H-吡唑-4-胺(实施例A2)代替3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例 A1)。此外，采用制备性手性HPLC代替SFC分离对映异构体。
手性HPLC条件：Chiralpak IB(4.6×250mm，5μm粒径)；洗脱液＝ 己烷(0.1％Et3N):EtOH 90:10；1.0ml/min，5.2MPA，25℃
23a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.87(1H，s)，10.11(1H，s)， 8.08(1H，s)，7.64(1H，s)，7.36-7.22(5H，m)，5.28(2H，s)，3.33-3.23(1H， t)，3.00-2.82(3H，m)，1.25-1.19(2H，t)，0.57-0.55(1H，m),-0.03--0.05(1H， d)；MS：m/z＝334；HPLC保留时间：17.13min.
23b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.87(1H，s)，10.11(1H，s)， 8.08(1H，s)，7.64(1H，s)，7.36-7.22(5H，m)，5.28(2H，s)，3.33-3.23(1H， t)，3.00-2.82(3H，m)，1.25-1.19(2H，t)，0.57-0.55(1H，m),-0.03--0.05(1H， d)；MS：m/z＝334；HPLC保留时间：18.92min.
实施例24a和24b：N-(1-((S)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢 环丙并[f]吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用1-((2-(三甲基甲硅 烷基)乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙并[f]吲唑-3-甲酸(实施例C19a)代 替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基) 甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、(S)-1-(1-苯 基丙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A4)代替3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈 (实施例A1)。此外，采用制备性手性HPLC代替SFC分离非对映异构体。
手性HPLC条件：Chiralpak IA(4.6×250mm，5μm粒径)；洗脱液＝ 己烷(0.1％Et3N):EtOH 70:30；1.0ml/min，5.2MPA，25℃
24a：1H NMR(400MHz，CDCl3)的δ8.62(s，1H)，8.17(s，1H)，7.58(S， 1H)，7.36-7.26(m，5H)，5.19-5.15(m，1H)，2.79-2.74(m，1H)，2.52-2.43(m， 2H)，2.37-2.18(m，3H)，1.89(s，1H)，1.53-1.52(m，1H)，1.09-1.04(m， 1H)，0.98-0.94(m,3H)，0.54-0.50(m，1H)；MS：m/z＝362；HPLC保留时 间：9.82min.
24b：1H NMR(400MHz，CDCl3)的δ8.62(s，1H)，8.17(s，1H)，7.58(S， 1H)，7.36-7.26(m，5H)，5.19-5.15(m，1H)，2.79-2.74(m，1H)，2.52-2.43(m， 2H)，2.37-2.18(m，3H)，1.89(s，1H)，1.53-1.52(m，1H)，1.09-1.04(m， 1H)，0.98-0.94(m,3H)，0.54-0.50(m，1H)；MS：m/z＝362；HPLC保留时 间：11.72min.
实施例25a和25b：N-(1-((S)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-基)-3,4,5,5a,6,6a- 六氢环丙并[e]吲唑-1-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用3-((2-(三甲基甲硅 烷基)乙氧基)甲基)-3,4,5,5a,6,6a-六氢环丙并[e]吲唑-1-甲酸(实施例C19b) 代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧 基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、(S)-1-(1- 苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A4)代替3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄 腈(实施例A1)。此外，采用制备性手性HPLC代替SFC分离非对映异构体。
手性HPLC条件：Chiralpak IA(4.6×250mm，5μm粒径)；洗脱液＝ 己烷(0.1％Et3N):EtOH 50:50；0.8ml/min，5.2MPA，25℃
25a：1H NMR(400MHz，CDCl3)的δ8.53(s，1H)，8.16(s，1H)， 7.54-7.49(d，1H)，7.32-7.28(d，4H)，5.16(s，1H)，3.48-3.46(d，1H)，3.14-3.04(t， 3H)，2.45-2.46(d,1H)，2.22-2.20(d，1H)，1.29-1.24(d，2H)，1.07-0.89(m， 3H)，0.63(s，1H)，0.17(s，1H)；MS：m/z＝362；HPLC保留时间：9.47min.
25b：1H NMR(400MHz，CDCl3)的δ8.53(s，1H)，8.16(s，1H)， 7.54-7.49(d，1H)，7.32-7.28(d，4H)，5.16(s，1H)，3.48-3.46(d，1H)，3.14-3.04(t， 3H)，2.45-2.46(d,1H)，2.22-2.20(d，1H)，1.29-1.24(d，2H)，1.07-0.89(m， 3H)，0.63(s，1H)，0.17(s，1H)；MS：m/z＝362；HPLC保留时间：10.67min.
实施例26a-d：N-(1-(3-(二甲基氨基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4- 基)-3,4,5,5a,6,6a-六氢环丙并[e]吲唑-1-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用3-((2-(三甲基甲硅 烷基)乙氧基)甲基)-3,4,5,5a,6,6a-六氢环丙并[e]吲唑-1-甲酸(实施例C19b) 代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧 基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、1-(3-(二 甲基氨基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A3)代替3-((4-氨基-1H-吡唑 -1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。此外，采用制备性手性HPLC代替SFC分离立 体异构体。
手性HPLC条件：Chiralpak IC(4.6×250mm，5μm粒径)；洗脱液＝ 己烷(0.1％Et3N):EtOH 80:20；1.0ml/min，4.4MPA，25℃
26a：1H-NMR(CDCl3，400MHz，ppm)：δ9.85(s,1H)，8.54(s,1H)， 8.11(s,1H)，7.59-7.54(d,1H)，7.35-7.26(m,5H)，5.44-5.41(m,1H)， 3.48-3.44(d,1H)，3.07-2.96(m,3H)，2.70-2.65(t,1H)，2.40-2.32(m,9H)， 1.28-1.24(d,2H)，0.64-0.59(m,1H)，0.11-0.05(s,1H)；MS：m/z ＝405(M+H)；HPLC保留时间：14.86min.
26b：1H-NMR(CDCl3，400MHz，ppm)：δ9.86(s,1H)，8.57(s,1H)， 8.10(s,1H)，7.58-7.54(d,1H)，7.41-7.27(m,5H)，5.44-5.40(m,1H)， 3.48-3.44(d,1H)，3.07-2.96(m,3H)，2.68(s,1H)，2.31(s,9H)，1.28(s,2H)， 0.64-0.59(m,1H)，0.096-0.070(t,1H)；MS：m/z＝405(M+H)；HPLC保留时 间：17.16min.
26c：1H-NMR(CDCl3，400MHz，ppm)：δ9.84(s,1H)，8.53(s,1H)， 8.10(s,1H)，7.58-7.50(t,1H)，7.36-7.28(m,5H)，5.44-5.40(m,1H)， 3.48-3.44(d,1H)，3.07-2.96(m,3H)，2.70-2.68(d,1H)，2.38-2.14(m,9H)， 1.29(s,2H)，0.64-0.59(m,1H)，0.11-0.069(m,1H)；MS：m/z＝405(M+H)； HPLC保留时间：22.63min.
26d：1H-NMR(CDCl3，400MHz，ppm)：δ9.84(s,1H)，8.54(s,1H)， 8.09(s,1H)，7.60-7.54(d,1H)，7.35-7.28(m,5H)，5.45-5.41(m,1H)， 3.48-3.44(d,1H)，3.07-2.96(m,3H)，2.74-2.56(d,1H)，2.38-2.20(m,9H)， 1.28(s,2H)，0.64-0.59(m,1H)，0.13-0.084(m,1H)；MS：m/z＝405(M+H)； HPLC保留时间：28.51min.
实施例27a-d：N-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4- 基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙并[f]吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用1-((2-(三甲基甲硅 烷基)乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙并[f]吲唑-3-甲酸(实施例C19a)代 替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基) 甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、1-((1-甲基 -1H-吡唑-4-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A49)代替3-((4-氨基-1H- 吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。此外，采用制备性手性HPLC代替SFC分 离立体异构体。
手性HPLC条件(27a/b)：Chiralpak IC(4.6×250mm，5μm粒径)；洗 脱液＝己烷(0.1％Et3N):EtOH 70:30；1.0ml/min，5.4MPA，25℃
27a：1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.04(s,1H)，7.77(s,1H)， 7.49(s,1H)，7.30-7.40(m,4H)，7.20-7.22(d，J＝6.6Hz,2H)，6.72(s,1H)， 3.89(s,3H)，2.71-2.78(m,1H)，2.21-2.38(m,3H)，1.77-1.79(m,1H)，1.48(s,1H)， 0.96-0.97(d，J＝5.1Hz，1H)，0.45(s,1H)；MS：m/z＝414(M+H)；HPLC 保留时间：15.05min.
27b：1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.04(s,1H)，7.73(s,1H)， 7.49(s,1H)，7.30-7.41(m,4H)，7.20-7.22(m,2H)，6.71(s,1H)，3.89(s,3H)， 2.71-2.78(m,1H)，2.17-2.42(m,3H)，1.76-1.88(m,1H)，1.45-1.55(m,1H)， 0.90-1.01(m,1H)，0.45(m,1H)；MS：m/z＝414(M+H)；HPLC保留时间： 17.66min.
手性HPLC条件(27c/d)：Chiralpak IA(4.6×150mm，5μm粒径)；洗 脱液＝MTBE(0.2％DEA):EtOH 90:10；1.0ml/min，6.3MPA，25℃
27c：1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.03(s,1H)，7.72(s,1H)， 7.49(s,1H)，7.32-7.41(m,4H)，7.20-7.22(m,2H)，6.71(s,1H)，3.89(s,3H)， 2.71-2.78(m,1H)，2.17-2.38(m,3H)，1.76-1.88(m,1H)，1.48(s,1H)， 0.90-1.00(m,1H)，0.50(s,1H)；MS：m/z＝414(M+H)；HPLC保留时间： 5.22min.
27d：1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.04(s,1H)， 7.65(s,1H),7.49(s,1H)，7.31-7.38(m,4H)，7.20-7.22(m,2H)，6.77(s,1H)， 3.89(s,3H)，2.71-2.78(m,1H)，2.17-2.38(m,3H)，1.81-1.84(m,1H)， 1.50-1.57(m,1H)，0.90-1.00(m,1H)，0.50(s,1H)；MS：m/z＝414(M+H)； HPLC保留时间：6.42min.
实施例28a-d：
N-(1-(3-(二甲基氨基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环 丙并[f]吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用1-((2-(三甲基甲硅 烷基)乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙并[f]吲唑-3-甲酸(实施例C19a)代 替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基) 甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、1-(3-(二甲基 氨基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A3)代替3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基) 甲基)苄腈(实施例A1)。此外，采用制备性手性HPLC代替SFC分离立体异 构体。
手性HPLC条件：Chiralpak AD-H(4.6×250mm，5μm粒径)；洗脱 液＝己烷(0.1％Et3N):EtOH 50:50；1.0ml/min，6.9MPA，25℃
28a：1H-NMR(CD3OD，400MHz，ppm)δ8.13(s，1H)，7.73(s,1H)， 7.37-7.30(m，5H)，5.46-5.42(m,1H)，2.78-2.62(m,2H)，2.47-2.40(m,4H)， 2.39-2.29(m,6H)，2.24-2.19(m,2H)，1.96-1.80(m,1H)，1.52(s,1H)， 0.99(m,1H)，0.55(s,1H)；MS：m/z＝405(M+H)；HPLC保留时间：11.06 min.
28b：1H-NMR(CD3OD，400MHz，ppm)δ8.13(s，1H)，7.73(s,1H)， 7.37-7.30(m,5H)，5.46-5.42(m,1H)，2.77-2.72(m,2H)，2.68-2.62(m,4H)， 2.42-2.30(m,6H)，2.24-2.13(m,2H)，1.86-1.83(m,1H)，1.50(s,1H)，0.99(d,1H)， 0.53(s,1H)；MS：m/z＝405(M+H)；HPLC保留时间：34.28min.
28c：1H-NMR(CD3OD，400MHz，ppm)δ8.13(s，1H)，7.72(s,1H)， 7.37-7.30(m,5H)，5.46-5.42(m,1H)，2.78-2.72(m,2H)，2.69-2.62(m,4H)， 2.41-2.29(m,6H)，2.24-2.18(m,2H)，1.86-1.82(m,1H)，1.50(s,1H)， 0.99(m,1H)，0.52(s,1H)；MS：m/z＝405(M+H)；HPLC保留时间：10.72 min.
28d：1H-NMR(CD3OD，400MHz，ppm)δ8.13(s，1H)，7.72(s,1H)， 7.37-7.30(m,5H)，5.46-5.42(m,1H)，2.78-2.72(m,2H)，2.67-2.61(m,4H)， 2.44-2.29(m,6H)，2.22-2.19(m,2H)，1.86-1.80(m,1H)，1.50(s,1H)， 1.00(m,1H)，0.52(s,1H)；MS：m/z＝405(M+H)；HPLC保留时间：17.34 min.
实施例29a和29b：N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六 氢环丙并[f]吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用5a-甲基-1-((2-(三 甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙并[f]吲唑-3-甲酸(实施 例C31)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、1- 苄基-1H-吡唑-4-胺(实施例A2)代替3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实 施例A1)。此外，采用制备性手性HPLC代替SFC分离立体异构体。
手性HPLC条件：Chiralpak AD-H(4.6×150mm，5μm粒径)；洗脱 液＝己烷(0.1％Et3N):EtOH 60:40；1.0ml/min，4.4MPA，25℃
29a：1H-NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ8.58(s,1H)，8.05(s,1H)， 7.56(s,1H)，7.32-7.38(m,3H)，7.24-7.30(m,2H)，5.29(s,2H)，3.37-3.42(m,1H)， 2.99-3.07(m,2H)，2.70-2.75(m,1H)，1.26(s,3H)，1.05-1.13(m,1H)， 0.38-0.43(m,1H)，0.22-0.25(m,1H)；MS：m/z＝348(M+H)；HPLC保留时 间：6.55min.
29b：1H-NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ8.58(s,1H)，8.05(s,1H)， 7.55(s,1H)，7.32-7.37(m,3H)，7.24-7.30(m,2H)，5.28(s,2H)，3.36-3.42(m,1H)， 2.97-3.07(m,2H)，2.69-2.74(m,1H)，1.25-1.40(m,3H)，1.07-1.13(m,1H)， 0.38-0.42(m,1H)，0.22-0.24(m,1H)；MS：m/z＝348(M+H)；HPLC保留时 间：9.29min.
实施例30a和30b：N-(1-(3-(二甲基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙基)-1H- 吡唑-4-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、 1-(3-(二甲基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A52)代 替3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。此外，采用制备性手性 HPLC代替SFC分离立体异构体。
手性HPLC条件：Venusil Chiral OD-H(4.6×250mm，5μm粒径)； 洗脱液＝己烷(0.1％Et3N):EtOH 90:10；1.0ml/min，9.5MPA，25℃
30a：1H-NMR(CD3OD，300MHz，ppm)δ8.15(1H，s)，7.67-7.75(1H， s)，7.53-7.63(4H，m)，5.53-5.58(1H，m)，2.79-2.81(2H，t)，2.71-2.73(1H， t)，2.40-2.44(3H，m)，2.29-2.36(7H，s)，1.55-1.59(2H，t)，1.24-1.30(1H， s)，1.03(6H，s)；MS：m/z＝489(M+H)；HPLC保留时间：9.33min.
30b：1H-NMR(CD3OD，300MHz，ppm)δ8.15(1H，s)，7.75(1H，s)， 7.53-7.75(4H，m)，5.53-5.58(1H，m)，2.72-2.79(2H，t)，2.30-2.50(11H， m)，1.55-1.59(2H，t)，1.26-1.31(1H，t)，1.03(6H，s)；MS：m/z＝489(M+H)； HPLC保留时间：11.27min.
实施例31：N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-4,6-桥亚甲基吲唑 -3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用1-((2-(三甲基甲硅 烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-4,6-桥亚甲基吲唑-3-甲酸(实施例C32) 代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧 基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、1-苄基 -1H-吡唑-4-胺(实施例A2)代替3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例 A1)。
31：1H-NMR(400MHz，CD3OD，ppm)：δ8.06(s，1H)，7.69(s，1H)， 7.60-7.26(m，5H)，5.41-5.01(m，2H)，3.64(s，1H)，3.01-3.00(d，J＝2.8， 2H)，2.89-2.88(m，1H)，2.68(s，2H)，1.63-1.49(m，2H)；MS：m/z ＝334(M+H).
实施例32：N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-5,7-桥亚甲基吲唑 -3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用1-((2-(三甲基甲硅 烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-5,7-桥亚甲基吲唑-3-甲酸(实施例C33) 代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧 基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、1-苄基 -1H-吡唑-4-胺(实施例A2)代替3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例 A1)。
32：1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)的δ8.09(s，1H)，7.70(s，1H)， 7.77-7.22(m，5H)，5.39-5.01(m，2H)，3.23(s，1H)，3.21-3.03(m，2H)， 2.89-2.87(m，1H)，2.62(s，2H)，1.63-1.51(m，1H)；MS：m/z＝334(M+H).
实施例33a和33b：N-(1-(1-(3-氯代苯基)-3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑 -4-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、 1-(1-(3-氯代苯基)-3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A51)代替 3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。此外，采用制备性手性 HPLC代替SFC分离立体异构体。
手性HPLC条件：Venusil chiral OD-H(4.6×250mm，5μm粒径)；洗 脱液＝己烷(0.1％Et3N):EtOH 90:10；1.0ml/min，5.6MPA，25℃
33a：1H-NMR(300mHz，CD3OD，ppm)的δ8.13(s，1H)，7.74(s，1H)， 7.38-7.28(m，4H)，5.47-5.42(m，1H)，2.81-2.77(t，J＝12.6，2H)，2.69-2.61(m， 1H)，2.58(s，1H)，2.44-2.35(m，2H)，2.34(s，9H)，1.59-1.55(t，J＝12.9， 2H)，1.04(s，6H)；MS：m/z＝456(M+H)；HPLC保留时间：13.35min.
33b:(400mHz，CD3OD，ppm)的δ8.14(s，1H)，7.74(s，1H)，7.39-7.29(m， 4H)，5.47-5.43(m，1H)，2.81-2.78(t，J＝12.8，2H)，2.68-2.60(m，1H)， 2.45(s，2H)，2.42-2.31(m，2H)，2.29(s，6H)，2.22(s，1H)，1.59-1.56(t， J＝13.2，2H)，1.04(s，6H)；MS：m/z＝456(M+H)；HPLC保留时间：17.71 min.
实施例34a和34b：N-(1-(杂氮环丁-3-基(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6,6- 二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、3-((4- 氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(实施例A20)代替 3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。
SFC条件：Chiralpak IC(4.6×50mm，5μm粒径)，45％甲醇w/ 0.1％NH4OH；5mL/min，120bars，40℃
34a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.82(s，1H)，10.08(s，1H)， 8.06(s，1H)，7.62(s，1H)，7.37–7.24(m，5H)，5.62(d，J＝11.1，1H)， 3.71–3.59(m，1H)，3.48(t，J＝7.7，1H)，3.43–3.19(m，3H)，2.65(t，J＝6.2， 2H)，2.38(s，2H)，1.46(t，J＝6.2，2H)，0.96(s，6H)；MS：m/z＝405(M+ H)；SFC保留时间：0.42min.
34b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.78(s，1H)，10.02(s，1H)， 8.05(s，1H)，7.62(s，1H)，7.40–7.21(m，5H)，5.61(d，J＝11.0Hz，1H)， 3.70–3.58(m，1H)，3.46(t，J＝7.6Hz，1H)，3.41–3.18(m，3H)，2.66(t， J＝6.2Hz，2H)，2.38(s，2H)，1.46(t，J＝6.3Hz，2H)，0.96(s，6H)；MS： m/z＝405(M+H)；SFC保留时间：0.59min.
实施例35a-d：N-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4- 基)-3,4,5,5a,6,6a-六氢环丙并[e]吲唑-1-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用3-((2-(三甲基甲硅 烷基)乙氧基)甲基)-3,4,5,5a,6,6a-六氢环丙并[e]吲唑-1-甲酸(实施例C19b) 代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧 基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、1-((1-甲 基-1H-吡唑-4-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A49)代替3-((4-氨基 -1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。此外，采用制备性手性HPLC代替 SFC分离立体异构体。
手性HPLC条件：Venusil chiral OD-H(4.6×250mm，5μm粒径)；洗 脱液＝己烷(0.1％Et3N):EtOH 50:50；0.8ml/min，7.8MPA，25℃
35a：1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)的δ8.01(s，1H)，7.71(s，1H)， 7.40-7.49(d，1H，J＝24.9)，7.30-7.40(m，4H)，7.19-7.21(m，2H)，6.71(s， 1H)，3.89(s，3H)，3.29-3.33(m，1H)，2.92-3.07(m，3H)，1.26-1.31(m， 2H)，0.56-0.63(m，1H)，0.01-0.05(m，1H)；MS：m/z＝414(M+H)；HPLC 保留时间：21.87min.
35b：1H-NMR(300MHz,CD3OD，ppm)的δ8.01(s,1H),7.70(s,1H)， 7.48(s,1H)，7.30-7.39(m,4H)，7.19-7.21(m,2H)，6.71(s,1H)，3.89(s,3H)， 2.92-3.07(m,3H)，1.19-1.37(m,3H)，0.62-0.63(m,1H)，0.01-0.09(m,1H)； MS：m/z＝414(M+H)；HPLC保留时间：27.88min.
35c：1H-NMR(400MHz,CD3OD，ppm)的δ8.02(s,1H)，7.71(s,1H)， 7.49(s,1H)，7.31-7.39(m,4H)，7.19-7.21(d,2H,J＝7.2)，6.71(s,1H)，3.89(s,3H)， 2.93-3.06(m,3H)，1.27-1.31(m,3H)，0.57-0.62(m,1H)，0.01-0.04(m,1H)； MS：m/z＝414(M+H)；HPLC保留时间：31.76min.
35d：1H-NMR(400MHz,CD3OD，ppm)的δ8.01(s,1H)，7.71(s,1H)， 7.49(s,1H)，7.31-7.39(m,4H)，7.19-7.21(d,2H,J＝7.2)，6.71(s,1H)，3.89(s,3H)， 2.93-3.06(m,3H)，1.21-1.42(m,3H)，0.57-0.62(m,1H)，0.05-0.10(m,1H)； MS：m/z＝414(M+H)；HPLC保留时间：72.57min.
实施例36a和36b：N-(1-(3-(二甲基氨基)-1-(m-甲苯基)丙基)-1H-吡唑-4- 基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、 1-(3-(二甲基氨基)-1-(m-甲苯基)丙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A50)代替3-((4- 氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。此外，采用制备性手性HPLC代 替SFC分离立体异构体。
手性HPLC条件：Venusil chiral OD-H(4.6×250mm，5μm粒径)；洗 脱液＝己烷(0.1％Et3N):EtOH 90:10；1.0ml/min，3.3MPA，25℃
36a：1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)的δ8.10(s，1H)，7.70(s，1H)， 7.27-7.11(m，4H)，5.40-5.35(m，1H)，2.81-2.77(t，J＝12.3，2H)，2.64-2.61(m， 1H)，2.57(s，5H)，2.54(s，7H)，1.59-1.32(m，2H)，1.04(s，6H)；MS： m/z＝435(M+H)；HPLC保留时间：14.10min.
36b：1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)的δ8.10(s，1H)，7.70(s，1H)， 7.26-7.11(m，4H)，5.40-5.35(m，1H)，2.81-2.77(t，J＝12.6，2H)，2.70-2.61(m， 1H)，2.57(s，5H)，2.54(s，7H)，1.60-1.33(m，2H)，1.04(s，6H)；MS： m/z＝435(M+H)；HPLC保留时间：21.73min.
实施例37a和37b：N-(1-((1-乙酰基杂氮环丁-3-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑 -4-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、 1-(3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)杂氮环丁-1-基)乙酮(实施例A21)代 替3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。
SFC条件:(S,S)-Whelk-O1(4.6×50mm，5μm粒径)，45％甲醇w/ 0.1％NH4OH；5mL/min，120bars，40℃
37a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.81(s，1H)，10.12(s，1H)， 8.07(s，1H)，7.66(s，1H)，7.43–7.27(m，5H)，5.67(dd，J＝11.0，4.0Hz， 1H)，4.12(dt，J＝32.4，8.3Hz，1H)，3.88–3.74(m，2H)，3.71–3.60(m， 1H)，3.58–3.46(m，1H)，2.65(t，J＝6.2Hz，2H)，2.38(s，2H)，1.72(d， J＝4.7Hz，3H)，1.46(t，J＝6.2Hz，2H)，0.96(s，6H)；MS：m/z＝447(M +H)；SFC保留时间：0.85min.
37b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.81(s，1H)，10.12(s，1H)， 8.07(s，1H)，7.66(s，1H)，7.43–7.27(m，5H)，5.67(dd，J＝10.9，4.1Hz， 1H)，4.12(dt，J＝32.5，8.4Hz，1H)，3.88–3.74(m，2H)，3.72–3.60(m， 1H)，3.57–3.47(m，1H)，2.65(t，J＝6.2Hz，2H)，2.38(s，2H)，1.72(d， J＝4.7Hz，3H)，1.46(t，J＝6.2Hz，2H)，0.96(s，6H)；MS：m/z＝447(M +H)；SFC保留时间：1.23min.
实施例38a和38b：6,6-二甲基-N-(1-((1-甲基杂氮环丁-3-基)(苯基)甲 基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、1-((1- 甲基杂氮环丁-3-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A22)代替3-((4-氨基 -1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。
SFC条件：Lux Cellulose-2(4.6×50mm，5μm粒径)，45％甲醇w/ 0.1％NH4OH；5mL/min，120bars，40℃
38a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.81(s，1H)，10.08(s，1H)， 8.06(s，1H)，7.62(s，1H)，7.38–7.24(m，5H)，5.57(d，J＝11.0Hz，1H)， 3.48–3.14(m，3H)，2.87(dt，J＝17.6，6.6Hz，2H)，2.65(t，J＝6.5Hz， 2H)，2.38(s，2H)，2.22(s，3H)，1.46(t，J＝6.5Hz，2H)，0.96(s，6H)； MS：m/z＝419(M+H)；SFC保留时间：0.87min.
38b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.81(s，1H)，10.08(s，1H)， 8.06(s，1H)，7.63(s，1H)，7.38–7.24(m，5H)，5.57(d，J＝11.0Hz，1H)， 3.55–3.13(m，3H)，2.87(dt，J＝17.9，6.6Hz，2H)，2.65(t，J＝6.5Hz， 2H)，2.38(s，2H)，2.23(s，3H)，1.46(t，J＝6.4Hz，2H)，0.96(s，6H)； MS：m/z＝419(M+H)；SFC保留时间：1.21min.
实施例39a和39b：6,6-二甲基-N-(1-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑 -4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、 1-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A9)代替3-((4-氨基-1H- 吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。
SFC条件：Lux Cellulose-4(4.6×50mm，5μm粒径)，45％甲醇w/ 0.1％NH4OH；5mL/min，120bars，40℃
39a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.00–12.66(s，1H)，10.14– 9.87(s，1H)，8.12–8.05(s，1H)，7.68–7.64(s，1H)，7.38–7.21(m，5H)， 5.55–5.44(dd，J＝8.9，5.9Hz，1H)，2.69–2.62(t，J＝6.5Hz，2H)，2.48 –2.39(q，J＝6.0Hz，1H)，2.39–2.37(s，2H)，2.30–2.27(s，3H)，2.27– 2.15(m，1H)，1.50–1.42(t，J＝6.4Hz，2H)，0.98–0.94(s，7H).MS：m/z ＝407(M+H)；SFC保留时间：0.45min.
39b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.04–12.49(s，1H)，10.11– 10.03(s，1H)，8.11–8.07(s，1H)，7.70–7.66(s，1H)，7.39–7.16(m，5H)， 5.55–5.43(dd，J＝8.8，5.7Hz，1H)，2.71–2.62(t，J＝6.3Hz，2H)，2.47 –2.40(m，1H)，2.39–2.37(s，2H)，2.31–2.29(s，3H)，2.25–2.17(m，1H)， 1.50–1.42(t，J＝6.4Hz，2H)，1.00–0.94(s，6H)；MS：m/z＝407(M+H)； SFC保留时间：0.45min.
实施例40a和40b：6,6-二甲基-N-(1-(苯基(哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4- 基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、4-((4- 氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例A24)代替3-((4- 氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。
SFC条件：Lux Cellulose-1(4.6×50mm，5μm粒径)，30％甲醇w/ 0.1％NH4OH；5mL/min，120bars，40℃
40a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.82(s，1H)，10.06(s，1H)， 8.14(s，1H)，7.63(s，1H)，7.55–7.48(m，2H)，7.37–7.30(m，2H)，7.30 –7.24(m，1H)，5.00(d，J＝10.7Hz，1H)，2.97–2.84(m，2H)，2.70–2.62(m， 2H)，2.55–2.36(m，6H)，1.46(t，J＝6.3Hz，2H)，1.21–1.00(m，4H)， 0.96(s，6H)；MS：m/z＝433(M+H)；SFC保留时间：0.43min.
40b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.83(s，1H)，10.07(s，1H)， 8.14(s，1H)，7.63(s，1H)，7.55–7.48(m，2H)，7.37–7.30(m，2H)，7.30 –7.24(m，1H)，4.99(d，J＝10.7Hz，1H)，2.97–2.83(m，2H)，2.66(t，J ＝6.1Hz，2H)，2.55–2.31(m，6H)，1.46(t，J＝6.2Hz，2H)，1.22–1.00(m， 4H)，0.96(s，6H)；MS：m/z＝433(M+H)；SFC保留时间：0.58min.
实施例41a和41b：N-(1-(2-(二甲基氨基)-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4- 基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、 1-(2-(二甲基氨基)-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A5)代替3-((4-氨基 -1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。
SFC条件：Chiralpak AD(4.6×50mm，5μm粒径)，35％甲醇w/ 0.1％NH4OH；5mL/min，120bars，40℃
41a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.89–12.74(s，1H)，10.16– 9.97(s，1H)，8.18–8.15(s，1H)，7.64–7.60(s，1H)，7.39–7.22(m，5H)， 5.66–5.44(dd，J＝9.0，5.7Hz，1H)，3.28–3.20(dd，J＝12.8，9.3Hz，1H)， 2.82–2.74(dd，J＝12.9，5.8Hz，1H)，2.69–2.63(t，J＝6.2Hz，2H)，2.40 –2.36(s，2H)，2.19–2.16(s，6H)，1.50–1.43(t，J＝6.5Hz，2H)，0.99–0.93(s， 6H)；MS：m/z＝407(M+H)；SFC保留时间：0.43min.
41b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.91–12.72(s，1H)，10.20– 9.97(s，1H)，8.17–8.15(s，1H)，7.64–7.61(s，1H)，7.38–7.23(m，5H)， 5.68–5.46(dd，J＝9.1，5.8Hz，1H)，3.28–3.19(dd，J＝12.7，9.4Hz，1H)， 2.82–2.74(dd，J＝12.9，5.7Hz，1H)，2.70–2.63(t，J＝6.3Hz，2H)，2.42 –2.37(s，2H)，2.21–2.16(s，6H)，1.50–1.44(t，J＝6.3Hz，2H)，0.99–0.93(s， 6H)；MS：m/z＝407(M+H)；SFC保留时间：0.58min.
实施例42a和42b：N-(1-(3-氨基-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-基)-6,6-二甲基 -4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、(3-(4- 氨基-1H-吡唑-1-基)-3-苯基丙基)氨基甲酸叔丁酯(实施例A23)代替3-((4-氨 基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。
SFC条件：(S,S)-Whelk-O1(4.6×50mm，5μm粒径)，45％甲醇w/ 0.1％NH4OH；5mL/min，120bars，40℃
42a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.83(s，1H)，10.10(s，1H)， 8.11(s，1H)，7.65(s，1H)，7.36–7.22(m，5H)，5.53(t，J＝6.8Hz，1H)， 2.66(t，J＝6.0Hz，2H)，2.54–2.35(m，7H)，2.16–2.04(m，1H)，1.47(t， J＝6.2Hz，2H)，0.96(s，6H)；MS：m/z＝393(M+H)；SFC保留时间：0.51 min.
42b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.83(s，1H)，10.10(s，1H)， 8.11(s，1H)，7.65(s，1H)，7.39–7.22(m，5H)，5.53(t，J＝6.7Hz，1H)， 2.66(t，J＝6.1Hz，2H)，2.55–2.35(m，7H)，2.17–2.04(m，1H)，1.47(t， J＝6.2Hz，2H)，0.96(s，6H)；MS：m/z＝393(M+H)；SFC保留时间：0.57 min.
实施例43a和43b：6,6-二甲基-N-(1-((1-甲基哌啶-4-基)(苯基)甲基)-1H- 吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、1-((1- 甲基哌啶-4-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A25)代替3-((4-氨基-1H- 吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。
SFC条件：Lux Cellulose-1(4.6×50mm，5μm粒径)，30％甲醇w/ 0.1％NH4OH；5mL/min，120bars，40℃
43a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.77(s，1H)，10.02(s，1H)， 8.13(s，1H)，7.63(s，1H)，7.51(d，J＝7.5Hz，2H)，7.33(t，J＝7.4Hz， 2H)，7.27(t，J＝7.2Hz，1H)，5.00(d，J＝10.8Hz，1H)，2.76–2.61(m， 4H)，2.40–2.25(m，3H)，2.11(s，3H)，1.85–1.70(m，2H)，1.47(t，J＝6.3 Hz，2H)，1.30–1.09(m，4H)，0.96(s，6H)；MS：m/z＝447(M+H)；SFC 保留时间：0.39min.
43b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.77(s，1H)，10.02(s，1H)， 8.13(s，1H)，7.63(s，1H)，7.51(d，J＝7.4Hz，2H)，7.33(t，J＝7.4Hz， 2H)，7.27(t，J＝7.2Hz，1H)，5.00(d，J＝10.7Hz，1H)，2.77–2.62(m， 4H)，2.40–2.26(m，3H)，2.12(s，3H)，1.87–1.73(m，2H)，1.47(t，J＝6.3 Hz，2H)，1.31–1.09(m，4H)，0.96(s，6H)；MS：m/z＝447(M+H)；SFC 保留时间：0.47min.
实施例44a和44b：N-(1-((4-氟哌啶-4-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6,6- 二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、4-((4- 氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例A6)代替 3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。
SFC条件：Lux Cellulose-4(4.6×50mm，5μm粒径)，40％甲醇w/ 0.1％NH4OH；5mL/min，120bars，40℃
44a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.02–12.58(s，1H)，10.19– 9.91(s，1H)，7.70–7.65(s，1H)，7.63–7.61(s，1H)，7.61–7.59(s，1H)， 7.42–7.30(m，3H)，5.71–5.46(d，J＝26.8Hz，1H)，2.88–2.77(m，2H)， 2.72–2.63(m，4H)，2.41–2.37(s，2H)，1.76–1.35(m，6H)，0.99–0.93(s， 6H)；MS：m/z＝451(M+H)；SFC保留时间：0.38min.
44b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.97–12.62(s，1H)，10.18– 10.03(s，1H)，8.36–8.17(m，1H)，7.68–7.66(s，1H)，7.63–7.61(s，1H)， 7.61–7.59(s，1H)，5.73–5.46(d，J＝26.9Hz，1H)，2.86–2.75(m，2H)， 2.71–2.62(m，4H)，2.41–2.37(s，2H)，1.77–1.34(m，6H)，0.99–0.93(s， 6H)；MS：m/z＝451(M+H)；SFC保留时间：0.64min.
实施例45a和45b：6,6-二甲基-N-(1-((1-(甲基磺酰基)杂氮环丁-3-基)(苯 基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、 1-((1-(甲基磺酰基)杂氮环丁-3-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A7)代 替3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。
SFC条件：Lux Cellulose-4(4.6×50mm，5μm粒径)，45％甲醇w/ 0.1％NH4OH；5mL/min，120bars，40℃
45a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.59–8.56(s，1H)，8.18– 8.14(s，1H)，7.53–7.44(m，3H)，7.42–7.36(m，2H)，5.73–5.69(d，J＝6.5 Hz，1H)，4.87–4.78(dd，J＝12.0，7.8Hz，1H)，4.50–4.40(dd，J＝12.0， 6.7Hz，1H)，2.84–2.80(s，3H)，2.70–2.62(t，J＝6.4Hz，2H)，2.37–2.31(s， 2H)，1.48–1.38(m，2H)，0.97–0.91(s，6H)；MS：m/z＝483(M+H)；SFC 保留时间：0.74min.
45b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.68–8.65(s，1H)，8.58– 8.54(s，1H)，8.22–8.19(s，1H)，7.52–7.46(m，3H)，7.44–7.38(m，2H)， 5.75–5.69(d，J＝6.7Hz，1H)，4.91–4.82(dd，J＝12.1，7.8Hz，1H)，4.51 –4.41(dd，J＝12.2，6.9Hz，1H)，2.91–2.84(s，3H)，2.71–2.62(t，J＝6.1 Hz，2H)，2.39–2.33(s，2H)，1.49–1.40(t，J＝6.4Hz，2H)，0.99–0.90(s， 5H)；MS：m/z＝483(M+H)；SFC保留时间：1.74min.
实施例46a和46b：6,6-二甲基-N-(1-(3-(甲基磺酰基)-1-苯基丙基)-1H- 吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、 1-(3-(甲基磺酰基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A53)代替3-((4-氨基 -1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。此外，采用制备性手性HPLC代替 SFC分离立体异构体。
手性HPLC条件：Chiralpak IB(4.6×250mm，5μm粒径)；洗脱液＝ 己烷(0.1％Et3N):EtOH 80:20；1.0ml/min，5.0MPA，25℃
46a：1H-NMR(CD3OD，ppm)δ8.08(1H，s)，7.7(1H，s)，7.37-7.26(5H， m)，5.55-5.50(1H，m)，3.29-2.83(6H，m)，2.80-2.72(2H，m)，2.67-2.59(1H， m)，2.40(2H，s)，1.55-1.50(2H，t，J＝6.3)，0.99(6H，s)；MS：m/z ＝456(M+H)；HPLC保留时间：16.70min.
46b：1H-NMR(CD3OD，ppm)δ8.08(1H，s)，7.7(1H，s)，7.37-7.26(5H， m)，5.55-5.50(1H，m)，3.29-2.83(6H，m)，2.80-2.72(2H，m)，2.67-2.59(1H， m)，2.40(2H，s)，1.55-1.50(2H，t，J＝6.3)，0.99(6H，s)；MS：m/z ＝456(M+H)；HPLC保留时间：20.43min.
实施例47a和47b：N-(1-(杂氮环丁-3-基(m-甲苯基)甲基)-1H-吡唑-4- 基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、3-((4- 氨基-1H-吡唑-1-基)(m-甲苯基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(实施例A54) 代替3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。此外，采用制备性手 性HPLC代替SFC分离立体异构体。
手性HPLC条件：Chiralpak IC(4.6×150mm，5μm粒径)， ACN:MeOH＝50:50(0.1％DEA)40％；3ml/min,100bars，35℃
47a：1H-NMR(400MHz，CD3OD，ppm)的δ7.86(s，1H)，7.57(s，1H)， 7.19-7.08(m，1H)，7.06-7.02(m，3H)，5.51-5.48(d，J＝8.8Hz，1H)，3.96-3.93(m， 1H)，3.89-3.79(m，3H)，3.67-3.64(m，1H)，2.67-2.64(t，J＝12.4Hz，6.4Hz)， 2.32(s，2H)，2.22(s，3H)，1.47(s，2H)，0.92(s，9H)；MS：m/z＝419(M+H)； HPLC保留时间：10.33min.
47b：1H-NMR(400MHz，CD3OD，ppm)的δ7.90(s，1H)，7.56(s，1H)， 7.16-7.12(m，1H)，7.05-7.02(m，3H)，5.48-5.46(d，J＝8.8Hz，1H)，3.79-3.73(m， 1H)，3.64-3.58(m，3H)，3.67-3.64(m，1H)，2.68-2.64(t，J＝12.4Hz，6.4Hz)， 2.32(s，2H)，2.23(s，3H)，1.47(s，2H)，0.92(s，9H)；MS：m/z＝419(M+H)； HPLC保留时间：5.46min.
实施例48a和48b：N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-甲氧基-6-甲基-4,5,6,7- 四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6-甲氧基-6-甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C20)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、1- 苄基-1H-吡唑-4-胺(实施例A2)代替3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实 施例A1)。
SFC条件：Lux Cellulose-3(4.6×50mm，5μm粒径)，20％甲醇w/ 0.1％NH4OH；5mL/min，120bars，40℃
48a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.80(s，1H)，10.07(s，1H)， 8.07(s，1H)，7.64(s，1H)，7.38–7.19(m，5H)，5.27(s，2H)，3.13(s，3H)， 2.78–2.54(m，4H)，1.95–1.84(m，1H)，1.68–1.57(m，1H)，1.22(s，3H)； MS：m/z＝366(M+H)；SFC保留时间：0.38min.
48b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.80(s，1H)，10.07(s，1H)， 8.07(s，1H)，7.64(s，1H)，7.38–7.20(m，5H)，5.27(s，2H)，3.13(s，3H)， 2.77–2.55(m，4H)，1.95–1.85(m，1H)，1.68–1.57(m，1H)，1.22(s，3H)； MS：m/z＝366(M+H)；SFC保留时间：0.46min.
实施例49a和49b：N-(1-((3-氟杂氮环丁-3-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4- 基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、3-((4- 氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(实施例A8) 代替3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。
SFC条件：Chiralpak IC(4.6×50mm，5μm粒径)，35％甲醇w/ 0.1％NH4OH；5mL/min，120bars，40℃
49a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.85–12.68(s，1H)，10.19– 10.01(s，1H)，8.09–8.03(s，1H)，7.72–7.67(s，1H)，7.43–7.29(m，6H)， 6.08–5.94(d，J＝28.8Hz，1H)，3.67–3.46(m，4H)，2.71–2.60(t，J＝6.4 Hz，2H)，2.43–2.35(s，2H)，1.52–1.41(t，J＝6.4Hz，2H)，1.00–0.90(s， 7H)；MS：m/z＝423(M+H)；SFC保留时间：0.51min.
49b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.91–12.62(s，1H)，10.13– 10.09(s，1H)，8.07–8.04(s，1H)，7.72–7.68(s，1H)，7.44–7.31(m，6H)， 6.06–5.94(d，J＝28.7Hz，1H)，3.68–3.48(m，4H)，2.70–2.61(t，J＝6.3 Hz，2H)，2.41–2.36(s，2H)，1.52–1.42(t，J＝6.4Hz，2H)；MS：m/z ＝423(M+H)；SFC保留时间：0.51min.
实施例50a和50b：N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1',4,4',5,5',7'-六氢-3H-螺 [呋喃-2,6'-吲唑]-3'-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用1'-((2-(三甲基甲 硅烷基)乙氧基)甲基)-1',4,4',5,5',7'-六氢-3H-螺[呋喃-2,6'-吲唑]-3'-甲酸(实 施例C23)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷 基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、 1-苄基-1H-吡唑-4-胺(实施例A2)代替3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈 (实施例A1)。
SFC条件：Lux Cellulose-1(4.6×50mm，5μm粒径)，30％甲醇w/ 0.1％NH4OH；5mL/min，120bars，40℃
50a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.81(s，1H)，10.08(s，1H)， 8.07(s，1H)，7.64(s，1H)，7.37–7.20(m，5H)，5.27(s，2H)，3.75(t，J＝6.8 Hz，2H)，2.77–2.58(m，4H)，1.98–1.86(m，2H)，1.84–1.58(m，4H)； MS：m/z＝378(M+H)；SFC保留时间：0.50min.
50b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.81(s，1H)，10.08(s，1H)， 8.07(s，1H)，7.64(s，1H)，7.37–7.20(m，5H)，5.27(s，2H)，3.75(t，J＝6.8 Hz，2H)，2.77–2.59(m，4H)，1.97–1.87(m，2H)，1.83–1.61(m，4H)； MS：m/z＝378(M+H)；SFC保留时间：0.91min.
实施例51a和51b：N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-羟基-6-甲基-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6-((叔-丁基二甲 基甲硅烷基)氧基)-6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四 氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C21)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲 基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、1-苄基-1H-吡唑-4-胺(实施例A2)代替3-((4-氨 基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。
SFC条件：Lux Cellulose-1(4.6×50mm，5μm粒径)，25％甲醇w/ 0.1％NH4OH；5mL/min，120bars，40℃
51a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.75(s，1H)，10.06(s，1H)， 8.07(s，1H)，7.64(s，1H)，7.37–7.20(m，5H)，5.27(s，2H)，4.49(s，1H)， 2.79–2.60(m，2H)，2.59(s，2H)，1.75–1.66(m，1H)，1.62–1.52(m，1H)， 1.21(s，3H)；MS：m/z＝352(M+H)；SFC保留时间：0.59min.
51b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.75(s，1H)，10.06(s，1H)， 8.07(s，1H)，7.64(s，1H)，7.37–7.20(m，5H)，5.27(s，2H)，4.49(s，1H)， 2.78–2.61(m，2H)，2.59(s，2H)，1.75–1.66(m，1H)，1.62–1.52(m，1H)， 1.21(s，3H)；MS：m/z＝352(M+H)；SFC保留时间：0.70min.
实施例52a-d：N-(1-(3-(二甲基氨基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-基)-5a-甲 基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙并[f]吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用5a-甲基-1-((2-(三 甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙并[f]吲唑-3-甲酸(实施 例C31)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、 1-(3-(二甲基氨基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A3)代替3-((4-氨基 -1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。此外，采用制备性手性HPLC代替 SFC分离立体异构体。
手性HPLC条件(52a/b)：Chiralpak AD-H(4.6×250mm，5μm粒 径)；洗脱液＝己烷(0.1％Et3N):EtOH 75:25；1.0ml/min，7.3MPA，25℃
52a：1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)8.05(s，1H)，7.65(s，1H)， 7.25-7.32(m，5H)，5.35-5.40(m，1H)，2.89-3.05(m，2H)，2.54-2.70(m， 2H)，2.31-2.37(m，3H)，2.15-2.27(m，7H)，1.32-1.37(m，1H)，1.22(s,3H)， 1.05-1.06(m,1H)，1.11-1.12(m，1H)；MS：m/z＝419(M+H)；HPLC保留时 间：12.35min.
52b：1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)8.10(s，1H)，7.65(s，1H)， 7.25-7.32(m，5H)，5.35-5.40(m，1H)，2.89-3.05(m，2H)，2.54-2.70(m， 2H)，2.32-2.44(m，3H)，2.24-2.28(m，7H)，1.22-0.26(m，2H)，1.02-1.08(m， 1H)，0.33-0.37(m，1H)，0.13-0.16(m，1H)；MS：m/z＝419(M+H)；HPLC 保留时间：18.51min.
手性HPLC条件(52c/d)：Chiralpak IC(4.6×250mm，5μm粒径)；洗 脱液＝MTBE(0.1％Et3N):IPA(0.4IBA)95:5；0.5ml/min，6.6MPA，25℃
52c：1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.05(s，1H)，7.65(s，1H)， 7.25-7.32(m，5H)，5.34-5.40(m，1H)，2.89-3.00(m，2H)，2.55-2.70(m， 2H)，2.31-2.41(m，2H)，2.21-2.29(m，7H)，1.22-1.26(m，4H)，1.02-1.08(m， 1H)，0.33-0.37(m，1H)，0.13-0.16(m，1H)；MS：m/z＝419(M+H)；HPLC 保留时间：12.96min.
52d：1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.09(s，1H)，7.65(s，1H)， 7.23-7.34(m，5H)，5.35-5.40(m，1H)，2.89-3.00(m，2H)，2.57-2.70(m， 2H)，2.30-2.39(m，2H)，2.19-2.29(m，7H)，1.22-2.26(m，4H)，1.02-1.08(m， 1H)，0.33-0.37(m，1H)，0.13-0.16(m，1H)；MS：m/z＝419(M+H)；HPLC 保留时间：17.12min.
实施例53a和53b：N-(1-(2-羟基-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基)-6,6-二甲基 -4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

向2-(4-氨基吡唑-1-基)-2-苯基-乙酸乙酯(2.52mmol，618mg，实施例 A11)和6,6-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-5,7-二氢-4H-吲唑-3- 甲酸(1.0equiv.，2.52mmol，818mg，实施例C6)的二甲基甲酰胺(10mL) 溶液中加入HATU(1.1equiv.，2.77mmol，1050mg)和N,N'-二异丙基乙基 胺(2.0equiv.，5.04mmol，658mg，0.887mL)，并在室温下搅拌混合物过 夜。混合物经100mL EtOAc稀释并经100mL sat.NaHCO3(aq)和2×100 mL 1:1 H2O:盐水萃取。干燥(Na2SO4)所得有机萃取物并在真空中浓缩。经 CombiFlash(40g；干法上样；100:0到50:50的庚烷:EtOAc，20分钟)纯化， 得到2-[4-[[6,6-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-5,7-二氢-4H-吲唑 -3-羰基]氨基]吡唑-1-基]-2-苯基-乙酸乙酯(611mg，1.107mmol，43.9％产 率)。
将2-[4-[[6,6-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-5,7-二氢-4H-吲 唑-3-羰基]氨基]吡唑-1-基]-2-苯基-乙酸乙酯(200mg，0.3625mmol)的四氢 呋喃(2mL)溶液冷却至0℃，接着逐滴加入氢化铝锂(2.0mol/L)的THF溶液 (2equiv.，0.7249mmol，330mg，0.36mL)。在室温下搅拌混合物30分钟。 加入EtOAc(～1mL)以淬火额外的氢化物，接着加入～5mL sat.Rochelle盐， 并剧烈搅拌混合物过夜。混合物经50mL EtOAc稀释并经50mL盐水洗涤。 干燥(Na2SO4)所得有机萃取物并在真空中浓缩。经CombiFlash(12g；干法 上样；50:50到0:100的庚烷:EtOAc，16分钟)纯化，得到N-[1-(2-羟基-1-苯 基-乙基)吡唑-4-基]-6,6-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-5,7-二氢 -4H-吲唑-3-甲酰胺(112mg，0.2197mmol，60.63％产率)。
向N-[1-(2-羟基-1-苯基-乙基)吡唑-4-基]-6,6-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷 基乙氧基甲基)-5,7-二氢-4H-吲唑-3-甲酰胺(112mg，0.2197mmol)的三氟乙 酸(2mL)溶液中加入三异丙基硅烷(5equiv.，1.099mmol，175.7mg，0.227 mL)和几滴CH2Cl2以均质化，并在室温下搅拌混合物3小时。在真空中浓缩 后，残留物经反相HPLC、接着经手性固定相的SFC纯化，得到目标化合 物，为单个对映异构体。
SFC条件：Lux Cellulose-3(4.6×50mm，5μm粒径)，20％甲醇w/ 0.1％NH4OH；5mL/min，120bars，40℃
53a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.89–12.66(s，1H)，10.19– 9.93(s，1H)，8.15–8.12(s，1H)，7.68–7.64(s，1H)，7.36–7.23(m，5H)， 5.42–5.35(dd，J＝8.3，5.2Hz，1H)，5.08–5.02(t，J＝5.4Hz，1H)，4.24 –4.13(ddd，J＝11.4，8.5，5.8Hz，1H)，3.98–3.89(m，1H)，2.71–2.62(t， J＝6.4Hz，2H)，2.41–2.36(s，2H)，1.52–1.42(t，J＝6.4Hz，2H)，0.99– 0.93(s，6H)；MS：m/z＝380(M+H)；SFC保留时间：0.64min.
53b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.89–12.66(s，1H)，10.19– 9.93(s，1H)，8.15–8.12(s，1H)，7.68–7.64(s，1H)，7.36–7.23(m，5H)， 5.42–5.35(dd，J＝8.3，5.2Hz，1H)，5.08–5.02(t，J＝5.4Hz，1H)，4.24 –4.13(ddd，J＝11.4，8.5，5.8Hz，1H)，3.98–3.89(m，1H)，2.71–2.62(t， J＝6.4Hz，2H)，2.41–2.36(s，2H)，1.52–1.42(t，J＝6.4Hz，2H)，0.99– 0.93(s，6H)；MS：m/z＝380(M+H)；SFC保留时间：0.73min.
实施例54a和54b：6,6-二甲基-N-(1-(1-(吡啶-3-基)丙基)-1H-吡唑-4- 基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、 1-(1-(吡啶-3-基)丙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A10)代替3-((4-氨基-1H-吡唑-1- 基)甲基)苄腈(实施例A1)。
SFC条件：Lux Cellulose-1(4.6×50mm，5μm粒径)，30％异丙醇w/ 0.1％NH4OH；5mL/min，120bars，40℃
54a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.91–12.62(s，1H)，10.16– 9.87(s，1H)，8.57–8.54(d，J＝2.2Hz，1H)，8.50–8.46(dd，J＝4.8，1.6Hz， 1H)，8.18–8.14(s，1H)，7.77–7.71(dt，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.70–7.66(s， 1H)，7.39–7.32(dd，J＝7.9，4.8Hz，1H)，5.46–5.19(dd，J＝9.4，6.1Hz， 1H)，2.71–2.63(t，J＝6.2Hz，2H)，2.41–2.28(m，3H)，2.16–2.04(m， 1H)，1.51–1.42(t，J＝6.4Hz，2H)，0.99–0.93(s，6H)，0.86–0.78(t，J＝7.2 Hz，3H)；MS：m/z＝379(M+H)；SFC保留时间：0.56min.
54b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.89–12.58(s，1H)，10.18– 9.91(s，1H)，8.58–8.53(s，1H)，8.52–8.45(d，J＝4.5Hz，1H)，8.18–8.14(s， 1H)，7.78–7.71(dt，J＝7.9，2.0Hz，1H)，7.69–7.66(s，1H)，7.40–7.31(dd， J＝7.9，4.8Hz，1H)，5.46–5.23(dd，J＝9.4，6.1Hz，1H)，2.71–2.61(t， J＝6.2Hz，2H)，2.41–2.28(m，3H)，2.18–2.04(m，1H)，1.51–1.43(t， J＝6.4Hz，2H)，0.99–0.92(s，6H)，0.86–0.77(t，J＝7.2Hz，3H)；MS： m/z＝379(M+H)；SFC保留时间：0.68min.
实施例55a和55b：N-(1-(2-羟基-2-甲基-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-基)-6,6- 二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(2-羟基-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四 氢-1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例53a和53b)相似的方法制备，采用5.0equiv的 甲基溴化镁溶液(3.0M的Et2O溶液)代替氢化铝锂溶液。
SFC条件：Chiralpak IC(4.6×50mm，5μm粒径)，30％甲醇w/ 0.1％NH4OH；5mL/min，120bars，40℃
55a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.93–12.56(s，1H)，10.14– 9.97(s，1H)，8.36–8.32(s，1H)，7.69–7.64(s，1H)，7.60–7.53(m，2H)， 7.35–7.24(m，3H)，5.28–5.18(s，1H)，5.08–4.96(s，1H)，2.72–2.60(t， J＝6.1Hz，2H)，2.42–2.35(s，2H)，1.52–1.39(t，J＝6.4Hz，2H)，1.14– 1.08(s，3H)，1.09–1.02(s，3H)，1.01–0.87(s，6H).MS：m/z＝408(M+H)； SFC保留时间：0.38min.
55b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.85–12.64(s，1H)，10.16– 9.97(s，1H)，8.36–8.31(s，1H)，7.68–7.64(s，1H)，7.61–7.54(m，2H)， 7.35–7.22(m，3H)，5.35–5.16(s，1H)，5.08–4.89(s，1H)，2.72–2.62(t， J＝6.4Hz，2H)，2.41–2.36(s，2H)，1.51–1.43(t，J＝6.4Hz，2H)，1.14– 1.08(s，3H)，1.07–1.03(s，3H)，1.00–0.93(s，6H)；MS：m/z＝408(M+ H)；SFC保留时间：0.43min.
实施例56a和56b：N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-乙基-6-甲基-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6-乙基-6-甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C22)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、1- 苄基-1H-吡唑-4-胺(实施例A2)代替3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实 施例A1)。
SFC条件：Chiralpak IA(4.6×50mm，5μm粒径)，45％甲醇w/ 0.1％NH4OH；5mL/min，120bars，40℃
56a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.78(s，1H)，10.07(s，1H)， 8.07(s，1H)，7.64(s，1H)，7.38–7.26(m，3H)，7.26–7.20(m，2H)，5.27(s， 2H)，2.76–2.54(m，2H)，2.45–2.29(m，2H)，1.48(t，J＝6.3Hz，2H)， 1.39–1.21(m，2H)，0.91–0.80(m，6H)；MS：m/z＝364(M+H)；SFC保 留时间：0.59min.
56b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.77(s，1H)，10.07(s，1H)， 8.07(s，1H)，7.64(s，1H)，7.37–7.26(m，3H)，7.25–7.20(m，2H)，5.27(s， 2H)，2.74–2.55(m，2H)，2.44–2.29(m，2H)，1.48(t，J＝6.3Hz，2H)， 1.37–1.22(m，2H)，0.91–0.81(m，6H)；MS：m/z＝364(M+H)；SFC保 留时间：0.67min.
实施例57a和57b：N-(1-(2-(杂氮环丁-1-基)-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4- 基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、 1-(2-(杂氮环丁-1-基)-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A12)代替3-((4-氨 基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。
SFC条件：Lux Cellulose-4(4.6×50mm，5μm粒径)，40％甲醇w/ 0.1％NH4OH；5mL/min，120bars，40℃
57a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.91–12.60(s，1H)，10.12– 9.89(s，1H)，8.12–8.08(s，1H)，7.66–7.60(s，1H)，7.36–7.21(m，5H)， 5.33–5.17(dd，J＝8.7，5.7Hz，1H)，3.28–3.25(m，1H)，3.13–2.89(m， 5H)，2.71–2.62(t，J＝6.3Hz，2H)，2.41–2.36(s，2H)，1.93–1.80(p，J ＝6.9Hz，2H)，1.51–1.43(t，J＝6.4Hz，2H)，1.01–0.90(s，6H)；MS： m/z＝419(M+H)；SFC保留时间：0.46min.
57b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.93–12.58(s，1H)，10.12– 9.87(s，1H)，8.21–7.98(s，1H)，7.69–7.49(s，1H)，7.43–7.07(m，5H)， 5.37–5.16(dd，J＝8.7，5.7Hz，1H)，3.30–3.25(m，1H)，3.12–2.90(m， 5H)，2.70–2.62(t，J＝6.3Hz，2H)，2.42–2.36(s，2H)，1.92–1.81(p，J ＝6.9Hz，2H)，1.51–1.41(t，J＝6.3Hz，2H)；MS：m/z＝419(M+H)；SFC 保留时间：0.54min.
实施例58a和58b：6,6-二甲基-N-(1-(3-(甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基)-1- 苯基丙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、 1-(3-(甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A28) 代替3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。
SFC条件:(S,S)-Whelk-O1(4.6×50mm，5μm粒径)，40％甲醇w/ 0.1％NH4OH；5mL/min，120bars，40℃
58a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.78(s，1H)，10.05(s，1H)， 8.10(s，1H)，7.66(s，1H)，7.39–7.23(m，5H)，5.45(dd，J＝9.5，5.4Hz， 1H)，4.41(q，J＝6.9Hz，2H)，4.25(dt，J＝9.6，6.1Hz，2H)，3.42(p，J＝6.5 Hz，1H)，2.66(t，J＝6.1Hz，2H)，2.38(s，2H)，2.25–2.08(m，2H)，2.05(s， 3H)，1.99(dt，J＝12.7，6.0Hz，1H)，1.47(t，J＝6.4Hz，2H)，0.96(s，6H)； MS：m/z＝463(M+H)；SFC保留时间：0.71min.
58b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.78(s，1H)，10.05(s，1H)， 8.10(s，1H)，7.66(s，1H)，7.52–7.09(m，5H)，5.45(dd，J＝9.5，5.4Hz， 1H)，4.41(q，J＝7.0Hz，2H)，4.25(dt，J＝9.7，6.1Hz，2H)，3.42(p，J＝6.5 Hz，1H)，2.66(t，J＝6.2Hz，2H)，2.38(s，2H)，2.29–2.07(m，2H)，2.05(s， 3H)，2.03–1.93(m，1H)，1.47(t，J＝6.3Hz，2H)，0.96(s，6H)；MS： m/z＝463(M+H)；SFC保留时间：0.78min.
实施例59：N-(1-(3-(二甲基氨基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4- 基)-1',4,4',5,5',7'-六氢-3H-螺[呋喃-2,6'-吲唑]-3'-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用1'-((2-(三甲基甲 硅烷基)乙氧基)甲基)-1',4,4',5,5',7'-六氢-3H-螺[呋喃-2,6'-吲唑]-3'-甲酸(实 施例C23)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷 基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、 1-(3-(二甲基氨基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A3)代替3-((4-氨基 -1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。
59：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.81(s，1H)，10.06(s，1H)， 8.08(s，1H)，7.66(s，1H)，7.37–7.22(m，5H)，5.47–5.36(m，1H)，3.75(t， J＝6.8Hz，2H)，2.76–1.60(m，20H)；MS：m/z＝449(M+H).
实施例60a和60b：N-(1-((1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(苯基)甲 基)-1H-吡唑-4-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、4-((4- 氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(实施例A55)代 替3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。此外，采用制备性手性 HPLC代替SFC分离立体异构体。
手性HPLC条件：Chiralpak IB-3(4.6×50mm，3μm粒径)；洗脱液 ＝Hex:EtOH 60:40；1.0ml/min，3.5MPA，25℃:
60a：1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.62(s，1H)，8.14(s，1H)，7.56(s， 1H)，7.43-7.30(m，5H)，4.83(d，J＝10.5Hz，2H)，3.03-2.91(m，4H)， 2.86-2.73(m，3H)，2.41(s，2H)，1.95-1.79(m，4H)，1.56(t，J＝6.3Hz，2H)， 1.01(s，6H)；MS：m/z＝482(M+H)；HPLC保留时间：1.97min.
60b：1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.60(s，1H)，8.14(s，1H)，7.56(s， 1H)，7.43-7.29(m，5H)，4.84(d，J＝10.8Hz，2H)，3.04-2.91(m，4H)， 2.86-2.73(m，3H)，2.41(s，2H)，1.95-1.79(m，4H)，1.56(t，J＝6.3Hz，2H)， 1.01(s，6H)；MS：m/z＝482(M+H)；HPLC保留时间：3.04min.
实施例61a和61b：6,6-二甲基-N-(1-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基 (sulfonamido))-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、 N-(2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-2-苯基乙基)-N-甲基甲磺酰胺(实施例A13)代替 3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。
SFC条件：Chiralpak AD(4.6×50mm，5μm粒径)，45％甲醇w/ 0.1％NH4OH；5mL/min，120bars，40℃
61a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.89–12.68(s，1H)，10.23– 9.95(s，1H)，8.23–8.18(s，1H)，7.75–7.70(s，1H)，7.44–7.25(m，5H)， 5.69–5.61(dd，J＝9.2，5.5Hz，1H)，4.03–3.93(dd，J＝14.2，9.3Hz，1H)， 3.87–3.75(dd，J＝14.3，5.5Hz，1H)，2.85–2.77(s，3H)，2.71–2.61(m， 5H)，2.42–2.36(s，2H)，1.52–1.41(t，J＝6.3Hz，2H)，1.02–0.91(s，6H)； MS：m/z＝471(M+H)；SFC保留时间：0.59min.
61b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.87–12.70(s，1H)，10.23– 9.93(s，1H)，8.23–8.18(s，1H)，7.74–7.71(s，1H)，7.44–7.26(m，5H)， 5.78–5.52(dd，J＝9.0，5.7Hz，1H)，4.07–3.90(dd，J＝14.3，9.3Hz，1H)， 3.88–3.68(dd，J＝14.3，5.4Hz，1H)，2.83–2.78(s，3H)，2.71–2.61(m， 5H)，2.41–2.36(s，2H)，1.50–1.41(t，J＝6.5Hz，2H)，0.98–0.90(s，7H)； MS：m/z＝471(M+H)；SFC保留时间：0.59min.
实施例62a和62b：6,6-二甲基-N-(1-(2-吗啉代-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4- 基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、1-(2- 吗啉代-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A29)代替3-((4-氨基-1H-吡唑-1- 基)甲基)苄腈(实施例A1)。
SFC条件：Lux Cellulose-4(4.6×50mm，5μm粒径)，30％甲醇w/ 0.1％NH4OH；5mL/min，120bars，40℃
62a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.78(s，1H)，10.06(s，1H)， 8.15(s，1H)，7.65(s，1H)，7.46–7.18(m，5H)，5.63(dd，J＝9.0，5.3Hz， 1H)，3.48(t，J＝4.7Hz，5H)，2.87(dd，J＝13.2，5.3Hz，2H)，2.66(t，J ＝6.3Hz，4H)，2.43–2.28(m，5H)，1.47(t，J＝6.4Hz，2H)，0.96(s，6H)； MS：m/z＝449(M+H)；SFC保留时间：0.68min.
62b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.82(s，1H)，10.12(s，1H)， 8.17(s，1H)，7.64(s，1H)，7.43–7.14(m，5H)，5.64(dd，J＝9.0，5.2Hz， 1H)，3.48(t，J＝4.7Hz，4H)，2.86(dd，J＝13.2，5.2Hz，1H)，2.66(t，J ＝6.2Hz，2H)，2.45–2.28(m，4H)，1.47(t，J＝6.4Hz，2H)，0.96(s，6H)； MS：m/z＝449(M+H)；SFC保留时间：0.57min.
实施例63a和63b：N-(1-((1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑 -4-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、 1-((1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A57)代替 3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。此外，采用制备性手性 HPLC代替SFC分离立体异构体。
手性HPLC条件：Chiralpak IA-3(4.6×50mm，3μm粒径)；洗脱液 ＝Hex(0.1％Et3N):IPA 70:30；1.0ml/min，4.0MPA，25℃
63a：1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.15(s，1H)，7.68(s，1H)， 7.50-7.53(m，2H)，7.28-7.39(m，3H)，4.88-4.98(m，1H)，4.64-4.67(m， 1H)，4.48-4.51(m，1H)，2.96-3.09(m，2H)，2.77-2.81(m，3H)，2.66-2.69(m， 1H)，2.51-2.54(m，1H)，2.44-2.48(m，2H)，2.09-2.17(m，2H)，1.56-1.60(m， 2H)，1.36-1.50(m，5H)，1.01-1.20(s，6H)；MS：m/z＝479(M+H)；HPLC 保留时间：3.62min.
63b：1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.15(s，1H)，7.68(s，1H)， 7.50-7.53(m，2H)，7.28-7.39(m，3H)，4.89-4.98(m，1H)，4.65-4.68(m， 1H)，4.49-4.52(m，1H)，2.98-3.09(m，3H)，2.70-2.81(m，4H)，2.44-2.55(m， 3H)，2.12-2.20(m，2H)，1.55-1.60(m，2H)，1.42-1.47(m，5H)，1.05(s， 6H)；MS：m/z＝479(M+H)；HPLC保留时间：5.64min.
实施例64a和64b：6,6-二甲基-N-(1-(2-(甲基磺酰基)-1-苯基乙基)-1H- 吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

向1-(2-甲硫基-1-苯基-乙基)吡唑-4-胺(2.53mmol，590mg，实施例A14) 和6,6-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-5,7-二氢-4H-吲唑-3-甲酸 (1.0equiv.，2.53mmol，821mg，实施例C6)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液 中加入HATU(1.0equiv.，2.53mmol，992mg)和N,N'-二异丙基乙基胺(1.5 equiv.，3.80mmol，495mg，0.668mL)，并在室温下搅拌混合物过夜。混 合物经100mL EtOAc稀释并经100mL sat.NaHCO3(aq)和2×100mL 1:1  H2O:盐水洗涤。干燥(Na2SO4)所得有机萃取物并在真空中浓缩。经 CombiFlash(40g；干法上样；100:0到50:50的庚烷:EtOAc，20分钟)纯化， 得到6,6-二甲基-N-[1-(2-甲硫基-1-苯基-乙基)吡唑-4-基]-1-(2-三甲基甲硅烷 基乙氧基甲基)-5,7-二氢-4H-吲唑-3-甲酰胺(1.31g，2.43mmol，96％产率)。
向6,6-二甲基-N-[1-(2-甲硫基-1-苯基-乙基)吡唑-4-基]-1-(2-三甲基甲硅 烷基乙氧基甲基)-5,7-二氢-4H-吲唑-3-甲酰胺(300mg，0.556mmol)的四氢 呋喃(5mL)溶液中加入3-氯代过苯甲酸(2.2equiv.，1.22mmol，274mg)， 并在室温下搅拌混合物60分钟。混合物经50mL EtOAc稀释并经50mL sat. NaHCO3(aq)和50mL盐水洗涤。干燥(Na2SO4)所得有机萃取物并在真空中 浓缩。经CombiFlash(24g；干法上样；70:30－30:70庚烷:EtOAc，20分 钟)纯化，得到6,6-二甲基-N-[1-(2-甲基磺酰基-1-苯基-乙基)吡唑-4-基]-1-(2- 三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-5,7-二氢-4H-吲唑-3-甲酰胺(90mg，0.1574 mmol，28％产率)。
向6,6-二甲基-N-[1-(2-甲基磺酰基-1-苯基-乙基)吡唑-4-基]-1-(2-三甲基 甲硅烷基乙氧基甲基)-5,7-二氢-4H-吲唑-3-甲酰胺(90.0mg，0.157mmol) 的三氟乙酸(2mL)溶液中加入三异丙基硅烷(5equiv.，0.787mmol，126 mg，0.163mL)，并在室温下搅拌混合物90分钟。在真空中浓缩后，残留 物经反相HPLC、接着经手性固定相的SFC纯化，得到目标化合物，为单 个对映异构体。
SFC条件：Lux Cellulose-3(4.6×50mm，5μm粒径)，30％甲醇w/ 0.1％NH4OH；5mL/min，120bars，40℃
64a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.85–12.62(s，1H)，10.22– 9.97(s，1H)，8.29–8.24(s，1H)，7.75–7.70(s，1H)，7.46–7.40(m，2H)， 7.40–7.27(m，3H)，6.02–5.95(dd，J＝9.7，3.9Hz，1H)，4.58–4.47(dd， J＝14.9，9.7Hz，1H)，3.94–3.83(dd，J＝14.9，4.0Hz，1H)，2.71–2.62(m， 5H)，2.40–2.36(s，2H)，1.52–1.43(t，J＝6.4Hz，2H)，0.99–0.92(s，6H)； MS：m/z＝442(M+H)；SFC保留时间：0.47min.
64b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.95–12.61(s，1H)，10.26– 9.98(s，1H)，8.29–8.25(s，1H)，7.75–7.70(s，1H)，7.47–7.41(m，2H)， 7.39–7.28(m，3H)，6.10–5.87(dd，J＝9.7，4.0Hz，1H)，4.65–4.36(dd， J＝14.9，9.8Hz，1H)，4.00–3.75(dd，J＝14.7，3.9Hz，1H)，2.70–2.64(m， 4H)，2.43–2.37(s，2H)，1.52–1.44(t，J＝6.3Hz，2H)，1.00–0.93(s，6H)； MS：m/z＝442(M+H)；SFC保留时间：0.62min.
实施例65a和65b：N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1',4,4',5,5',7'-六氢-2H-螺 [呋喃-3,6'-吲唑]-3'-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用1'-((2-(三甲基甲 硅烷基)乙氧基)甲基)-1',4,4',5,5',7'-六氢-2H-螺[呋喃-3,6'-吲唑]-3'-甲酸(实 施例C24)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷 基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、 1-苄基-1H-吡唑-4-胺(实施例A2)代替3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈 (实施例A1)。
SFC条件：Lux Cellulose-3(4.6×50mm，5μm粒径)，25％甲醇w/ 0.1％NH4OH；5mL/min，120bars，40℃
65a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.88(s，1H)，10.09(s，1H)， 8.07(s，1H)，7.64(s，1H)，7.39–7.18(m，5H)，5.27(s，2H)，3.80(t，J＝7.1 Hz，2H)，3.48(d，J＝8.4Hz，1H)，3.42(d，J＝8.4Hz，1H)，2.71(t，J＝6.4 Hz，2H)，2.61(s，2H)，1.82–1.60(m，4H)；MS：m/z＝378(M+H)；SFC 保留时间：0.36min.
65b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.85(s，1H)，10.09(s，1H)， 8.07(s，1H)，7.64(s，1H)，7.37–7.20(m，5H)，5.27(s，2H)，3.80(t，J＝7.1 Hz，2H)，3.48(d，J＝8.4Hz，1H)，3.42(d，J＝8.4Hz，1H)，2.71(t，J＝6.4 Hz，2H)，2.61(s，2H)，1.82–1.60(m，4H)；MS：m/z＝378(M+H)；SFC 保留时间：0.51min.
实施例66a和66b：6,6-二甲基-N-(1-((S)-吗啉-2-基(苯基)甲基)-1H-吡唑 -4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、 (2S)-2-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(实施例A15) 代替3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。
SFC条件：Chiralpak AD(4.6×50mm，5μm粒径)，40％甲醇w/ 0.1％NH4OH；5mL/min，120bars，40℃
66a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.87–12.64(s，1H)，10.18– 9.97(s，1H)，8.15–8.14(s，1H)，7.65–7.63(s，1H)，7.53–7.47(dd，J＝8.4， 1.4Hz，2H)，7.36–7.24(m，3H)，5.32–5.24(d，J＝9.3Hz，1H)，4.28– 4.19(td，J＝8.9，3.3Hz，1H)，3.72–3.62(m，1H)，3.45–3.35(td，J＝10.6， 3.5Hz，1H)，2.70–2.57(m，3H)，2.44–2.29(m，3H)，1.50–1.42(t，J＝6.4 Hz，2H)，1.00–0.92(s，6H)；MS：m/z＝435(M+H)；SFC保留时间：0.56 min.
66b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.91–12.60(s，1H)，10.08– 9.91(s，1H)，8.14–8.12(s，1H)，7.64–7.60(s，1H)，7.47–7.41(m，2H)， 7.36–7.25(m，3H)，5.35–5.27(d，J＝8.8Hz，1H)，4.30–4.20(td，J＝9.0， 3.0Hz，1H)，3.76–3.67(dt，J＝10.9，2.2Hz，1H)，3.45–3.35(td，J＝10.8， 3.3Hz，1H)，2.71–2.54(m，3H)，2.41–2.26(m，3H)，1.53–1.41(t，J＝6.4 Hz，2H)，1.01–0.91(s，6H)；MS：m/z＝435(M+H)；SFC保留时间：0.87 min.
实施例67a和67b：6,6-二甲基-N-(1-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)(苯基) 甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与6,6-二甲基-N-(1-(3-(N-甲基甲基磺酰胺基)-1-苯基丙基)-1H-吡 唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例52)相似的方法制备，采用 6,6-二甲基-N-(1-(苯基(哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲 唑-3-甲酰胺(实施例40a和40b)代替6,6-二甲基-N-(1-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙 基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例39a)。此外，采用 制备性手性HPLC代替SFC分离立体异构体。
手性HPLC条件：Chiralpak IC-3(4.6×50mm，3μm粒径)；洗脱液 ＝Hex(0.1％Et3N):IPA 50:50；1.0ml/min，4.8MPA，25℃
67a：1H-NMR(CD3OD，300MHz，ppm)δ8.15(s，1H)，7.69(s，1H)， 7.52-7.55(m，2H)，7.29-7.40(m，3H)，5.03(s，1H)，3.66-3.74(m，2H)， 2.58-2.83(m，7H)，2.44(s，2H)，1.30-1.60(m，7H)，1.04(s，6H)；MS： m/z＝511(M+H)；HPLC保留时间：6.57min.
67b：1H-NMR(CD3OD，300MHz，ppm)δ8.11(s，1H)，7.65(s，1H)， 7.47-7.50(m，2H)，7.24-7.35(m，3H)，4.95-4.98(m，1H)，3.50-3.70(m， 2H)，3.27-3.32(m，1H)，2.53-2.78(m，7H)，2.39(s，2H)，1.12-1.55(m， 7H)，0.99(s，6H)；MS：m/z＝511(M+H)；HPLC保留时间：14.45min.
实施例68a和68b：N-(1-(2-(二甲基氨基)-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4- 基)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙并[f]吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用5a-甲基-1-((2-(三 甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙并[f]吲唑-3-甲酸(实施 例C31a)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷 基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、 1-(2-(二甲基氨基)-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A5)代替3-((4-氨基 -1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。此外，采用制备性手性HPLC代替 SFC分离立体异构体。
手性HPLC条件：Chiralpak IA-3(4.6×50mm，3μm粒径)；洗脱液 ＝Hex(0.1％Et3N):IPA 80:20；1.0ml/min，3.4MPA，25℃
68a：1H-NMR(300MHz，CD3OD)的δ8.00(s，1H)，7.51(s，1H)， 7.18-7.07(m，5H)，5.42-5.37(q，J＝5.0Hz，1H)，3.36-3.06(m，2H)， 2.89-2.49(m，4H)，2.12(s，6H)，1.07(s，3H)，0.92-0.89(m，1H)，0.22-0.18(m， 1H)，0.02-0.02(m，1H).MS：m/z＝405(M+H)；HPLC保留时间：2.88 min.
68b：1H-NMR(300MHz，CD3OD)的δ8.00(s，1H)，7.52(s，1H)， 7.16-7.10(m，5H)，5.44-5.40(q，J＝4.6Hz，1H)，3.40-3.03(m，2H)， 2.89-2.50(m，4H)，2.13(s，6H)，1.08(s，3H)，0.93-0.87(m，1H)，0.22-0.18(m， 1H)，0.01-0.02(m，1H).MS：m/z＝405(M+H)；HPLC保留时间：5.94 min.
实施例69a和69b：5a-甲基-N-(1-(3-(甲基磺酰基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑 -4-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙并[f]吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用5a-甲基-1-((2-(三 甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙并[f]吲唑-3-甲酸(实施 例C31a)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷 基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、 1-(3-(甲基磺酰基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A53)代替3-((4-氨基 -1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。此外，采用制备性手性HPLC代替 SFC分离立体异构体。
手性HPLC条件：Chiralpak IB(4.6×250mm，5μm粒径)；洗脱液 ＝Hex(0.1％Et3N):EtOH 80:20；1.0ml/min，6.1MPA，25℃
69a：1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.13(s，1H)，8.10(s，1H)，7.71(s， 1H)，7.39-7.28(m，5H)，5.56-5.51(q，J＝5.2Hz，1H)，3.22-3.16(m，2H)， 3.00(s，3H)，2.93-2.64(m，6H)，1.20(s，3H)，1.03-0.99(m，1H)，0.36-0.32(m， 1H)，0.11-0.05(m，1H).MS：m/z＝455(M+H)；HPLC保留时间：18.02 min.
69b：1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.90(s，1H)，7.55(s，1H)， 7.19-7.11(m，5H)，5.41-5.36(q，J＝5.2Hz，1H)，2.99-2.40(m，11H)，1.08(s， 3H)，0.94-0.88(m，1H)，0.23-0.18(m，1H)，0.18-0.02(m，1H).MS：m/z ＝455(M+H)；HPLC保留时间：15.04min.
实施例70a和70b：N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-羟基-6,6-二甲基-4,5,6,7- 四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用5-(苄基氧基)-6,6- 二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸 (实施例C34)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲 硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C1)、1-苄基-1H-吡唑-4-胺(实施例A2)代替3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基) 苄腈(实施例A1)，得到中间体苄基保护的N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-(苄基 氧基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺。采用披钯炭在EtOH中于 氢气环境下(1atm)进行去苄基化。此外，采用制备性手性HPLC代替SFC 分离立体异构体。
手性HPLC条件：Chiralpak IB(4.6×250mm，5μm粒径)；洗脱液 ＝Hex(0.1％Et3N):EtOH 80:20；1.0ml/min，4.0MPA，25℃
70a：1H NMR(300MHz，CD3OD)的δ8.04(s，1H)，7.69(s，1H)， 7.38-7.25(m，5H)，5.32(s，2H)，3.65(t，J＝5.2Hz，1H)，3.04(dd，J＝4.5Hz， J＝16.8Hz，1H)，2.79(dd，J＝5.7Hz，J＝16.8Hz，1H)，2.62(d，J＝15.9Hz， 1H)，2.41(d，J＝16.2Hz)，1.04(s，3H)，1.00(s，3H)；MS：m/z＝366(M+ H)；HPLC保留时间：8.21min.
70b：1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.04(s，1H)，7.69(s，1H)， 7.38-7.24(m，5H)，5.32(s，2H)，3.65(t，J＝5.1Hz，1H)，3.04(dd，J＝4.5Hz， J＝17.0Hz，1H)，2.79(dd，J＝5.7Hz，J＝16.8Hz，1H)，2.62(d，J＝16.2Hz， 1H)，2.41(d，J＝16.2Hz)，1.04(s，3H)，1.00(s，3H)；MS：m/z＝366(M+ H)；HPLC保留时间：10.89min.
实施例71a和71b：N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-7,7-二甲基-4,5,7,8-四氢 -1H-氧杂并[4,5-c]吡唑-3-甲酰胺和N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5,5-二甲基 -4,5,7,8-四氢-1H-氧杂并[4,5-c]吡唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用7,7-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,7,8-四氢-1H-氧杂并[4,5-c]吡唑 -3-甲酸和5,5-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,7,8-四氢-1H- 氧杂并[4,5-c]吡唑-3-甲酸(实施例C35a和b)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4- 基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、1-苄基-1H-吡唑-4-胺(实施例 A2)代替3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。
71a：1H NMR(300MHz，CDCl3)的δ8.66(s，1H)，8.03(s，1H)，7.54(s， 1H)，7.33–7.26(m，5H)，5.27(s，2H)，3.91(t，J＝4.8，2H)，3.29(s，2H)， 2.90(t，J＝4.8，2H)，1.24(s，6H).MS：m/z＝366(M+H).
71b：1H NMR(300MHz，CDCl3)的δ8.65(s，1H)，8.02(s，1H)，7.54(s， 1H)，7.32–7.22(m，5H)，5.27(s，2H)，3.88(t，J＝4.8，2H)，3.19(s，2H)， 2.90(t，J＝4.8，2H)，1.23(s，6H).MS：m/z＝366(M+H).
实施例72：N-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-6,6-二甲基 -4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、 1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A31)代替3-((4-氨基-1H-吡唑 -1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。
72a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.78(s，1H)，10.01(s，1H)， 8.01(s，1H)，7.59(s，1H)，4.13(t，J＝6.5Hz，2H)，2.67(s，2H)，2.60(t， J＝6.5Hz，2H)，2.39(s，2H)，2.16(s，6H)，1.48(t，J＝6.4Hz，2H)，0.97(s， 6H)；MS：m/z＝331(M+H).
实施例73a和73b：6,6-二甲基-N-(1-(2-(甲基磺酰基)-1-(吡啶-3-基)乙 基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与6,6-二甲基-N-(1-(2-(甲基磺酰基)-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4- 基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例64a和64b)相似的方法制备，采用 1-(2-(甲硫基)-1-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A26)代替1-(2-甲硫 基-1-苯基-乙基)吡唑-4-胺(实施例A14)。需要重点注意的是，mCPBA的氧 化需要通过LCMS密切地监测以防止其过氧化产生吡啶N-氧化物(通常反 应时间<15min.)。
SFC条件：Lux Cellulose-1(4.6×50mm，5μm粒径)，30％甲醇w/ 0.1％NH4OH；4mL/min，120bars，40℃
73a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.80(s，1H)，10.15(s，1H)， 8.67(d，J＝2.1Hz，1H)，8.51(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.88 –7.84(m，1H)，7.74(s，1H)，7.38(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，6.10(dd，J ＝9.6，4.3Hz，1H)，4.53(dd，J＝14.8，9.6Hz，1H)，4.00(dd，J＝15.0， 4.3Hz，1H)，2.71(s，3H)，2.67(t，J＝6.2Hz，2H)，2.39(s，2H)，1.47(t， J＝6.3Hz，2H)，0.96(s，6H)；MS：m/z＝443(M+H)；SFC保留时间：0.79 min.
73b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.80(s，1H)，10.14(s，1H)， 8.67(d，J＝2.2Hz，1H)，8.51(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.89 –7.84(m，1H)，7.74(s，1H)，7.38(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，6.10(dd，J ＝9.5，4.3Hz，1H)，4.53(dd，J＝14.8，9.6Hz，1H)，4.00(dd，J＝14.8， 4.2Hz，1H)，2.71(s，3H)，2.67(t，J＝6.0Hz，2H)，2.39(s，2H)，1.47(t， J＝6.4Hz，2H)，0.96(s，6H).MS：m/z＝443(M+H)；SFC保留时间：1.15 min.
实施例74a和74b：N-(1-((1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(吡啶-3-基)甲 基)-1H-吡唑-4-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与6,6-二甲基-N-(1-(2-(甲基磺酰基)-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4- 基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例64a和64b)相似的方法制备，采用 1-(吡啶-3-基(四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A16)代替1-(2- 甲硫基-1-苯基-乙基)吡唑-4-胺(实施例A14)。需要重点注意的是，mCPBA 的氧化需要通过LCMS密切地监测以防止其过氧化产生吡啶N-氧化物(通 常反应时间<15min.)。
SFC条件：Lux Cellulose-1(4.6×50mm，5μm粒径)，45％甲醇w/ 0.1％NH4OH；4mL/min，120bars，40℃
74a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.93–12.66(s，1H)，10.21– 10.01(s，1H)，8.76–8.72(dd，J＝2.3，0.9Hz，1H)，8.54–8.49(dd，J＝4.8， 1.6Hz，1H)，8.21–8.19(d，J＝0.7Hz，1H)，8.01–7.94(dt，J＝7.9，1.9Hz， 1H)，7.73–7.70(s，1H)，7.43–7.38(ddd，J＝7.9，4.9，0.8Hz，1H)，5.50 –5.33(d，J＝10.8Hz，1H)，3.19–2.75(m，5H)，2.71–2.61(m，2H)，2.42 –2.35(s，2H)，1.76–1.50(m，4H)，1.50–1.43(t，J＝6.4Hz，2H)，1.00– 0.92(s，6H)；MS：m/z＝483(M+H)；SFC保留时间：0.62min.
74b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.93–12.66(s，1H)，10.21– 10.01(s，1H)，8.76–8.72(dd，J＝2.3，0.9Hz，1H)，8.54–8.49(dd，J＝4.8， 1.6Hz，1H)，8.21–8.19(d，J＝0.7Hz，1H)，8.01–7.94(dt，J＝7.9，1.9Hz， 1H)，7.73–7.70(s，1H)，7.43–7.38(ddd，J＝7.9，4.9，0.8Hz，1H)，5.50 –5.33(d，J＝10.8Hz，1H)，3.19–2.75(m，5H)，2.71–2.61(m，2H)，2.42 –2.35(s，2H)，1.76–1.50(m，4H)，1.50–1.43(t，J＝6.4Hz，2H)，1.00– 0.92(s，6H)；MS：m/z＝483(M+H)；SFC保留时间：1.44min.
实施例75a和75b：N-(1-((1-(2-氟乙基)杂氮环丁-3-基)(苯基)甲基)-1H- 吡唑-4-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、 1-((1-(2-氟乙基)杂氮环丁-3-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A56)代替 3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。此外，采用制备性手性 HPLC代替SFC分离立体异构体。
手性HPLC条件：Chiralpak IC-3(4.6×150mm，3μm粒径)；洗脱液 ＝Hex(0.1％Et3N):EtOH 70:30；1.0ml/min，7.8MPA，25℃
75a：1H NMR(300MHz，CD3OD)的δ8.06(s,1H),7.68(s，1H)， 7.45-7.26(m，5H)，5.60(d，J＝10.2，1H)，4.52(s，1H)，4.37(s，1H)，3.65-3.53(m， 2H)，3.44(t，J＝7.05，1H)，3.17-3.09(m，2H)，2.87-2.78(m，4H)，2.44(s， 2H)，1.57(t，J＝5.8，2H)，1.04(s，6H)；MS：m/z＝451(M+H)；HPLC 保留时间：4.85min.
75b：1H NMR(300MHz，CD3OD)的δ8.06(s，1H),7.68(s，1H)， 7.43-7.36(m，5H)，5.59(d，J＝10.2，1H)，4.53(s，1H)，4.37(s，1H)，3.63-3.51(m， 2H)，3.42(d，J＝6.3，1H)，3.18-3.10(m，2H)，2.91-2.79(m，4H)，2.44(s， 2H)，1.59(t，J＝5.8，2H)，1.04(s，6H)；MS：m/z＝451(M+H)；HPLC 保留时间：3.88min.
实施例76：6,6-二甲基-N-(1-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1-苯基乙基)-1H- 吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、 1-(2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-2-苯基乙基)吡咯烷-2-酮(实施例A58)代替3-((4- 氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。对映异构体的SFC拆分被证明是 不成功的，因此实施例76作为外消旋混合物进行检测。
76：1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.82(s，1H)，10.13(s，1H)， 8.14(s，1H)，7.71(s，1H)，7.28-7.41(m，5H)，5.59-5.64(m，1H)，3.89-4.03(m， 2H)，3.10-3.18(m，1H)，2.84-2.92(m，1H)，2.64-2.68(m，2H)，2.39-2.50(m， 2H)，2.07-2.15(m，2H)，1.75-7.81(m，2H)，1.401-1.555(m，2H)，0.95-1.01(s， 6H)；MS：m/z＝447(M+H).
实施例77a和77b：6,6-二甲基-N-(1-(2-(3-氧代吗啉代)-1-苯基乙基)-1H- 吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、 4-(2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-2-苯基乙基)吗啉-3-酮(实施例A59)代替3-((4-氨 基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。此外，采用制备性手性HPLC代替 SFC分离立体异构体。
手性HPLC条件：Chiralpak IA(4.6×250mm，3μm粒径)；洗脱液 ＝Hex(0.1％Et3N):EtOH 80:20；1.0ml/min，2.0MPA，25℃
77a：1H NMR(300MHz，CD3OD)的δ8.12(s，1H)，7.77(s，1H)， 7.47-7.34(m，5H)，5.77(q，J＝5.0Hz，1H)，4.30(dd，J＝5.0Hz，J＝13.6Hz， 1H)，4.12-4.05(m，3H)，3.72-3.65(m，2H)，3.31-3.23(m，1H)，2.94-2.89(m， 1H)，2.79(t，J＝6.4Hz，2H)，2.44(s，2H)，1.60-1.56(t，J＝6.3Hz，2H)， 1.04(s，3H)；MS：m/z＝463(M+H)；HPLC保留时间：16.68min.
77b：1H NMR(300MHzCD3OD)δ8.12(s，1H)，7.77(s，1H)， 7.47-7.34(m，5H)，5.77(q，J＝5.1Hz，1H)，4.30(dd，J＝4.8Hz，J＝13.8Hz， 1H)，4.12-4.05(m，3H)，3.72-3.65(m，2H)，3.28-3.23(m，1H)，2.95-2.89(m， 1H)，2.79(t，J＝6.0Hz，2H)，2.44(s，2H)，1.60-1.56(t，J＝6.3Hz，2H)， 1.04(s，3H)；MS：m/z＝463(M+H)；HPLC保留时间：19.49min.
实施例78a和78b：6,6-二甲基-N-(1-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H- 吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、 1-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A30)代替3-((4-氨基 -1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。
SFC条件：Lux Cellulose-3(4.6×50mm，5μm粒径)，15％甲醇w/ 0.1％NH4OH；4mL/min，120bars，40℃
78a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.77(s，1H)，10.01(s，1H)， 7.99(s，1H)，7.60(s，1H)，4.05(dt，J＝8.5，6.8Hz，1H)，3.93–3.68(m， 2H)，3.15(td，J＝11.8，2.2Hz，1H)，2.67(t，J＝6.4Hz，2H)，2.39(s，2H)， 1.97–1.77(m，1H)，1.60(d，J＝13.5Hz，1H)，1.47(t，J＝6.4Hz，2H)， 1.38(d，J＝6.8Hz，3H)，1.31–1.02(m，3H)，0.97(s，6H)；MS：m/z＝372(M +H)；SFC保留时间：0.58min.
78b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.78(s，1H)，10.01(s，1H)， 7.99(d，J＝0.7Hz，1H)，7.61(s，1H)，4.10–3.98(m，1H)，3.92–3.81(m， 1H)，3.81–3.72(m，1H)，3.15(td，J＝11.7，2.2Hz，1H)，2.67(t，J＝6.1 Hz，2H)，2.39(s，3H)，1.96–1.81(m，1H)，1.60(d，J＝13.3Hz，1H)， 1.47(t，J＝6.4Hz，2H)，1.38(d，J＝6.8Hz，4H)，1.31–1.03(m，3H)， 0.97(s，8H)；MS：m/z＝372(M+H)；SFC保留时间：0.42min.
实施例79a和79b：N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-4,4',5',6-四氢-1H,2'H-螺 [环戊二烯并[c]吡唑-5,3'-呋喃]-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用1-((2-(三甲基甲硅 烷基)乙氧基)甲基)-4,4',5',6-四氢-1H,2'H-螺[环戊二烯并[c]吡唑-5,3'-呋 喃]-3-甲酸(实施例C26)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲 基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、1-苄基-1H-吡唑-4-胺(实施例A2)代替3-((4-氨 基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。
SFC条件：Lux Cellulose-3(4.6×50mm，5μm粒径)，20％甲醇w/ 0.1％NH4OH；4mL/min，120bars，40℃
79a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.91(s，1H)，10.11(s，1H)， 8.05(s，1H)，7.64(s，1H)，7.37–7.26(m，3H)，7.26–7.20(m，2H)，5.28(s， 2H)，3.83(t，J＝7.0Hz，2H)，3.68–3.56(m，2H)，2.91–2.68(m，4H)， 2.05–1.95(m，2H)；MS：m/z＝364(M+H)；SFC保留时间：0.95min.
79b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.91(s，1H)，10.11(s，1H)， 8.05(s，1H)，7.64(s，1H)，7.37–7.26(m，3H)，7.25–7.20(m，2H)，5.28(s， 2H)，3.83(t，J＝7.0Hz，2H)，3.68–3.56(m，2H)，2.93–2.69(m，4H)， 2.04–1.94(m，2H)；MS：m/z＝364(M+H)；SFC保留时间：1.07min.
实施例80a和80b：N-(1-(3-氰基-1-(吡啶-3-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-6,6- 二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、4-(4- 氨基-1H-吡唑-1-基)-4-(吡啶-3-基)丁腈(实施例A32)代替3-((4-氨基-1H-吡唑 -1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。
SFC条件：Lux Cellulose-1(4.6×50mm，5μm粒径)，35％甲醇w/ 0.1％NH4OH；4mL/min，120bars，40℃
80a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.79(s，1H)，10.12(s，1H)， 8.61–8.54(m，1H)，8.50(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.22(d，J＝0.6Hz， 1H)，7.80–7.71(m，2H)，7.38(ddd，J＝8.0，4.8，0.9Hz，1H)，5.55(dd， J＝10.0，4.5Hz，2H)，2.81–2.69(m，1H)，2.69–2.60(m，2H)，2.45–2.34(m， 5H)，1.47(t，J＝6.4Hz，2H),-0.00(s，4H)；MS：m/z＝404(M+H)；SFC 保留时间：0.89min.
80b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.79(s，1H)，10.12(s，1H)， 8.59–8.55(m，1H)，8.50(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.22(d，J＝0.7Hz， 1H)，7.81–7.70(m，2H)，7.38(ddd，J＝7.9，4.8，0.8Hz，1H)，5.55(dd， J＝10.1，4.5Hz，1H)，2.72(s，1H)，2.69–2.62(m，2H)，2.44–2.36(m， 4H)，1.47(t，J＝6.4Hz，2H)，0.96(s，6H)；MS：m/z＝404(M+H)；SFC 保留时间：0.47min.
实施例81a和81b：N-(1-(2-羟基-1-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-6,6- 二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(2-羟基-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四 氢-1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例53a和53b)相似的方法制备，采用2-(4-氨基 -1H-吡唑-1-基)-2-(吡啶-3-基)乙酸乙酯(实施例A17)代替2-(4-氨基吡唑-1- 基)-2-苯基-乙酸乙酯(实施例A11)。
SFC条件：Chiralpak AS(4.6×50mm，5μm粒径)，25％甲醇w/ 0.1％NH4OH；4mL/min，120bars，40℃
81a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.87–12.72(s，1H)，10.14– 9.99(s，1H)，8.54–8.51(d，J＝2.2Hz，1H)，8.50–8.46(dd，J＝4.8，1.7Hz， 1H)，8.20–8.18(s，1H)，7.72–7.66(m，2H)，7.38–7.33(ddd，J＝7.8， 4.8，0.8Hz，1H)，5.56–5.35(dd，J＝7.8，5.6Hz，1H)，5.25–5.06(t，J＝5.4 Hz，1H)，4.24–4.13(ddd，J＝11.2，7.9，5.6Hz，1H)，4.05–3.93(m， 1H)，2.71–2.62(t，J＝7.0，5.4Hz，2H)，2.41–2.36(s，2H)，1.52–1.43(t， J＝6.3Hz，2H)，1.00–0.93(s，6H)；MS：m/z＝381(M+H)；SFC保留时 间：0.36min.
81b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.87–12.72(s，1H)，10.14– 9.99(s，1H)，8.54–8.51(d，J＝2.2Hz，1H)，8.50–8.46(dd，J＝4.8，1.7Hz， 1H)，8.20–8.18(s，1H)，7.72–7.66(m，2H)，7.38–7.33(ddd，J＝7.8， 4.8，0.8Hz，1H)，5.56–5.35(dd，J＝7.8，5.6Hz，1H)，5.25–5.06(t，J＝5.4 Hz，1H)，4.24–4.13(ddd，J＝11.2，7.9，5.6Hz，1H)，4.05–3.93(m， 1H)，2.71–2.62(t，J＝7.0，5.4Hz，2H)，2.41–2.36(s，2H)，1.52–1.43(t， J＝6.3Hz，2H)，1.00–0.93(s，6H)；MS：m/z＝381(M+H)；SFC保留时 间：0.49min.
实施例82：N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-4,6-二氢-1H-螺[环戊二烯并[c]吡 唑-5,3'-氧杂环丁烷]-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用1-((2-(三甲基甲硅 烷基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢-1H-螺[环戊二烯并[c]吡唑-5,3'-氧杂环丁烷]-3- 甲酸(实施例C28)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲 基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实 施例C1)、1-苄基-1H-吡唑-4-胺(实施例A2)代替3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲 基)苄腈(实施例A1)。
82：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.94(s，1H)，10.12(s，1H)， 8.06(s，1H)，7.64(s，1H)，7.38–7.26(m，3H)，7.26–7.20(m，2H)，5.28(s， 2H)，4.64–4.55(m，4H)，3.24–2.97(m，4H).MS：m/z＝350(M+H).
实施例83a和83b：N-(1-((1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(苯基)甲 基)-1H-吡唑-4-基)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙并[f]吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用5a-甲基-1-((2-(三 甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙并[f]吲唑-3-甲酸(实施 例C31a)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷 基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、 4-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(实施例 A55)代替3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。此外，采用制备 性手性HPLC代替SFC分离立体异构体。
手性HPLC条件：Chiralpak IB-3(4.6×50mm，3μm粒径)；洗脱液 ＝Hex(0.1％Et3N):EtOH 60:40；1.0ml/min，3.0MPA，25℃
83a：1H NMR(300MHz，CDCl3)的δ8.70(s，1H)，8.13(s，1H)，7.57(s， 1H)，7.40-7.43(m，2H)，7.29-7.36(m，3H)，4.84(d，1H，J＝10.8Hz)，3.38(d， 1H，J＝16.8Hz)，2.86-3.05(m，6H)，2.68-2.79(m，2H)，1.80-1.89(m，4H)， 1.24(s,3H)，1.06-1.12(m，1H)，0.41-0.42(m，1H)，0.13-0.23(m，1H)；MS： m/z＝480(M+H)；HPLC保留时间：2.40min.
83b：1H NMR(300MHz，CDCl3)的δ8.63(s，1H)，8.14(s，1H)，7.57(s， 1H)，7.28-7.45(m，5H)，4.84(d，1H，J＝10.5Hz)，3.46(d，1H，J＝30.0Hz)， 2.71-3.5(m，8H)，1.81-1.97(m，4H)，1.26(s，3H)，0.90-1.14(m，1H)， 041-0.42(m，1H)，0.13-0.23(m，1H)；MS：m/z＝480(M+H)；HPLC保留 时间：3.94min.
实施例84a和84b：6,6-二甲基-N-(1-(1-(噻唑-4-基)乙基)-1H-吡唑-4- 基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、 1-(1-(噻唑-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A33)代替3-((4-氨基-1H-吡唑-1- 基)甲基)苄腈(实施例A1)。
SFC条件：Chiralpak IA(4.6×50mm，5μm粒径)，55％甲醇w/ 0.1％NH4OH；4mL/min，120bars，40℃
84a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.78(s，1H)，10.05(s，1H)， 9.07(d，J＝1.9Hz，1H)，8.04(d，J＝0.7Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.48(dd， J＝2.0，0.7Hz，1H)，5.72(q，J＝7.0Hz，1H)，2.66(t，J＝6.3Hz，2H)， 2.38(s，3H)，1.81(d，J＝7.0Hz，3H)，1.47(t，J＝6.4Hz，2H)，0.96(s， 7H)；MS：m/z＝371(M+H)；SFC保留时间：0.53min.
84b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.78(s，1H)，10.05(s，1H)， 9.07(d，J＝1.9Hz，1H)，8.04(d，J＝0.7Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.48(dd， J＝2.0，0.7Hz，1H)，5.72(d，J＝7.0Hz，1H)，2.66(t，J＝6.3Hz，2H)， 2.38(s，3H)，1.81(d，J＝7.0Hz，4H)，1.47(t，J＝6.4Hz，2H)，0.96(s， 7H；MS：m/z＝371(M+H)；SFC保留时间：0.92min.
实施例85a和85b：6,6-二甲基-N-(1-((四氢-2H-噻喃-4-基)(噻唑-2-基)甲 基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、1-((四 氢-2H-噻喃-4-基)(噻唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A18)代替3-((4-氨 基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。
SFC条件：Lux Cellulose-3(4.6×50mm，5μm粒径)，20％甲醇w/ 0.1％NH4OH；4mL/min，120bars，40℃
85a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.87–12.66(s，1H)，10.21– 10.01(s，1H)，8.24–8.20(s，1H)，7.81–7.77(d，J＝3.3Hz，1H)，7.74–7.72(s， 1H)，7.72–7.70(d，J＝3.2Hz，1H)，5.77–5.58(d，J＝9.9Hz，1H)，2.72 –2.63(m，2H)，2.61–2.52(m，4H)，2.40–2.37(s，2H)，1.77–1.67(m， 1H)，1.52–1.27(m，6H)，0.99–0.94(s，6H)；MS：m/z＝457(M+H)；SFC 保留时间：0.70min.
85b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.87–12.66(s，1H)，10.21– 10.01(s，1H)，8.24–8.20(s，1H)，7.81–7.77(d，J＝3.3Hz，1H)，7.74–7.72(s， 1H)，7.72–7.70(d，J＝3.2Hz，1H)，5.77–5.58(d，J＝9.9Hz，1H)，2.72 –2.63(m，2H)，2.61–2.52(m，4H)，2.40–2.37(s，2H)，1.77–1.67(m， 1H)，1.52–1.27(m，6H)，0.99–0.94(s，6H)；MS：m/z＝457(M+H)；SFC 保留时间：0.58min.
实施例86a-d：6,6-二甲基-N-(1-((1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(苯基)甲 基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、4-((4- 氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)四氢-2H-噻喃1-氧化物(实施例A66)代替 3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。每个A66的非对映异构体 独立反应，接着经手性LCMS分离为其各种立体异构体，产生4个非对映异 构的目标产物。
手性HPLC条件(86a/b)：Chiralpak IA-3(4.6×50mm，3μm粒径)； 洗脱液＝Hex(0.1％Et3N):EtOH 50:50；1.0ml/min，5.8MPA，25℃
86a：1H NMR(300MHz，CDCl3)的δ8.85(s，1H)，8.14(s，1H)，7.56(s， 1H)，7.41(d，J＝1.5Hz，2H)，7.39-7.26(m，3H)，4.96(d，J＝10.8Hz，1H)， 3.03-2.94(m，2H)，2.85(t，J＝6.3Hz，2H)，2.72-2.60(m，1H)，2.52-2.34(m， 4H)，2.27-1.97(m，2H)，1.56(t，J＝6.4Hz，2H)，1.49-1.38(m，2H)，1.00(s， 6H)；MS：m/z＝466(M+H)；HPLC保留时间：2.71min.
86b：1H NMR(300MHz，CDCl3)的δ8.84(s，1H)，8.14(s，1H)，7.56(s， 1H)，7.41(d，J＝1.5Hz，2H)，7.39-7.26(m，3H)，4.96(d，J＝10.8Hz，1H)， 3.03-2.93(m，2H)，2.85(t，J＝6.3Hz，2H)，2.72-2.60(m，1H)，2.51-2.34(m， 4H)，2.27-1.97(m，2H)，1.56(t，J＝6.3Hz，2H)，1.48-1.38(m，2H)，1.00(s， 6H)；MS：m/z＝466(M+H)；HPLC保留时间：5.89min.
手性HPLC条件(86c/d)：Chiralpak IB(4.6×250mm，5μm粒径)；洗 脱液＝Hex(0.1％Et3N):EtOH 70:30；1.0ml/min，5.9MPA，25℃
86c：1H NMR(300MHz，CDCl3)的δ8.69(s，1H)，8.16(s，1H)，7.52(s， 1H)，7.42-7.28(m，5H)，4.76(d，J＝10.8Hz，1H)，3.32-3.22(m，2H)，2.83(t， J＝6.3Hz，2H)，2.77-2.58(m，3H)，2.40(s，2H)，1.89-1.81(m，2H)，1.55(t， J＝6.3Hz，2H)，1.48-1.35(m，2H)，1.00(s，6H)；MS：m/z＝466(M+H)； HPLC保留时间：9.74min.
86d：1H NMR(300MHz，CDCl3)的δ8.66(s，1H)，8.15(s，1H)，7.53(s， 1H)，7.42-7.29(m，5H)，4.77(d，J＝10.8Hz，1H)，3.33-3.23(m，2H)，2.84(t， J＝6.3Hz，2H)，2.78-2.59(m，3H)，2.41(s，2H)，1.87-1.82(m，2H)，1.56(t， J＝6.4Hz，2H)，1.50-1.32(m，2H)，1.00(s，6H)；MS：m/z＝466(M+H)； HPLC保留时间：15.63min.
实施例87a和87b：N-(1-((1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(噻唑-2-基)甲 基)-1H-吡唑-4-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与6,6-二甲基-N-(1-(2-(甲基磺酰基)-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4- 基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例64a和64b)相似的方法制备，采用 1-((四氢-2H-噻喃-4-基)(噻唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A18)代替 1-(2-甲硫基-1-苯基-乙基)吡唑-4-胺(实施例A14)。
SFC条件：Chiralpak IC(4.6×50mm，5μm粒径)，50％甲醇w/ 0.1％NH4OH；4mL/min，120bars，40℃
87a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.93–12.70(s，1H)，10.31– 10.08(s，1H)，8.29–8.27(d，J＝0.7Hz，1H)，7.83–7.80(d，J＝3.3Hz， 1H)，7.78–7.76(s，1H)，7.75–7.72(d，J＝3.2Hz，1H)，6.04–5.80(d，J ＝9.8Hz，1H)，3.21–2.97(m，4H)，2.84–2.71(m，1H)，2.70–2.62(t，J ＝6.3Hz，2H)，2.41–2.36(s，2H)，1.92–1.64(m，3H)，1.62–1.50(m， 1H)，1.50–1.44(t，J＝6.3Hz，2H)，0.98–0.94(s，6H)；MS：m/z＝489(M +H)；SFC保留时间：0.61min.
87b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.93–12.70(s，1H)，10.31– 10.08(s，1H)，8.29–8.27(d，J＝0.7Hz，1H)，7.83–7.80(d，J＝3.3Hz， 1H)，7.78–7.76(s，1H)，7.75–7.72(d，J＝3.2Hz，1H)，6.04–5.80(d，J ＝9.8Hz，1H)，3.21–2.97(m，4H)，2.84–2.71(m，1H)，2.70–2.62(t，J ＝6.3Hz，2H)，2.41–2.36(s，2H)，1.92–1.64(m，3H)，1.62–1.50(m， 1H)，1.50–1.44(t，J＝6.3Hz，2H)，0.98–0.94(s，6H)；MS：m/z＝489(M +H)；SFC保留时间：0.80min.
实施例88a和88b：6,6-二甲基-N-(1-(吡啶-3-基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲 基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、1-(吡 啶-3-基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A19)代替3-((4-氨基 -1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。
SFC条件：Chiralpak IC(4.6×50mm，5μm粒径)，35％甲醇w/ 0.1％NH4OH；4mL/min，120bars，40℃
88a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.78(s，1H)，10.06(s，1H)， 8.71(dd，J＝2.3，0.8Hz，1H)，8.50(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.19(d，J ＝0.7Hz，1H)，7.98(dt，J＝8.0，1.9Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.38(ddd，J＝8.0， 4.8，0.8Hz，1H)，5.16(d，J＝10.8Hz，1H)，3.80(t，J＝12.9Hz，2H)， 3.28–3.21(m，2H)，2.79–2.57(m，3H)，2.38(s，2H)，1.47(t，J＝6.4Hz， 2H)，1.34–1.00(m，4H)，0.96(s，6H)；MS：m/z＝435(M+H)；SFC保 留时间：0.96min.
88b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.78(s，1H)，10.06(s，1H)， 8.71(dd，J＝2.3，0.8Hz，1H)，8.50(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.19(s， 1H)，7.98(dt，J＝7.9，2.0Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.43–7.33(m，1H)， 5.16(d，J＝10.8Hz，1H)，3.80(t，J＝13.0Hz，2H)，3.27–3.19(m，1H)， 2.66(t，J＝6.5Hz，3H)，2.38(s，2H)，1.47(t，J＝6.4Hz，2H)，1.35–1.02(m， 4H)，0.96(s，5H)；MS：m/z＝435(M+H)；SFC保留时间：1.05min.
实施例89a和89b：N-(1-((1,1-二氧化硫杂环丁-3-基)(苯基)甲基)-1H-吡 唑-4-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、3-((4- 氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)硫杂环丁烷1,1-二氧化物(实施例A60)代替 3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。此外，采用制备性手性 HPLC代替SFC分离立体异构体。
手性HPLC条件：Chiralpak IB-3(4.6×50mm，3μm粒径)；洗脱液 ＝Hex(0.1％Et3N):EtOH 60:40；1.0ml/min,3.5MPA，25℃
89a：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.15(s，1H)，8.15(s，1H)， 7.68(s，1H)，7.47-7.49(m，2H)，7.32-7.39(m，3H)，5.66(d，1H，J＝10.2)， 4.06-4.19(m，2H)，3.72-3.93(m，3H)，2.63-2.67(m，2H)，2.38(s，2H)， 1.99(m，2H)，0.96(s，6H)；MS：m/z＝454(M+H)；HPLC保留时间：1.98 min.
89b：1H NMR(300MHz，CDCl3)的δ10.14(s，1H)，8.15(s，1H)，7.67(s， 1H)，7.461-7.484(m，2H)，7.31-7.38(m，3H)，5.65(d，1H，J＝10.8)， 4.06-4.18(m，2H)，3.71-3.92(m，3H)，2.60-2.70(m，2H)，2.35(s，2H)， 1.44-1.48(m，2H)，0.95(s，6H)；MS：m/z＝454(M+H)；HPLC保留时间： 4.04min.
实施例90a和90b：N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-氰基-6,6-二甲基-4,5,6,7- 四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用5-氰基-6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C27)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、1- 苄基-1H-吡唑-4-胺(实施例A2)代替3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实 施例A1)。
SFC条件：Lux Cellulose-4(4.6×50mm，5μm粒径)，35％甲醇w/ 0.1％NH4OH；4mL/min，120bars，40℃
90a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.02(s，1H)，10.21(s，1H)， 8.08(s，1H)，7.65(d，J＝0.5Hz，1H)，7.37–7.21(m，5H)，5.28(s，2H)， 3.13–3.01(m，2H)，2.91(dd，J＝15.8，6.3Hz，1H)，2.57(s，2H)，1.10(s， 3H)，1.08(s，3H)；MS：m/z＝375(M+H)；SFC保留时间：0.49min.
90b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.02(s，1H)，10.21(s，1H)， 8.08(s，1H)，7.65(s，1H)，7.37–7.20(m，5H)，5.28(s，2H)，3.13–3.00(m， 2H)，2.91(dd，J＝15.7，6.2Hz，1H)，2.57(s，2H)，1.10(s，3H)，1.08(s， 3H)；MS：m/z＝375(M+H)；SFC保留时间：0.69min.
实施例91a和91b：6,6-二甲基-N-(1-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1H- 吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、 1-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A36)代替3-((4-氨基 -1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。
SFC条件：Chiralpak AD(4.6×50mm，5μm粒径)，55％甲醇w/ 0.1％NH4OH；4mL/min，120bars，40℃
91a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.77(s，1H)，10.01(s，1H)， 7.94(d，J＝0.6Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.61(d，J＝0.7Hz，1H)，7.35(d， J＝0.9Hz，1H)，5.46(q，J＝6.9Hz，1H)，3.79(s，3H)，2.70–2.61(m， 2H)，2.38(s，2H)，1.70(d，J＝6.9Hz，3H)，1.46(t，J＝6.4Hz，2H)，0.96(s， 6H)；MS：m/z＝368(M+H)；SFC保留时间：0.41min.
91b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.77(s，1H)，10.01(s，1H)， 7.94(s，1H)，7.64(s，1H)，7.61(s，1H)，7.35(s，1H)，5.46(q，J＝6.9Hz， 1H)，3.79(s，3H)，2.73–2.59(m，2H)，2.38(s，2H)，1.70(d，J＝7.0Hz， 3H)，1.46(t，J＝6.4Hz，2H)，0.96(s，6H)；MS：m/z＝368(M+H)；SFC 保留时间：0.32min.
实施例92a和92b：6,6-二甲基-N-(1-(1-(噻唑-2-基)乙基)-1H-吡唑-4- 基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、 1-(1-(噻唑-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A39)代替3-((4-氨基-1H-吡唑-1- 基)甲基)苄腈(实施例A1)。
SFC条件：Chiralpak AD(4.6×50mm，5μm粒径)，55％甲醇w/ 0.1％NH4OH；4mL/min，120bars，40℃
92a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.80(s，1H)，10.13(s，1H)， 8.17(d，J＝0.5Hz，1H)，7.76(d，J＝3.3Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.66(d， J＝3.3Hz，1H)，5.96(q，J＝7.0Hz，1H)，2.67(t，J＝6.2Hz，2H)，2.39(s， 2H)，1.88(d，J＝7.0Hz，3H)，1.47(t，J＝6.4Hz，2H)，0.97(s，7H)；MS： m/z＝371(M+H)；SFC保留时间：0.67min.
92b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.80(s，1H)，10.13(s，1H)， 8.17(s，1H)，7.76(d，J＝3.5Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.66(d，J＝3.5Hz， 1H)，5.96(q，J＝7.0Hz，1H)，3.27(s，1H)，2.67(t，J＝6.3Hz，2H)，2.39(s， 2H)，1.88(d，J＝7.0Hz，3H)，1.47(t，J＝6.3Hz，2H)，0.97(s，6H)；MS： m/z＝371(M+H)；SFC保留时间：0.47min.
实施例93a和93b：5a-甲基-N-(1-(2-(甲基磺酰基)-1-(吡啶-3-基)乙 基)-1H-吡唑-4-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙并[f]吲唑-3-甲酰胺

采用与6,6-二甲基-N-(1-(2-(甲基磺酰基)-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4- 基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例64a和64b)相似的方法制备，采用 1-(2-(甲硫基)-1-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A26)代替1-(2-甲硫 基-1-苯基-乙基)吡唑-4-胺(实施例A14)、5a-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙并[f]吲唑-3-甲酸(实施例C31a)代替6,6- 二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸 (实施例C6)。需要重点注意的是，mCPBA的氧化需要通过LCMS密切地监 测以防止其过氧化产生吡啶N-氧化物(通常反应时间<15min.)。此外，采用 制备性手性HPLC代替SFC分离立体异构体。
手性HPLC条件：Chiralpak IC-3(4.6×50mm，3μm粒径)；洗脱液 ＝Hex(0.1％Et3N):EtOH 50:50；1.0ml/min,4.4MPA，25℃
93a：1H NMR(300HMz，CD3OD)的δ8.45(s，1H)，8.32-8.33(m，1H)， 8.06(s，1H)，7.76-7.79(m，1H)，7.61(s，1H)，7.25-7.28(m，1H)，5.92-5.97(m， 1H)，4.42-4.69(m，1H)，3.65-3.72(m，1H)，3.06(s，1H)，2.73-2.89(m， 2H)，2.44-2.55(m，4H)，1.07(s，3H)，0.88-0.94(m，1H)，0.18-0.23(m,1H)， 0.00-0.02(m，1H)；MS：m/z＝441(M+H)；HPLC保留时间：4.40min.
93b：1H NMR(300HMz，CD3OD)的δ8.46(s，1H)，8.32-8.34(m，1H)， 8.08(s，1H)，7.78-7.80(m，1H)，7.62(s，1H)，7.25-7.29(m，1H)，5.93-5.97(m， 1H)，4.43-4.69(m，1H)，3.66-3.73(m，1H)，3.06(s，1H)，2.75-2.90(m， 2H)，2.45-2.56(m，4H)，1.08(s，3H)，0.88-0.94(m，1H)，0.18-0.23(m， 1H),-0.02-0.02(m,1H)；MS：m/z＝441(M+H)；HPLC保留时间：6.15 min.
实施例94a和94b：N-(1-((1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(苯基)甲 基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二甲基-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用5,5-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-甲 酸(实施例C18)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基 甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施 例C1)、4-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(实 施例A55)代替3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。此外，采用 制备性手性HPLC代替SFC分离立体异构体。
手性HPLC条件：Chiralpak IB-3(4.6×50mm，3μm粒径)；洗脱液 ＝Hex(0.1％Et3N):EtOH 65:35；1.0ml/min,4.2MPA，25℃
94a：1H NMR(300HMz，CD3OD)δ8.16(s，1H)，7.70(s，1H)， 7.55-7.57(m，2H)，7.30-7.41(m，3H)，5.12-5.16(d，1H，J＝11.1)，3.02-3.34(m， 5H)，2.84-2.97(m，1H)，2.59-2.87(s，4H)，1.92-1.69(m，1H)，1.75-1.85(m， 3H)，1.24(s，6H)；MS：m/z＝468(M+H)；HPLC保留时间：2.54min.
94b：1H NMR(300HMz，CD3OD)δ8.04(s，1H)，7.59(s，1H)， 7.43-7.46(m，2H)，7.18-7.29(m，3H)，5.00-5.04(d，1H，J＝10.8)，2.83-3.09(m， 4H)，2.73-2.79(m，1H)，2.47-2.54(m，4H)，1.76-1.80(m，1H)，1.60-1.76(m， 3H)，1.15(s，6H)；MS：m/z＝468(M+H)；HPLC保留时间：3.67min.
实施例95a和95b：N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-(羟基甲基)-6,6-二甲基 -4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

于-78℃下将N-(1-苄基吡唑-4-基)-5-氰基-6,6-二甲基-1-(2-三甲基甲硅 烷基乙氧基甲基)-5,7-二氢-4H-吲唑-3-甲酰胺(0.302g，0.599mmol，实施 例90a/b中间体)的干燥二氯甲烷(3.5mL)溶液逐滴加入1.0M二异丁基氢化 铝的二氯甲烷溶液(6.0equiv.，3.59mmol，3.6mL)。于-78℃下搅拌样品1 小时。加入MeOH(5mL)，接着混合物经NH4Cl和H2O稀释、硅藻土垫过滤、 10％MeOH的二氯甲烷溶液萃取6次、MgSO4干燥、过滤，并经硅胶色谱 (12g，0－100％EtOAc的庚烷溶液，11min梯度，Rf产物～0.3的1:1庚 烷:EtOAc)，得到N-(1-苄基吡唑-4-基)-5-甲酰基-6,6-二甲基-1-(2-三甲基甲 硅烷基乙氧基甲基)-5,7-二氢-4H-吲唑-3-甲酰胺(118mg，0.233mmol，39％ 产率)。
于0℃下向N-(1-苄基吡唑-4-基)-5-甲酰基-6,6-二甲基-1-(2-三甲基甲硅 烷基乙氧基甲基)-5,7-二氢-4H-吲唑-3-甲酰胺(0.136g，0.268mmol)的干燥 乙醇(3mL)溶液中缓慢加入硼氢化钠(2.00equiv.，0.535mmol，21mg)。 温热样品至室温，再加入EtOH(3mL)帮助反应物溶解。搅拌样品1小时。 加入NaHCO3淬火样品，经10％MeOH的二氯甲烷溶液萃取9次、MgSO4干燥、过滤，并在真空中浓缩。经CombiFlash(4g，0－100％EtOAc的庚 烷溶液，14min梯度)纯化，得到N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-(羟基甲基)-6,6- 二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰 胺(121mg，0.238mmol，89％产率)。
接着将该物质溶解于TFA中，加入三异丙基硅烷(5equiv.)，再加入几 滴CH2Cl2以均质化。搅拌混合物90分钟，接着浓缩，并经反相HPLC、然 后经SFC的手性固定相纯化，得到目标化合物，为单个对映异构体。
SFC条件：Chiralpak IC(4.6×50mm，5μm粒径)，40％乙醇w/ 0.1％NH4OH；4mL/min，120bars，40℃
95a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.76(s，1H)，10.06(s，1H)， 8.06(s，1H)，7.65(s，1H)，7.37–7.20(m，5H)，5.27(s，2H)，4.36(t，J＝5.1 Hz，1H)，3.70–3.63(m，1H)，3.23–3.15(m，1H)，2.89(dd，J＝17.1， 5.3Hz，1H)，2.47–2.29(m，3H)，1.58–1.49(m，1H)，1.02(s，3H)，0.86(s， 3H)；MS：m/z＝380(M+H)；SFC保留时间：0.54min.
95b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.76(s，1H)，10.06(s，1H)， 8.06(s，1H)，7.65(d，J＝0.6Hz，1H)，7.37–7.20(m，5H)，5.27(s，2H)， 4.36(t，J＝5.1Hz，1H)，3.70–3.63(m，1H)，3.23–3.15(m，1H)，2.89(dd， J＝17.2，5.4Hz，1H)，2.47–2.30(m，3H)，1.58–1.48(m，1H)，1.02(s， 3H)，0.86(s，3H)；MS：m/z＝380(M+H)；SFC保留时间：0.67min.
实施例96a和96b：N-(1-(2-(二甲基氨基)-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4- 基)-5,5-二甲基-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，用5,5-二甲基-1-((2-(三 甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-甲酸(实施例 C18)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、 1-(2-(二甲基氨基)-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A5)代替3-((4-氨基 -1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。此外，采用制备性手性HPLC代替 SFC分离立体异构体。
手性HPLC条件：Lux Cellulose-4(4.6×150mm，3μm粒径)；洗脱液 ＝Hex(0.1％Et3N):IPA 75:25；1.0ml/min，5.2MPA，25℃
96a：1H NMR(300HMz，CD3OD)δ8.17(s，1H)，7.72(s，1H)，7.28-7.3 3(m，5H)，5.57-5.61(m，1H)，3.46-3.54(m，1H)，2.86-2.93(m，1H)， 2.59-2.66(m，4H)，2.25-2.31(m，6H)，1.16(s，6H)；MS：m/z＝393(M+H)； HPLC保留时间：7.13min.
96b：1H NMR(300HMz，CD3OD)δ8.17(s，1H)，7.72(s，1H)， 7.28-7.37(m，5H)，5.57-5.62(m，1H)，3.46-3.54(m，1H)，2.87-2.93(m， 1H)，2.59-2.66(m，4H)，2.31(s，6H)，1.26(s，6H)；MS：m/z＝393(M+H)； HPLC保留时间：11.74min.
实施例97a和97b：5,5-二甲基-N-(1-(2-(甲基磺酰基)-1-(吡啶-3-基)乙 基)-1H-吡唑-4-基)-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-甲酰胺

采用与6,6-二甲基-N-(1-(2-(甲基磺酰基)-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4- 基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例64a和64b)相似的方法制备，用 1-(2-(甲硫基)-1-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A26)代替1-(2-甲硫 基-1-苯基-乙基)吡唑-4-胺(实施例A14)、5,5-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-甲酸(实施例C18)代替6,6- 二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸 (实施例C6)。需要重点注意的是，mCPBA的氧化需要通过LCMS密切地监 测以防止其过氧化产生吡啶N-氧化物(通常反应时间<15min.)。此外，采用 制备性手性HPLC代替SFC分离立体异构体。
手性HPLC条件：Chiralpak IB-3(4.6×50mm，3μm粒径)；洗脱液 ＝Hex(0.1％Et3N):EtOH 80:20；1.0ml/min，2.2MPA，25℃
97a：1H NMR(300HMz，CD3OD)δ8.64-8.65(m，1H)，8.51-8.52(m， 1H)，8.27(s,1H)，7.96-7.99(m，1H)，7.81(s，1H)，7.43-7.48(m，1H)， 6.12-6.17(m，1H)，4.62-4.67(m，1H)，3.88-3.91(m，1H)，2.59-2.63(m， 7H)，1.26(s，6H)；MS：m/z＝429(M+H)；HPLC保留时间：7.59min.
97b：1H NMR(300HMz，CD3OD)δ8.64-8.65(m，1H)，8.50-8.52(m， 1H)，8.27(s，1H)，7.96-7.98(m，1H)，7.81(s，1H)，7.43-7.47(m，1H)， 6.120-6.16(m，1H)，4.61-4.70(m，1H)，3.85-3.91(m，1H)，2.59-2.71(m， 7H)，1.26(s，6H)；MS：m/z＝429(M+H)；HPLC保留时间：10.42min.
实施例98a和98b：6,6-二甲基-N-(1-(1-(噻唑-5-基)乙基)-1H-吡唑-4- 基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、 1-(1-(噻唑-5-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A40)代替3-((4-氨基-1H-吡唑-1- 基)甲基)苄腈(实施例A1)。
SFC条件：Lux Cellulose-1(4.6×50mm，5μm粒径)，30％甲醇w/ 0.1％NH4OH；4mL/min，120bars，40℃
98a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.79(s，1H)，10.09(s，1H)， 9.00(d，J＝0.7Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.86(d，J＝1.0Hz，1H)，7.67(s， 1H)，5.98(q，J＝6.9Hz，1H)，2.66(t，J＝6.4Hz，2H)，2.39(s，2H)，1.84(d， J＝6.9Hz，3H)，1.47(t，J＝6.3Hz，2H)，0.96(s，6H))；MS：m/z＝371(M +H)；SFC保留时间：0.68min.
98b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.79(s，1H)，10.09(s，1H)， 9.00(d，J＝1.0Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.86(d，J＝0.9Hz，1H)，7.67(s， 1H)，5.98(d，J＝6.9Hz，1H)，2.66(t，J＝6.3Hz，2H)，2.39(s，2H)，1.84(d， J＝6.9Hz，3H)，1.47(t，J＝6.4Hz，2H)，0.96(s，6H))；MS：m/z＝371(M +H)；SFC保留时间：0.54min.
实施例99a和99b：N-(1-(1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)丙基)-1H-吡唑-4- 基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、 1-(1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)丙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A38)代替3-((4-氨基 -1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。
SFC条件：Chiralpak AD(4.6×50mm，5μm粒径)，40％甲醇w/ 0.1％NH4OH；4mL/min，120bars，40℃
99a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.77(s，1H)，10.02(s，1H)， 7.99(s，1H)，7.69(s，1H)，7.61(s，1H)，7.37(s，1H)，5.17(dd，J＝9.0， 6.2Hz，1H)，4.07(q，J＝7.3Hz，2H)，2.66(t，J＝6.3Hz，2H)，2.17(ddd， J＝13.7，9.0，7.1Hz，1H)，2.03(dt，J＝13.8，6.8Hz，1H)，1.47(t，J＝6.4 Hz，2H)，1.33(t，J＝7.3Hz，3H)，0.96(s，6H)，0.76(t，J＝7.3Hz，3H)； MS：m/z＝397(M+H)；SFC保留时间：0.79min.
99b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.77(s，1H)，10.02(s，1H)， 7.99(s，1H)，7.69(s，1H)，7.61(s，1H)，7.37(d，J＝0.6Hz，1H)，5.17(dd， J＝9.0，6.2Hz，1H)，4.07(q，J＝7.3Hz，2H)，2.66(t，J＝6.4Hz，2H)， 2.38(s，2H)，2.17(ddd，J＝13.8，9.0，7.1Hz，1H)，2.10–1.94(m，1H)， 1.47(t，J＝6.4Hz，2H)，1.33(t，J＝7.3Hz，3H)，0.96(s，7H)，0.76(t，J ＝7.3Hz，3H)，0.96(s，6H)，0.76(t，J＝7.3Hz，3H)；MS：m/z＝397(M+ H)；SFC保留时间：0.79min.
实施例100a和100b：N-(1-(1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1H-吡唑-4- 基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、 1-(1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A37)代替3-((4-氨基 -1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。
SFC条件：Chiralpak AD(4.6×50mm，5μm粒径)，40％甲醇w/ 0.1％NH4OH；4mL/min，120bars，40℃
100a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.77(s，1H)，10.01(s，1H)， 7.94(s，1H)，7.69(s，1H)，7.61(s，1H)，7.36(d，J＝0.7Hz，1H)，5.46(q， J＝7.0Hz，1H)，4.08(q，J＝7.3Hz，2H)，2.66(t，J＝6.6Hz，2H)，2.38(s， 2H)，1.70(d，J＝7.0Hz，3H)，1.46(t，J＝6.4Hz，2H)，1.34(t，J＝7.3Hz， 3H)，0.96(s，7H)；MS：m/z＝382(M+H)；SFC条件：0.61min.
100b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.77(s，1H)，10.01(s，1H)， 7.94(s，1H)，7.69(s，1H)，7.61(s，1H)，7.36(d，J＝0.7Hz，1H)，5.46(q， J＝7.0Hz，1H)，4.08(q，J＝7.3Hz，2H)，2.66(t，J＝6.6Hz，2H)，2.38(s， 2H)，1.70(d，J＝7.0Hz，3H)，1.46(t，J＝6.4Hz，2H)，1.34(t，J＝7.3Hz， 3H)，0.96(s，7H)；MS：m/z＝382(M+H)；SFC条件：1.19min.
实施例101a和101b：6,6-二甲基-N-(1-(1-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙 基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、 1-(1-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A41)代替3-((4- 氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。
SFC条件：Chiralpak AD(4.6×50mm，5μm粒径)，50％甲醇w/ 0.1％NH4OH；4mL/min，120bars，40℃
101a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.81(s，1H)，10.14(s，1H)， 8.18(d，J＝0.6Hz，1H)，7.69(s，1H)，5.94(q，J＝7.0Hz，1H)，2.67(t，J ＝6.2Hz，2H)，2.46(s，3H)，2.39(s，2H)，1.83(d，J＝7.0Hz，3H)，1.48(t， J＝6.4Hz，2H)，0.97(s，7H)；MS：m/z＝370(M+H)；SFC保留时间：0.60 min.
101b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.81(s，1H)，10.14(s，1H)， 8.18(s，1H)，7.68(s，1H)，5.94(q，J＝7.0Hz，1H)，2.67(t，J＝6.2Hz， 2H)，2.46(s，3H)，2.39(s，2H)，1.83(d，J＝7.0Hz，3H)，1.48(t，J＝6.3Hz， 2H)，0.97(s，6H)；MS：m/z＝370(M+H)；SFC保留时间：0.80min.
实施例102a和102b：N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-氰基-6-甲基-4,5,6,7- 四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6-氰基-6-甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C36)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、1- 苄基-1H-吡唑-4-胺(实施例A2)代替3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实 施例A1)。此外，采用制备性手性HPLC代替SFC分离立体异构体。
手性HPLC条件：Chiralpak IB-3(4.6×50mm，3μm粒径)；洗脱液 ＝Hex(0.1％Et3N):EtOH 90:10；1.0ml/min，4.5MPA，25℃
102a：1H NMR(300HMz，CDCl3)的δ8.06(s，1H)，7.674(s，1H)， 7.43-7.36(m，5H)，5.60(d，J＝10.2，1H)，3.14-3.08(m，1H)，3.0-3.94(m， 1H)，2.79(s，2H)，2.13-2.11(m，1H)，1.82-1.80(m，1H)，1.51(s，3H)； MS：m/z＝361(M+H)；HPLC保留时间：10.30min.
102b：1H NMR(300HMz，CDCl3)的δ8.06(s，1H),7.674(s，1H)， 7.43-7.36(m，5H)，5.60(d，J＝10.2，1H)，3.14-3.08(m，1H)，3.0-3.94(m， 1H)，2.79(s，2H)，2.13-2.11(m，1H)，1.82-1.80(m，1H)，1.51(s，3H)； MS：m/z＝361(M+H)；HPLC保留时间：12.46min.
实施例103a和103b：6,6-二甲基-N-(1-(1-(唑-2-基)乙基)-1H-吡唑-4- 基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、 1-(1-(唑-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A42)代替3-((4-氨基-1H-吡唑 -1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。
SFC条件：Chiralpak AD(4.6×50mm，5μm粒径)，45％甲醇w/ 0.1％NH4OH；4mL/min，120bars，40℃
103a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.78(s，1H)，10.10(s，1H)， 8.21–7.96(m，2H)，7.65(s，1H)，7.21(d，J＝1.2Hz，1H)，5.80(q，J＝7.0 Hz，1H)，2.67(t，J＝6.4Hz，2H)，2.39(s，2H)，1.81(d，J＝7.0Hz，3H)， 1.47(t，J＝6.4Hz，2H)，0.97(s，7H)；MS：m/z＝355(M+H)；SFC保留 时间：0.76min.
103b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.78(s，1H)，10.10(s，1H)， 8.24–7.90(m，2H)，7.65(s，1H)，7.21(d，J＝1.2Hz，1H)，5.80(d，J＝7.1 Hz，1H)，2.67(t，J＝6.4Hz，2H)，2.39(s，2H)，1.81(d，J＝7.0Hz，3H)， 1.47(t，J＝6.4Hz，2H)，0.97(s，7H)；MS：m/z＝355(M+H)；SFC保留 时间：0.97min.
实施例104a和104b：6-氰基-6-甲基-N-(1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑 -4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、 1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A43)代替3-((4-氨基-1H-吡唑-1- 基)甲基)苄腈(实施例A1)。
SFC条件：Chiralpak IA(4.6×50mm，5μm粒径)，50％甲醇w/ 0.1％NH4OH；4mL/min，120bars，40℃
104a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.79(s，1H)，10.08(s，1H)， 8.54(ddd，J＝4.8，1.9，0.9Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.74(td，J＝7.7，1.8Hz， 1H)，7.67(s，1H)，7.29(ddd，J＝7.6，4.8，1.2Hz，1H)，7.01(dt，J＝7.8， 1.1Hz，1H)，5.60(q，J＝7.0Hz，1H)，2.67(t，J＝6.4Hz，2H)，2.39(s， 2H)，1.81(d，J＝7.1Hz，3H)，1.47(t，J＝6.4Hz，2H)，0.96(s，7H)；MS： m/z＝365(M+H)；SFC保留时间：0.37min.
104b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.79(s，1H)，10.08(s，1H)， 8.54(ddd，J＝4.8，1.8，0.9Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.74(td，J＝7.7，1.8Hz， 1H)，7.67(s，1H)，7.29(ddd，J＝7.5，4.8，1.2Hz，1H)，7.02(d，J＝7.9Hz， 1H)，5.60(q，J＝7.1Hz，1H)，2.67(t，J＝6.3Hz，2H)，2.39(s，3H)，1.81(d， J＝7.1Hz，3H)，1.47(t，J＝6.4Hz，2H)，0.96(s，7H)；MS：m/z＝365(M +H)；SFC保留时间：0.74min.
实施例105a和105b：N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-1',4',5',7'-四氢螺 [环戊烷-1,6'-吲唑]-3'-甲酰胺

向2'-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基) 螺[5,7-二氢-4H-吲唑-6,1'-环戊烷]-3-甲酸(0.422g，0.878mmol，实施例 C30)、1-苄基吡唑-4-胺(1.50equiv.，1.32mmol，228mg，实施例A2)和O-(苯 并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(1.40equiv.，1.23mmol，407 mg)的干燥N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入N-乙基二异丙基胺(3.00 equiv.，2.63mmol，0.46mL)。搅拌样品2小时。样品经EtOAc稀释、H2O 洗涤3次、EtOAc回萃取2次、MgSO4干燥、过滤、蒸发，并经CombiFlash (12g，0－40％EtOAc的庚烷溶液，11min梯度)纯化，得到N-(1-苄基吡唑 -4-基)-2'-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基) 螺[5,7-二氢-4H-吲唑-6,1'-环戊烷]-3-甲酰胺(504mg，0.79mmol，90％产 率)。
合并N-(1-苄基吡唑-4-基)-2'-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-(2-三甲 基甲硅烷基乙氧基甲基)螺[5,7-二氢-4H-吲唑-6,1'-环戊烷]-3-甲酰胺(0.504 g，0.793mmol)和三氟乙酸(3mL)并搅拌1.5小时。浓缩样品。将样品冷却 至0℃，接着经乙醇(8mL)和5M NaOH(aq)(8mL)稀释。缓慢加热样品至 室温并搅拌过夜。样品经10％MeOH的二氯甲烷溶液萃取9次、MgSO4干 燥、过滤并蒸发，得到N-(1-苄基吡唑-4-基)-2'-羟基-螺[1,4,5,7-四氢吲唑 -6,1'-环戊烷]-3-甲酰胺(310mg，0.79mmol，100％产率)。
合并N-(1-苄基吡唑-4-基)-2'-羟基-螺[1,4,5,7-四氢吲唑-6,1'-环戊烷]-3- 甲酰胺(0.2914g，0.7443mmol)、氯代铬酸吡啶(2.00equiv.，1.49mmol， 327mg)和干燥的二氯甲烷(4mL)并搅拌1小时。样品经硅藻土过滤，蒸发， 接着残留物经反相HPLC、然后经手性固定相的SFC纯化，得到目标化合 物，为单个对映异构体。
SFC条件：Lux Cellulose-3(4.6×50mm，5μm粒径)，25％甲醇w/ 0.1％NH4OH；4mL/min，120bars，40℃
105a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.92(s，1H)，10.16(s，1H)， 8.09(s，1H)，7.64(s，1H)，7.37–7.26(m，3H)，7.26–7.20(m，2H)，5.28(s， 2H)，2.88–2.79(m，1H)，2.69–2.21(m，5H)，1.93–1.80(m，3H)，1.70 –1.59(m，2H)，1.56–1.45(m，1H)；MS：m/z＝390(M+H)；SFC保留时 间：0.60min.
105b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.92(s，1H)，10.16(s，1H)， 8.09(s，1H)，7.64(d，J＝0.5Hz，1H)，7.37–7.26(m，3H)，7.26–7.20(m， 2H)，5.28(s，2H)，2.89–2.77(m，1H)，2.70–2.19(m，5H)，1.93–1.80(m， 3H)，1.70–1.59(m，2H)，1.56–1.45(m，1H)；MS：m/z＝390(M+H)； SFC保留时间：0.97min.
实施例106a和106b：6,6-二甲基-N-(1-(1-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑-4- 基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、 1-(1-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A44)代替3-((4-氨基-1H-吡唑-1- 基)甲基)苄腈(实施例A1)。
SFC条件：Lux Cellulose-1(4.6×50mm，5μm粒径)，20％甲醇w/ 0.1％NH4OH；4mL/min，120bars，40℃
106a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.82(s，1H)，10.13(s，1H)， 8.48(dd，J＝4.8，1.7Hz，2H)，8.15(d，J＝0.6Hz，1H)，7.71–7.59(m， 2H)，7.36(ddd，J＝7.9，4.8，0.9Hz，1H)，5.65(q，J＝7.0Hz，1H)，2.66(t， J＝6.4Hz，2H)，2.39(s，2H)，1.81(d，J＝7.1Hz，3H)，1.47(t，J＝6.4Hz， 2H)，0.96(s，6H)；MS：m/z＝365(M+H)；SFC保留时间：0.96min.
106b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.82(s，1H)，10.13(s，1H)， 8.48(dd，J＝4.8，1.7Hz，2H)，8.15(d，J＝0.6Hz，1H)，7.80–7.54(m， 2H)，7.36(ddd，J＝7.9，4.7，0.9Hz，1H)，5.65(d，J＝7.0Hz，1H)，2.66(t， J＝6.5Hz，2H)，2.39(s，2H)，1.81(d，J＝7.1Hz，3H)，1.47(t，J＝6.4Hz， 2H)，0.96(s，6H)；MS：m/z＝365(M+H)；SFC保留时间：1.19min.
实施例107a和107b：6,6-二甲基-N-(1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-4- 基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、 1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A45)代替3-((4-氨基-1H-吡唑-1- 基)甲基)苄腈(实施例A1)。
SFC条件：Lux Cellulose-3(4.6×50mm，5μm粒径)，15％甲醇w/ 0.1％NH4OH；4mL/min，120bars，40℃
107a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.82(s，1H)，10.15(s，1H)， 8.67–8.34(m，2H)，8.16(d，J＝0.6Hz，1H)，7.70(d，J＝0.7Hz，1H)， 7.28–6.96(m，2H)，5.63(d，J＝7.1Hz，1H)，2.72–2.61(m，2H)，2.39(s， 2H)，1.79(d，J＝7.1Hz，3H)，1.47(t，J＝6.4Hz，2H)，0.96(s，6H)；MS： m/z＝365(M+H)；SFC保留时间：0.58min.
107b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.82(s，1H)，10.15(s，1H)， 8.78–8.30(m，2H)，8.16(s，1H)，7.70(s，1H)，7.32–6.92(m，2H)，5.63(d， J＝7.1Hz，1H)，2.66(t，J＝6.4Hz，2H)，2.39(s，2H)，1.79(d，J＝7.1Hz， 3H)，1.47(t，J＝6.4Hz，2H)，0.96(s，6H)；MS：m/z＝365(M+H)；SFC 保留时间：0.77min.
实施例108a和108b：N-(1-(1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-6,6- 二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、 1-(1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A46)代替3-((4-氨基-1H-吡 唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。
SFC条件：Chiralpak IA(4.6×50mm，5μm粒径)，50％甲醇w/ 0.1％NH4OH；4mL/min，120bars，40℃
108a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.83(s，1H)，10.15(s，1H)， 8.50(d，J＝2.8Hz，1H)，8.36(t，J＝1.8Hz，1H)，8.20(d，J＝0.7Hz，1H)， 7.69(s，1H)，7.60(dt，J＝10.0，2.3Hz，1H)，5.72(q，J＝7.2Hz，1H)， 2.73–2.61(m，2H)，2.39(s，2H)，1.83(d，J＝7.1Hz，3H)，1.47(t，J＝6.4 Hz，2H)，0.96(s，6H)；MS：m/z＝383(M+H)；SFC保留时间：0.84min.
108b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.83(s，1H)，10.15(s，1H)， 8.50(d，J＝2.8Hz，1H)，8.36(t，J＝1.8Hz，1H)，8.20(d，J＝0.6Hz，1H)， 7.69(s，1H)，7.60(dt，J＝9.9，2.4Hz，1H)，5.72(q，J＝7.1Hz，1H)，2.67(t， J＝6.5Hz，2H)，2.39(s，2H)，1.83(d，J＝7.1Hz，3H)，1.47(t，J＝6.4Hz， 2H)，0.96(s，6H)MS：m/z＝383(M+H)；SFC保留时间：1.11min.
实施例109a和109b：N-(1-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑-4- 基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、 1-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A47)代替3-((4-氨基 -1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。
SFC条件：Lux Cellulose-3(4.6×50mm，5μm粒径)，15％甲醇w/ 0.1％NH4OH；4mL/min，120bars，40℃
109a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.81(s，1H)，10.10(s，1H)， 8.29–7.95(m，2H)，7.86–7.46(m，2H)，6.79(dd，J＝8.6，0.6Hz，1H)， 5.56(q，J＝7.0Hz，1H)，3.82(s，3H)，2.66(t，J＝6.3Hz，2H)，2.38(s， 2H)，2.08(s，2H)，1.78(d，J＝7.1Hz，3H)，1.47(t，J＝6.4Hz，2H)，0.96(s， 6H)；MS：m/z＝395(M+H)；SFC保留时间：1.06min.
109b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.81(s，1H)，10.10(s，1H)， 8.31–7.90(m，2H)，7.90–7.37(m，2H)，6.79(dd，J＝8.5，0.6Hz，1H)， 5.56(q，J＝6.9Hz，1H)，3.82(s，3H)，2.72–2.59(m，2H)，2.38(s，2H)， 1.78(d，J＝7.1Hz，3H)，1.46(t，J＝6.3Hz，2H)，0.96(s，6H)；MS：m/z ＝395(M+H)；SFC保留时间：0.84min.
实施例110a和110b：N-(1-((3-氰基苯基)(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基) 甲基)-1H-吡唑-4-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、3-((4- 氨基-1H-吡唑-1-基)(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)苄腈(实施例A61) 代替3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。此外，采用制备性手 性HPLC代替SFC分离立体异构体。
手性HPLC条件：Chiralpak IB-3(4.6×50mm，3μm粒径)；洗脱液 ＝Hex(0.1％Et3N):EtOH 60:40；1.0ml/min，4.5MPA，25℃
110a：1H NMR(300HMz，DMSO-d6)δ12.81(s，1H)，10.15(s，1H)， 8.20(s，1H)，8.02(s，1H)，7.89(d，1H，J＝8.1Hz)，7.81(d，1H，J＝7.8Hz)， 7.73(s，2H),7.58-7.63(m，1H)，5.44(d，1H，J＝10.8Hz)，2.92-3.13(m，4H)， 2.83-2.87(m，1H)，2.64-2.73(m，2H)，2.38(s，2H)，1.44-1.69(m，6H)， 1.05(m，6H)；MS：m/z＝507(M+H).
110b：1H NMR(300HMz，DMSO-d6)δ12.82(s，1H)，10.15(s，1H)， 8.21(s，1H)，8.02(s，1H)，7.89(d，1H，J＝8.1Hz)，7.81(d，1H，J＝7.8Hz)， 7.73(s，2H)，7.58-7.63(m，1H)，5.44(d，1H，J＝10.8Hz)，2.92-3.13(m， 4H)，2.83-2.87(m,1H)，2.64-2.73(m，2H)，2.38(s，2H)，1.44-1.69(m，6H)， 1.05(m，6H).MS：m/z＝507(M+H).
实施例111：N-(1-((2-氨基吡啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6,6-二甲基 -4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、4-((4- 氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶-2-胺(实施例A62)代替3-((4-氨基-1H-吡唑-1- 基)甲基)苄腈(实施例A1)。
111：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.83(s，1H)10.18(s，1H)，8.10(s， 1H)，7.82(d,1H，J＝5.4Hz)，7.68(s，1H)，6.26-6.28(m，1H)，6.10(s，1H)， 5.94(s，2H)，5.15(s，2H)，2.65-2.69(m，2H)，2.39(s，2H)，1.45-1.49(m， 2H)，0.97(s，6H).MS：m/z＝366(M+H).
实施例112：N-(1-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6,6-二甲基 -4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、3-((4- 氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶-2-胺(实施例A63)代替3-((4-氨基-1H-吡唑-1- 基)甲基)苄腈(实施例A1)。
112：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.08(s，1H)，7.91(d，J＝5.1， 1H)，7.68(s，1H)，7.36(d，J＝6.9，1H)，6.72-6.68(m，1H)，5.19(s，2H)， 2.669(s，2H)，1.49(m，2H)，0.97(s，3H).MS：m/z＝366(M+H).
实施例113a和113b：6,6-二甲基-N-(1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲 基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、1-(苯 基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A34)代替3-((4-氨基-1H- 吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。
SFC条件:(S,S)Whelk-O1(4.6×50mm，5μm粒径)，40％甲醇w/ 0.1％NH4OH；4mL/min，120bars，40℃
113a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.77(s，1H)，10.03(s，1H)， 8.14(s，1H)，7.64(s，1H)，7.57–7.49(m，2H)，7.34(t，J＝7.3Hz，2H)， 7.31–7.24(m，1H)，5.04(d，J＝10.7Hz，1H)，3.90–3.72(m，2H)，2.66(t， J＝6.0Hz，3H)，2.38(s，2H)，1.47(t，J＝6.4Hz，2H)，1.34–1.05(m，5H)， 0.96(s，6H)；MS：m/z＝434(M+H)；SFC保留时间：1.05min.
113b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.77(s，1H)，10.03(s，1H)， 8.14(s，1H)，7.65(s，1H)，7.57–7.48(m，2H)，7.38–7.31(m，2H)，7.31 –7.24(m，1H)，5.04(d，J＝10.8Hz，1H)，3.90–3.72(m，2H)，2.66(t，J ＝6.2Hz，3H)，2.38(s，2H)，1.47(t，J＝6.4Hz，2H)，1.33–1.06(m，5H)， 0.96(s，6H)；MS：m/z＝434(M+H)；MS：m/z＝434(M+H)；SFC保留 时间：0.46min.
实施例114a和114b：6,6-二甲基-N-(1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)(噻吩-2- 基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、1-((1- 甲基-1H-咪唑-2-基)(噻吩-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A35)代替3-((4- 氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。
SFC条件：Chiralpak IA(4.6×50mm，5μm粒径)，50％甲醇w/ 0.1％NH4OH；4mL/min，120bars，40℃
114a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.79(s，1H)，10.12(s，1H)， 8.03(s，1H)，7.66(s，1H)，7.27(s，1H)，7.17(s，1H)，7.11(d，J＝3.5Hz， 1H)，6.99(dd，J＝5.2，3.3Hz，1H)，6.90(s，1H)，3.56(s，3H)，2.64(t， J＝6.4Hz，2H)，2.38(s，2H)，1.46(t，J＝6.4Hz，2H)，0.95(s，6H)；MS： m/z＝436(M+H)；SFC保留时间：0.46min.
114b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.79(s，1H)，10.12(s，1H)， 8.03(s，1H)，7.66(s，1H)，7.53(d，J＝5.1Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.17(s， 1H)，7.11(d，J＝3.5Hz，1H)，6.99(dd，J＝5.3，3.4Hz，1H)，6.90(s，1H)， 3.56(s，4H)，2.64(t，J＝6.4Hz，2H)，2.38(s，2H)，1.46(t，J＝6.4Hz， 2H)，0.95(s，6H)；MS：m/z＝436(M+H)；SFC保留时间：0.65min.
实施例115a和115b：N-(1-((3-氯代苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H- 吡唑-4-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、1-((3- 氯代苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A48)代替3-((4- 氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。
SFC条件：Lux Cellulose-1(4.6×50mm，5μm粒径)，30％甲醇w/ 0.1％NH4OH；4mL/min，120bars，40℃
115a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.78(s，1H)，10.06(s，1H)， 8.16(s，1H)，7.68(s，1H)，7.61(t，J＝1.8Hz，1H)，7.50(dt，J＝7.3，1.6Hz， 1H)，7.42–7.31(m，2H)，5.11(d，J＝10.6Hz，1H)，3.80(t，J＝10.9Hz， 2H)，3.28(s，3H)，2.74–2.59(m，3H)，2.38(s，2H)，1.47(t，J＝6.3Hz， 2H)，1.34–1.02(m，4H)，0.96(s，6H)；MS：m/z＝469(M+H)；SFC保 留时间：0.66min.
115b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.78(s，1H)，10.06(s，1H)， 8.16(s，1H)，7.68(s，1H)，7.61(t，J＝1.8Hz，1H)，7.50(dt，J＝7.3，1.6Hz， 1H)，7.42–7.31(m，2H)，5.11(d，J＝10.6Hz，1H)，3.80(t，J＝10.9Hz， 2H)，3.28(s，3H)，2.74–2.59(m，3H)，2.38(s，2H)，1.47(t，J＝6.3Hz， 2H)，1.34–1.02(m，4H)，0.96(s，6H)；MS：m/z＝469(M+H)；SFC保 留时间：0.79min.
实施例116a和116b：N-(1-((1,1-二氧化硫杂环丁-3-基)(吡啶-3-基)甲 基)-1H-吡唑-4-基)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙并[f]吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用5a-甲基-1-((2-(三 甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙并[f]吲唑-3-甲酸(实施 例C31a)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷 基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、 3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)(吡啶-3-基)甲基)硫杂环丁烷1,1-二氧化物(实施例 A64)代替3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。此外，采用制备 性手性HPLC代替SFC分离立体异构体。
手性HPLC条件：Chiralpak IC-3(4.6×50mm，3μm粒径)；洗脱液 ＝DCM:EtOH 95:5；1.0ml/min，5.0MPA，25℃
116a：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.92(s，1H)，10.17(s，1H)， 8.70(s，1H)，8.52-8.54(m，1H)，8.23(s，1H)，7.91(d，1H，J＝7.8Hz)，7.69(s， 1H)，7.39-7.42(m，1H)，5.77(d，1H，J＝10.5Hz)，4.09-4.19(m，2H)， 3.72-3.94(m，3H)，3.15-3.25(m，1H)，2.70-2.93(m，2H)，2.49-2.51(m， 1H)，1.21(s，3H)，0.99-1.04(m，1H)，0.31-0.36(m，1H)，0.07-0.09(m， 1H)；MS：m/z＝453(M+H)；HPLC保留时间：2.84min.
116b：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.92(s，1H)，10.17(s，1H)， 8.70(s，1H)，8.53(d，1H，J＝4.8Hz)，8.23(s，1H)，7.91(d，1H，J＝7.8Hz)， 7.69(s，1H)，7.35-7.45(m，1H)，5.77(d，1H，J＝10.5Hz)，4.09-4.22(m， 2H)，3.72-3.94(m，3H)，3.16-3.26(m，1H)，2.70-2.98(m，2H)，2.50-2.51(m， 1H)，1.21(s，3H)，1.01-1.04(m，1H)，0.32-0.36(m，1H)，0.07-0.09(m， 1H)；MS：m/z＝453(M+H)；HPLC保留时间：4.42min.
实施例117a和117b：N-(1-((1,1-二氧化硫杂环丁-3-基)(吡啶-3-基)甲 基)-1H-吡唑-4-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、3-((4- 氨基-1H-吡唑-1-基)(吡啶-3-基)甲基)硫杂环丁烷1,1-二氧化物(实施例A64) 代替3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。此外，采用制备性手 性HPLC代替SFC分离立体异构体。
手性HPLC条件：Chiralpak IB-3(4.6×50mm，3μm粒径)；洗脱液 ＝Hex:EtOH 60:40；1.0ml/min，6.5MPA，25℃
117a：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.83(s，1H)，10.17(s，1H)， 8.71(s，1H)，8.53(d，1H，J＝3.6Hz)，8.24(s，1H)，7.92(d，1H，J＝8.1Hz)， 7.70(s，1H)，7.35-7.45(m，1H)，5.77(d，1H，J＝10.5Hz)，4.09-4.22(m， 2H)，3.72-3.94(m，3H)，2.54-2.66(m，1H)，2.38-2.50(m，2H)，1.44-1.48(m， 2H)，0.96(s，6H)；MS：m/z＝455(M+H)；HPLC保留时间：2.80min.
117b：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.83(s，1H)，10.18(s，1H)， 8.71(s，1H)，8.52-8.54(m，1H)，8.24(s，1H)，7.92(d，1H，J＝8.1Hz)，7.70(s， 1H)，7.40-7.42(m，1H)，5.77(d，1H，J＝10.8Hz)，4.12-4.16(m，2H)， 3.72-3.94(m，3H)，2.63-2.67(m，1H)，2.38-2.50(m，2H)，1.44-1.48(m， 2H)，0.96(s，6H)；MS：m/z＝455(M+H)；HPLC保留时间：4.64min.
实施例118：N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1,4,5,7-四氢螺[吲唑-6,3'-硫杂环 丁烷]-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用1-((2-(三甲基甲硅 烷基)乙氧基)甲基)-1,4,5,7-四氢螺[吲唑-6,3'-硫杂环丁烷]-3-甲酸(实施例 C29)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、1- 苄基-1H-吡唑-4-胺(实施例A2)代替3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实 施例A1)。
118：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.90(s，1H)，10.09(s，1H)， 8.06(s，1H)，7.64(s，1H)，7.36–7.26(m，3H)，7.25–7.20(m，2H)，5.27(s， 2H)，3.04(d，J＝9.2Hz，2H)，2.92(s，2H)，2.88(d，J＝9.2Hz，2H)，2.72(t， J＝6.3Hz，2H)，1.93(t，J＝6.4Hz，2H).MS：m/z＝380(M+H).
实施例119a和119b：N-(1-((1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(3-(2-羟基丙 -2-基)苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、4-((4- 氨基-1H-吡唑-1-基)(3-(2-羟基丙-2-基)苯基)甲基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化 物(实施例A65)代替3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。此外， 采用制备性手性HPLC代替SFC分离立体异构体。
手性HPLC条件：Chiralpak IC-3(4.6×50mm，3μm粒径)；洗脱液 ＝Hex:EtOH 60:40；1.0ml/min，8.3MPA，25℃
119a：1H NMR(300HMz，CD3OD)的δ8.14(s，1H)，7.68-7.78(m，2H)， 7.41-7.46(m，2H)，7.31-7.36(m，1H)，5.12-5.15(d，1H，J＝10.8)，3.01-3.26(m， 4H)，2.76-2.87(m，2H)，2.43(s，2H)，1.81-1.99(m，4H)，1.57-1.59(m， 8H)，1.05(s,6H)；MS：m/z＝540(M+H)；HPLC保留时间：2.95min.
119b：1H NMR(300HMz，CD3OD)的δ8.14(s，1H)，7.68-7.69(m，2H)， 7.43-7.50(m，2H)，7.30-7.40(m，1H)，5.12-5.15(d，1H，J＝10.8)，3.01-3.16(m， 3H)，2.86-2.96(m，1H)，2.78-2.80(m，2H)，2.43(s，2H)，1.80-1.82(m， 4H)，1.53-1.57(m，8H)，1.03(s，6H)；MS：m/z＝540(M+H)；HPLC保 留时间：4.64min.
实施例120a和120b：5a-甲基-N-(1-((1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(苯基) 甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙并[f]吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用5a-甲基-1-((2-(三 甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙并[f]吲唑-3-甲酸(实施 例C31a)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷 基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、 4-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)四氢-2H-噻喃1-氧化物(实施例A66)代 替3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。只有提供实施例86的 A66对映异构体被利用，因此只得到2个非对映异构体。此外，采用制备性 手性HPLC代替SFC分离立体异构体。
手性HPLC条件：Chiralpak IC-3(4.6×50mm，3μm粒径)；洗脱液 ＝Hex:EtOH 50:50；1.0ml/min，4.2MPA，25℃
120a：1H NMR(300MHz，CD3OD)的δ8.15(s，1H)，7.70-7.85(m，1H)， 7.53-7.69(m，2H)，7.29-7.62(m，3H)，5.03-5.06(d，1H，J＝11.1)，3.25(s， 1H)，2.94-3.08(m，4H)，2.66-2.86(m，4H)，1.89-2.23(m，2H)，1.42-1.47(m， 2H)，1.22(s，3H)，1.06-1.12(m，1H)，0.37-0.41(m，1H)，0.17-0.20(m,1H)； MS：m/z＝464(M+H)；HPLC保留时间：2.61min.
120b：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.86(s,1H)，10.09(s，1H)， 8.15(s，1H)，7.65(s，1H)，7.53-7.55(m，2H)，7.26-7.38(m，3H)，5.27-5.31(d， 1H，J＝10.8)，3.12-3.23(m，3H)，2.81-2.99(m，2H)，2.51-2.70(m，4H)， 1.70-1.75(m，2H)，1.21-1.32(m，5H)，1.01-1.05(m，1H)，0.31-0.41(m， 1H)，0.11-0.15(m，1H)；MS：m/z＝464(M+H)；HPLC保留时间：9.36 min.
实施例121a和121b：N-(1-(3-(3,3-二氟杂氮环丁-1-基)-1-苯基丙基)-1H- 吡唑-4-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、 1-(3-(3,3-二氟杂氮环丁-1-基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A27)代替 3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。此外，在最后阶段硝基吡 唑(A27)不进行手性分离而是经SFC拆分(SFC条件：Chiralpak AD(4.6× 50mm，5μm粒径)，30％甲醇w/0.1％NH4OH；4mL/min，120bars， 40℃)，并且各个对映异构体用于制备目标化合物。由A27洗脱快的对映异 构体为121b，洗脱慢的对映异构体为121a。
121a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.99–12.57(s，1H)，10.26– 9.85(s，1H)，8.24–7.94(s，1H)，7.81–7.52(s，1H)，7.38–7.30(d，J＝4.3 Hz，4H)，7.30–7.23(m，1H)，5.53–5.34(dd，J＝8.3，5.6Hz，1H)，3.65 –3.43(td，J＝12.5，2.9Hz，4H)，2.74–2.60(t，J＝6.1Hz，2H)，2.47–2.28(m， 5H)，2.19–1.93(m，1H)，1.52–1.39(t，J＝6.4Hz，2H)，1.01–0.90(s， 6H)；MS：m/z＝469(M+H).
121b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.85–12.63(s，1H)，10.19– 9.91(s，1H)，8.20–7.97(s，1H)，7.79–7.52(s，1H)，7.37–7.31(d，J＝4.3 Hz，4H)，7.30–7.23(m，1H)，5.50–5.35(dd，J＝8.2，5.7Hz，1H)，3.65 –3.43(td，J＝12.5，3.0Hz，4H)，2.76–2.58(t，J＝6.1Hz，2H)，2.47–2.31(m， 5H)，2.18–1.99(m，1H)，1.55–1.33(t，J＝6.4Hz，2H)，1.03–0.85(s， 6H)；MS：m/z＝469(M+H).
实施例122：6,6-二甲基-N-(1-(3-(N-甲基甲基磺酰胺基)-1-苯基丙 基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

向6,6-二甲基-N-(1-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7- 四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例39a)的THF溶液中加入三乙胺(2.0equiv.)和 甲磺酰氯(1.0equiv.)。搅拌混合物60分钟，接着在真空中浓缩，经反相HPLC 纯化，得到6,6-二甲基-N-(1-(3-(N-甲基甲基磺酰胺基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑 -4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例122)。
122：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.89–12.58(s，1H)，10.21– 9.85(s，1H)，8.12–8.08(s，1H)，7.717.67(s，1H)，7.39–7.22(m，5H)， 5.47–5.37(dd，J＝9.6，5.4Hz，1H)，3.12–3.00(m，1H)，3.00–2.86(m， 1H)，2.85–2.81(s，3H)，2.77–2.74(s，3H)，2.72–2.59(m，3H)，2.41– 2.22(m，3H)，1.51–1.42(t，J＝6.3Hz，2H)，0.98–0.93(s，6H).MS：m/z ＝485(M+H).
实施例123a和123b：N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1'-甲基-2'-氧代-1,4,5,7- 四氢螺[吲唑-6,3'-吡咯烷]-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用1'-甲基-2'-氧代 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,5,7-四氢螺[吲唑-6,3'-吡咯烷]-3- 甲酸(实施例C25)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲 基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实 施例C1)、1-苄基-1H-吡唑-4-胺(实施例A2)代替3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲 基)苄腈(实施例A1)。
SFC条件：Lux Cellulose-3(4.6×50mm，5μm粒径)，32％甲醇w/ 0.1％NH4OH；5mL/min，120bars，40℃
123a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.90(s，1H)，10.11(s，1H)， 8.10–8.06(m，1H)，7.67–7.63(m，1H)，7.37–7.20(m，5H)，5.28(s，2H)， 3.30(d，J＝5.7Hz，2H)，2.95–2.82(m，1H)，2.77(s，3H)，2.72(d，J＝16.2 Hz，1H)，2.68–2.52(m，2H)，1.93–1.84(m，1H)，1.73–1.54(m，3H)； MS：m/z＝405.2(M+H)；SFC保留时间：0.42min.
123b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.91(s，1H)，10.11(s，1H)， 8.08–8.07(m，1H)，7.65–7.64(m，1H)，7.37–7.20(m，5H)，5.28(s，2H)， 3.36–3.24(m，2H)，2.94–2.85(m，1H)，2.77(s，3H)，2.72(d，J＝16.0Hz， 1H)，2.68–2.52(m，2H)，1.94–1.83(m，1H)，1.73–1.54(m，3H)；MS： m/z＝405.2(M+H)；SFC保留时间：0.66min.
实施例124：N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1,4,5,6,7,8-六氢环庚三烯并[c]吡 唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用1-((2-(三甲基甲硅 烷基)乙氧基)甲基)-1,4,5,6,7,8-六氢环庚三烯并[c]吡唑-3-甲酸(实施例C42) 代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧 基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、1-苄基 -1H-吡唑-4-胺(实施例A2)代替3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例 A1)。
124：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.21–9.76(s，1H)，8.07– 8.03(s，1H)，7.66–7.61(s，1H)，7.38–7.17(m，5H)，5.30–5.23(s，2H)， 2.97–2.87(m，2H)，2.75–2.68(m，2H)，1.85–1.74(m，2H)，1.66–1.47(m， 4H)。MS：m/z＝336(M+H).
实施例125a和125b：N-(1-(环丙基(3-(甲基磺酰基)苯基)甲基)-1H-吡唑 -4-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与6,6-二甲基-N-(1-(2-(甲基磺酰基)-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4- 基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例64a和64b)相似的方法制备，采用 1-(环丙基(3-(甲硫基)苯基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A67)代替1-(2-甲硫 基-1-苯基-乙基)吡唑-4-胺(实施例A14)。
SFC条件:(S,S)Whelk-O1(4.6×50mm，5μm粒径)，40％甲醇w/ 0.1％NH4OH；5mL/min，120bars，40℃
124a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.89–12.70(s，1H)，10.19– 9.99(s，1H)，8.29–8.25(s，1H)，7.89–7.81(m，2H)，7.70–7.59(m，3H)， 4.87–4.80(d，J＝10.0Hz，1H)，3.23–3.19(s，3H)，2.72–2.63(t，J＝6.3Hz， 2H)，2.42–2.36(s，2H)，1.85–1.69(m，1H)，1.53–1.42(t，J＝6.3Hz， 2H)，1.01–0.92(s，6H)，0.74–0.61(m，2H)，0.57–0.39(m，2H)；MS： m/z＝468(M+H)；SFC保留时间：0.77min.
124b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.89–12.72(s，1H)，10.18– 9.99(s，1H)，8.36–8.19(s，1H)，7.95–7.75(m，2H)，7.71–7.51(m，3H)， 4.91–4.71(d，J＝9.9Hz，1H)，3.22–3.18(s，3H)，2.71–2.62(t，J＝6.2Hz， 2H)，2.41–2.37(s，2H)，1.85–1.71(m，1H)，1.50–1.43(t，J＝6.3Hz， 2H)，1.00–0.94(s，6H)，0.73–0.63(m，2H)，0.57–0.38(m，2H)；MS： m/z＝468(M+H)；SFC保留时间：1.34min.
实施例126a-d：6,6-二甲基-N-(1-((3-(甲基磺酰基)苯基)(四氢呋喃-3-基) 甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与6,6-二甲基-N-(1-(2-(甲基磺酰基)-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4- 基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例64a和64b)相似的方法制备，采用 1-((3-(甲硫基)苯基)(四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A68)代替 1-(2-甲硫基-1-苯基-乙基)吡唑-4-胺(实施例A14)。
SFC条件：
非对映异构体1(126a和126b)：Lux Cellulose 1(4.6×50mm，5μm粒 径)，40％甲醇w/0.1％NH4OH；5mL/min，120bars，40℃
非对映异构体2(126c和126d)：Lux Cellulose 4(4.6×50mm，5μm粒 径)，40％甲醇w/0.1％NH4OH；5mL/min，120bars，40℃
124a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.89–12.70(s，1H)，10.14– 10.03(s，1H)，8.28–8.22(s，1H)，8.08–8.04(t，J＝1.8Hz，1H)，7.92–7.83(m， 2H)，7.70–7.67(s，1H)，7.67–7.62(t，J＝7.8Hz，1H)，5.48–5.29(d，J ＝10.7Hz，1H)，3.85–3.78(m，1H)，3.73–3.65(m，1H)，3.56–3.43(m， 2H)，3.27–3.22(m，1H)，3.22–3.20(s，3H)，2.70–2.63(m，2H)，2.41– 2.37(s，2H)，1.94–1.78(m，1H)，1.58–1.49(m，1H)，1.49–1.44(t，J＝6.4 Hz，2H)，1.00–0.93(s，6H)；MS：m/z＝498(M+H)；SFC保留时间：1.03 min.
124b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.89–12.70(s，1H)，10.14– 10.03(s，1H)，8.28–8.22(s，1H)，8.08–8.04(t，J＝1.8Hz，1H)，7.92–7.83(m， 2H)，7.70–7.67(s，1H)，7.67–7.62(t，J＝7.8Hz，1H)，5.48–5.29(d，J ＝10.7Hz，1H)，3.85–3.78(m，1H)，3.73–3.65(m，1H)，3.56–3.43(m， 2H)，3.27–3.22(m，1H)，3.22–3.20(s，3H)，2.70–2.63(m，2H)，2.41– 2.37(s，2H)，1.94–1.78(m，1H)，1.58–1.49(m，1H)，1.49–1.44(t，J＝6.4 Hz，2H)，1.00–0.93(s，6H)；MS：m/z＝498(M+H)；SFC保留时间：0.92 min.
124c：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.85–12.64(s，1H)，10.23– 10.03(s，1H)，8.21–8.16(s，1H)，8.10–8.07(t，J＝1.8Hz，1H)，7.92–7.85(m， 2H)，7.70–7.63(m，2H)，5.50–5.37(d，J＝11.2Hz，1H)，3.87–3.77(m， 1H)，3.69–3.60(m，2H)，3.53–3.40(m，1H)，3.24–3.19(s，3H)，2.69– 2.62(t，J＝6.3Hz，2H)，2.41–2.36(s，2H)，1.80–1.66(m，1H)，1.52–1.39(m， 4H)，0.99–0.92(s，6H)；MS：m/z＝498(M+H)；SFC保留时间：0.63min.
124d：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.87–12.72(s，1H)，10.23– 9.97(s，1H)，8.21–8.18(s，1H)，8.10–8.07(t，J＝1.9Hz，1H)，7.92–7.84(m， 2H)，7.69–7.61(m，2H)，5.56–5.27(d，J＝11.2Hz，1H)，3.87–3.77(m， 1H)，3.69–3.60(m，2H)，3.52–3.39(m，1H)，3.23–3.18(s，3H)，2.69– 2.61(t，J＝6.5Hz，2H)，2.42–2.37(s，2H)，1.80–1.65(m，1H)，1.52–1.37(m， 4H)，0.99–0.93(s，6H)；MS：m/z＝498(M+H)；SFC保留时间：0.52min.
实施例127a和127b：N-(1-((1,1-二氧化硫代吗啉-2-基)(苯基)甲基)-1H- 吡唑-4-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与6,6-二甲基-N-(1-(2-(甲基磺酰基)-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4- 基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例64a和64b)相似的方法制备，采用 2-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)硫代吗啉-4-甲酸叔丁酯(实施例A70) 代替1-(2-甲硫基-1-苯基-乙基)吡唑-4-胺(实施例A14)。注意，在四种可能产 生的立体异构体中只有两种(一对对映异构体)被分离。
SFC条件：Lux Cellulose 1(4.6×50mm，5μm粒径)，50％甲醇w/ 0.1％NH4OH；5mL/min，120bars，40℃
127a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.81–12.68(s，1H)，10.12– 10.01(s，1H)，8.20–8.16(s，1H)，7.66–7.63(s，1H)，7.57–7.52(m，2H)， 7.39–7.27(m，3H)，5.90–5.77(d，J＝10.0Hz，1H)，4.40–4.31(m，1H)， 3.24–2.69(m，6H)，2.69–2.63(t，2H)，2.39–2.36(s，2H)，1.50–1.42(t， J＝6.3Hz，2H)，0.98–0.93(s，6H)；MS：m/z＝483(M+H)；SFC保留时 间：1.4min.
127b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.85–12.72(s，1H)，10.06– 10.01(s，1H)，8.21–8.16(s，1H)，7.68–7.62(s，1H)，7.58–7.52(m，2H)， 7.42–7.23(m，3H)，5.86–5.78(d，J＝10.0Hz，1H)，4.41–4.31(m，1H)， 3.25–2.69(m，6H)，2.69–2.62(t，2H)，2.41–2.37(s，2H)，1.51–1.38(t， J＝6.4Hz，2H)，0.99–0.92(s，6H)；MS：m/z＝483(M+H)；SFC保留时 间：1.7min.
实施例128a和128b：N-(1-((1,1-二氧化硫代吗啉-3-基)(苯基)甲基)-1H- 吡唑-4-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与6,6-二甲基-N-(1-(2-(甲基磺酰基)-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4- 基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例64a和64b)相似的方法制备，采用 3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)硫代吗啉-4-甲酸叔丁酯(实施例A71) 代替1-(2-甲硫基-1-苯基-乙基)吡唑-4-胺(实施例A14)。注意，在四种可能产 生的立体异构体中只有两种(一对对映异构体)被分离。
SFC条件：Chiralpak AS(4.6×50mm，5μm粒径)，35％甲醇w/ 0.1％NH4OH；4mL/min，120bars，40℃
128a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.97–12.62(s，1H)，10.18– 9.99(s，1H)，8.15–8.10(s，1H)，7.76–7.71(s，1H)，7.46–7.41(m，2H)， 7.40–7.28(m，3H)，5.56–5.33(d，J＝8.2Hz，1H)，3.95–3.84(m，1H)， 3.38–3.30(dd，J＝14.0，2.7Hz，1H)，3.10–3.01(m，1H)，2.99–2.80(m， 2H)，2.78–2.55(m，4H)，2.41–2.37(s，2H)，2.34–2.27(m，1H)，1.51– 1.43(t，J＝6.3Hz，2H)，0.99–0.92(s，6H)；MS：m/z＝483(M+H)；SFC 保留时间：0.45min.
128b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.87–12.68(s，1H)，10.16– 9.99(s，1H)，8.15–8.10(s，1H)，7.76–7.72(s，1H)，7.46–7.41(m，2H)， 7.40–7.28(m，3H)，5.50–5.29(d，J＝8.2Hz，1H)，3.96–3.81(m，1H)， 3.40–3.30(m，1H)，3.09–3.00(m，1H)，3.00–2.81(m，2H)，2.77–2.55(m， 4H)，2.42–2.37(s，2H)，2.34–2.27(m，1H)，1.50–1.43(t，J＝6.3Hz， 2H)，0.99–0.92(s，6H)；MS：m/z＝483(M+H)；SFC保留时间：0.58min.
实施例129a和129b：N-(1-((1,3-二甲基-2-氧代六氢嘧啶-5-基)(苯基)甲 基)-1H-吡唑-4-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

于室温下搅拌N-[2-[(4-氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基]-3-[[(叔-丁氧基) 羰基](甲基)氨基]丙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(1.45g，3.06mmol，1.00 equiv；实施例A82)、6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(893mg，4.60 mmol，1.50equiv)、DIEA(1.161g，8.98mmol，2.93equiv)和HATU(1.748 g，4.60mmol，1.50equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(40mL)溶液4h。反应物经 300mL乙酸乙酯稀释、盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将 残留物上样于乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱的硅胶柱。得到1g(50％)的 N-(3-[[(叔-丁氧基)羰基](甲基)氨基]-2-[[4-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲 唑-3-酰胺基)-1H-吡唑-1-基](苯基)甲基]丙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯，为 黄色糖浆状物。
于室温下搅拌N-(3-[[(叔-丁氧基)羰基](甲基)氨基]-2-[[4-(6,6-二甲基 -4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-酰胺基)-1H-吡唑-1-基](苯基)甲基]丙基)-N-甲基氨 基甲酸叔丁酯(1g，1.54mmol，1.00equiv)和三氟乙酸(0.6mL)的二氯甲烷 (50mL)溶液过夜。所得溶液在真空中浓缩。得到1g(粗产物)的6,6-二甲基 -N-[1-[3-(甲基氨基)-2-[(甲基氨基)甲基]-1-苯基丙基]-1H-吡唑-4- 基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺，为棕色糖浆状物。
于室温下搅拌CDI(570mg，3.52mmol，1.51equiv)和6,6-二甲基 -N-[1-[3-(甲基氨基)-2-[(甲基氨基)甲基]-1-苯基丙基]-1H-吡唑-4- 基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺(1.05g，2.34mmol，1.00equiv)的二氯 甲烷(30mL)溶液3h。所得溶液在真空中浓缩。将残留物上样于采用乙酸 乙酯/石油醚(1:5)洗脱的硅胶柱，得到粗品产物，其进一步经Prep-HPLC纯 化，纯化条件如下：Column，Xbridge Prep Phenyl OBD Column，5μm， 19×150mm，10mmol NH4HCO3和CH3CN(保持76％CH3CN 15min)。纯 化的外消旋酸物由手性-Prep-HPLC分离。
手性HPLC条件：Chiralpak IA(4.6×50mm，5μm粒径)；洗脱液 ＝MTBE:IPA 90:10；1.0ml/min，4.2MPA，25℃
129a：1H NMR(300MHz，CD3OD)的δ8.16(s，1H)，7.72(s，1H)， 7.57-7.55(m，2H)，7.50-7.38(m，3H)，5.28(d，J＝11.1Hz，1H)，3.25-3.05(m， 3H)，3.00-2.90(m，2H)，2.85(s，3H)，2.78-2.70(m，5H)，2.43(s，2H)， 1.06-1.04(m，2H)，1.03(s，6H)；MS：m/z＝476(M+H)；HPLC保留时间： 23.1min.
129b：1H NMR(300MHz，CD3OD)的δ8.16(s，1H)，7.72(s，1H)， 7.65-7.55(m，2H)，7.45-7.35(m，3H)，5.30(d，J＝30Hz，1H)，3.25-3.05(m， 2H)，3.05-2.90(m，2H)，2.85(s，3H)，2.81-2.75(m，5H)，2.43(s，2H)， 1.61-1.50(m，2H)，1.03(s，6H)；MS：m/z＝476(M+H)；HPLC保留时间： 32.1min.
实施例130a和130b：N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-乙炔基-6-甲基-4,5,6,7- 四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

在氮气环境中于-78℃下将二异丁基氢化铝-H(40mL，1M的甲苯溶液， 7.00equiv)逐滴加入N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-氰基-6-甲基-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(2g，5.55mmol，1.00equiv；实施例102)的甲苯(200mL) 溶液中。2h后于-78℃下，反应物经饱和的NH4Cl淬火、乙酸乙酯萃取， 并在真空中浓缩。将残留物上样于乙酸乙酯/石油醚(15:85)洗脱的硅胶柱 中。得到800mg(40％)的N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-甲酰基-6-甲基 -4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺，为黄色固体。
于室温下搅拌N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-甲酰基-6-甲基-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(300mg，0.83mmol，1.00equiv)、(二甲氧基磷酰基) 甲烷重氮盐(185.9mg，1.24mmol，1.50equiv)、Cs2CO3(807mg，2.48mmol， 3.00equiv)的甲醇(10mL)混合物过夜。反应混合物经50mL水淬火、乙酸 乙酯萃取，并在真空中浓缩。对映异构体经制备性手性HPLC分离。
手性HPLC条件：手性Cel OJ(4.6×150mm，3μm粒径)；洗脱液 ＝Hex:EtOH 60:40；1.0ml/min，4.2MPA，25℃
130a：1H NMR(300MHz，CD3OD)的δ7.94(s，1H)，7.58(s，1H)， 7.26-7.14(m，5H)，5.21(s，1H)，3.22-3.20(m，3H)，2.84-2.76(m，1H)， 2.25(s，1H)，1.86-1.80(m，1H)，1.60-1.52(m，1H)，1.28(s，3H)；MS： m/z＝360(M+H)；HPLC保留时间：5.1min.
130b：1H NMR(300MHz，CD3OD)的δ8.06(s，1H)，7.70(s，1H)， 7.39-7.26(m，5H)，5.33(s，1H)，2.93-2.88(m，3H)，2.64-2.60(m，1H)， 2.37(s，1H)，1.97-1.92(m，1H)，1.72-1.64(m，1H)，1.40(s，3H)；MS： m/z＝360(M+H)；HPLC保留时间：8.0min.
实施例131a和131b：6,6-二甲基-N-(1-(2-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-1- 苯基乙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、 1-(2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-2-苯基乙基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(实施例A72)代 替3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。此外，采用制备性手性 HPLC代替SFC分离立体异构体。
手性HPLC条件：Lux Cellulose-4(4.6×150mm，3μm粒径)；洗脱液 ＝Hex:EtOH 60:40；1.0ml/min，4.2MPA，25℃
131a：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.80(s，1H)，10.11(s，1H)， 8.15(s，1H)，7.70(s，1H)，7.41-7.27(m，5H)，5.59-5.54(m，1H)，3.95-3.77(m， 2H)，3.32-3.06(m，3H)，2.90-2.83(m，1H)，2.68-2.61(m，5H)，2.38(s， 2H)，1.49(s，2H)，1.00-0.90(s，6H)；MS：m/z＝462(M+H)；HPLC保 留时间：6.5min.
131b：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.80(s，1H)，10.10(s，1H)， 8.15(s，1H)，7.70(s，1H)，7.41-7.27(m，H)，5.59-5.54(m，1H)，3.95-3.77(m， 2H)，3.31-3.06(m，3H)，2.90-2.83(m，1H)，2.68-2.61(m，5H)，2.38(s， 2H)，1.49(s，2H)，0.90-1.00(s，6H)；MS：m/z＝462(M+H)；HPLC保 留时间：8.4min.
实施例132a和132b：6,6-二甲基-N-(1-(4-苯基四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑 -4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、顺式 -1-(4-苯基四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A74)代替3-((4-氨基-1H-吡 唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。此外，采用制备性手性HPLC代替SFC分离 立体异构体。
手性HPLC条件：Chiralpak IA-3(4.6×50mm，3μm粒径)；洗脱液 ＝Hex:IPA 70:30；1.0ml/min，4.2MPA，25℃
132a：1H NMR(400MHz，CD3OD)的δ7.81(s，1H)，7.53(s，1H)， 7.16-7.12(s，3H)，7.11-6.94(m，2H)，5.15-5.11(s，1H)，4.49-4.27(m，4H)， 3.91-3.86(m，1H)，2.79-2.76(t，J＝6.0Hz，2H)，2.44(s，2H)，1.59-1.56(t， J＝2.0Hz，2H)，1.04(s，6H)；MS：m/z＝405(M+H)；HPLC保留时间： 2.8min.
132b：1H NMR(400MHz，CD3OD)的δ7.81(s，1H)，7.53(s，1H)， 7.13-7.12(m，3H)，6.96-6.94(m，2H)，5.15-5.12(m，1H)，4.45-4.28(m， 4H)，3.92-3.86(m，1H)，2.79-2.76(t，J＝6.0Hz，2H)，2.44(s，2H)，1.59-1.56(t， J＝2.0Hz，2H)，1.04(s，6H)；MS：m/z＝405(M+H)；HPLC保留时间： 6.8min.
实施例133a和133b：N-(1-((2-氨基吡啶-4-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲 基)-1H-吡唑-4-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、4-((4- 氨基-1H-吡唑-1-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(实施例A75)代替 3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。此外，采用制备性手性 HPLC代替SFC分离立体异构体。
手性HPLC条件：Chiralpak IA(4.6×50mm，3μm粒径)；洗脱液 ＝Hex:IPA 70:30；1.0ml/min，4.2MPA，25℃
133a：1H NMR(300MHz，CDCl3)的δ8.59(s，1H)，8.15(s，1H)，7.92(d， J＝6.0Hz，1H),7.53(s，1H)，6.73(d，J＝5.1Hz，1H)，6.64(s，1H)，5.18-5.12(m， 1H)，4.60(d，J＝10.5Hz，1H)，3.92(d，J＝10.5Hz，1H)，3.42-3.29(m， 2H)，2.86-2.82(m，2H)，2.62-2.53(m，1H)，1.58-1.54(m，2H)，1.37-1.22(m， 4H)，1.01(s，6H)；MS：m/z＝450(M+H)；HPLC保留时间：1.9min.
133b：1H NMR(300MHz，CDCl3)的δ8.62(s，1H)，8.59(s，1H)，8.15(s， 1H)，7.88(d，J＝5.4Hz，1H)，7.54(s，1H)，6.76-6.70(m，2H)，5.53(s， 1H)，4.60(d，J＝11.4Hz，1H)，3.92(d，J＝11.4Hz，1H)，3.40-3.29(m， 2H)，2.86-2.81(m，2H)，2.63-2.58(m，2H)，2.42(s，1H)，1.58-1.54(m， 2H)，1.47-1.19(m，4H)，1.01(s，6H)；MS：m/z＝450(M+H)；HPLC保 留时间：3.2min.
实施例134a-d：N-(1-((1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-2-基)(苯基)甲基)-1H- 吡唑-4-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四 氢-1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、2-((4- 氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(实施例A76)代 替3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。此外，采用制备性手性 HPLC代替SFC分离立体异构体。
手性HPLC条件：Chiralpak IB-3(4.6×150mm，3μm粒径)；洗脱 液＝Hex:EtOH 80:20；1.0ml/min，4.2MPA，25℃
134a：1H NMR(300MHz，CDCl3)的δ8.68(s，1H)，8.12(s，1H)， 7.62-7.57(m，3H)，7.37-7.30(m，3H)，5.55(d，J＝9.6Hz，1H)，4.13-4.05(m， 2H)，3.06-2.82(m，4H)，2.43(s，2H)，2.04-2.02(m，2H)，1.89-1.70(m， 3H)，1.59-1.50(m，3H)，1.01(s，6H)；MS：m/z＝482(M+H)；HPLC保 留时间：1.4min.
134b：1H NMR:(300MHz，CDCl3)的δ9.06(s，1H)，8.12(s，1H)，7.69(s， 1H)，7.61-7.58(m，2H)，7.37-7.30(m，3H)，5.56(d，J＝9.6Hz，1H)， 4.14-4.06(m，2H)，3.06-2.85(m，4H)，2.49(s，2H)，2.05-2.00(m，2H)， 1.87-1.71(m，3H)，1.61-1.45(m，3H)，1.01(s，6H)；MS：m/z＝482(M+H)； HPLC保留时间：2.2min.
134c：1H NMR:(300MHz，CDCl3)的δ8.78(1H，s)，8.08(s，1H)，7.66(s， 1H)，7.44-7.42(m，2H)，7.32-7.30(m，3H)，5.73(d，J＝9.6Hz，1H)， 4.43-4.35(m，1H)，3.11-3.00(m，4H)，2.82-2.78(m，4H)，2.40(s，2H)， 2.03-1.98(m，2H)，1.84-1.70(m，2H)，1.64-1.43(m，4H)，0.99(s，6H)； MS：m/z＝482(M+H)；HPLC保留时间：7.3min.
134d：1H NMR(300MHz，CDCl3)的δ8.91(s，1H)，8.06(s，1H)，7.63(s， 1H)，7.44-7.41(m，2H)，7.32-7.26(m，3H)，5.71(d，J＝8.7Hz，1H)， 4.43-4.35(m，1H)，3.11-2.95(m，4H)，2.82-2.70(m，2H)，2.40(s，2H)， 2.03-1.98(m，2H)，1.84-1.70(m，2H)，1.64-1.47(m，4H)，0.99(s，6H)； MS：m/z＝482(M+H)；HPLC保留时间：5.7min.
实施例135a和135b：6,6-二甲基-N-(1-(4-苯基四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑 -4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、反式 -1-(4-苯基四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A73)代替3-((4-氨基-1H-吡 唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。此外，采用制备性手性HPLC代替SFC分离 立体异构体。
手性HPLC条件：Chiralpak IA-3(4.6×50mm，3μm粒径)；洗脱液 ＝Hex:IPA 70:30；1.0ml/min，4.2MPA，25℃
135a：1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.80(s，1H)，7.52(s，1H)， 7.13-7.10(m，3H)，6.96-6.92(m，2H)，5.15-5.10(m，1H)，4.49-4.26(m， 4H)，3.92-3.86(m，1H)，2.78-2.74(t，J＝6.0Hz，2H)，2.43(s，2H)，1.56(t， J＝6.0Hz，2H)，1.00(s，6H)；MS：m/z＝405(M+H)；HPLC保留时间： 2.8min.
135b：1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.80(s，1H)，7.52(s，1H)， 7.13-7.10(m，3H)，6.96-6.92(m，2H)，5.15-5.10(m，1H)，4.49-4.26(m， 4H)，3.92-3.83(m，1H)，2.76(t，J＝6.0Hz，2H)，2.43(s，2H)，1.56(t，J＝6.0Hz， 2H)，1.00(s，6H)；MS：m/z＝405(M+H)；HPLC保留时间：7.3min.
实施例136a-d：N-(1-((1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑 -4-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四 氢-1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、3-((4- 氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)四氢噻吩1,1-二氧化物(实施例A78)代替 3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。此外，采用制备性手性 HPLC代替SFC分离立体异构体。
手性HPLC条件：Lux Cellulose-4(4.6×150mm，3μm粒径)；洗脱 液＝Hex:EtOH 60:40；1.0ml/min，4.2MPA，25℃
136a：1H NMR(300MHz，CDCl3)的δ8.62(s，1H)，8.14(s，1H)，7.57(s， 1H)，7.43-7.31(m，5H)，5.06(d，J＝10.5Hz，1H)，3.69-3.66(m，1H)， 3.24-2.98(m，3H)，2.86-2.82(t，J＝6.3Hz，2H)，2.78-2.70(m，1H)，2.43(s， 2H)，2.24-2.22(m，1H)，2.01-1.94(m，1H)，1.59-1.55(t，J＝6.3Hz，2H)， 1.02(s，6H)；MS：m/z＝468(M+H)；HPLC保留时间：12.3min.
136b：1H NMR(300MHz，CDCl3)的δ8.68(s，1H)，8.10(s，1H)，7.57(s， 1H)，7.40-7.32(m，5H)，5.04(d，J＝10.5Hz，1H)，3.67-3.65(m，1H)， 3.32-2.91(m，4H)，2.86(t，J＝6Hz，2H)，2.44(s，2H)，2.02-1.86(m，2H)， 1.59-1.55(t，J＝6.3Hz，2H)，1.02(s，6H)；MS：m/z＝468(M+H)；HPLC 保留时间：15.1min.
136c：1H NMR(300MHz，CDCl3)的δ8.66(s，1H)，8.14(s，1H)，7.57(s， 1H)，7.43-7.31(m，5H)，5.06(d，J＝10.5Hz，1H)，3.72-3.64(m，1H)， 3.28-2.98(m，3H)，2.84(t，J＝6.3Hz，2H)，2.78-2.70(m，1H)，2.43(s，2H)， 2.24-2.21(m，1H)，2.01-1.94(m，1H)，1.57(t，J＝6.3Hz，2H)，1.02(s，6H)； MS：m/z＝468(M+H)；HPLC保留时间：18.4min.
136d：1H NMR(300MHz，CDCl3)的δ8.62(s，1H)，8.10(s，1H)，7.55(s， 1H)，7.37-7.31(m，5H)，5.03(d，J＝10.5Hz.1H)，3.67-3.61(m，1H)， 3.32-2.88(m，4H)，2.83(t，J＝6.3Hz，2H)，2.42(s，2H)，2.02-1.86(m，2H)， 1.57(t，J＝6.3Hz，2H)，1.02(s，6H)；MS：m/z＝468(M+H)；HPLC保留 时间：24.4min.
实施例137a-d：N-(1-((1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-3-基)(苯基)甲基)-1H- 吡唑-4-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四 氢-1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、3-((4- 氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(实施例A77)代 替3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。此外，采用制备性手性 HPLC代替SFC分离立体异构体。
手性HPLC条件：Chiralpak IA(4.6×250mm，3μm粒径)；洗脱液 ＝(Hex+0.1％Et3N):EtOH 50:50；1.0ml/min，4.2MPA，25℃
137a：1H NMR(300MHz，CDCl3)的δ9.00(s，1H)，8.14(s，1H)，7.61(s， 1H)，7.44-7.29(m，5H)，4.99(d，J＝9.3Hz，1H)，3.35(d，J＝4.5Hz，1H)， 3.08-3.02(m，1H)，2.93-2.84(m，4H)，2.72-2.58(m，1H)，2.58(s，2H)， 2.13-2.05(m，2H)，2.01(s，1H)，1.72-1.67(m，1H)，1.59(t，J＝7.5Hz，2H)， 1.32-1.26(m，1H)，1.03(s，6H)；MS：m/z＝482(M+H)；HPLC保留时间： 15.5min.
137b：1H NMR(300MHz，CDCl3)的δ9.50(s，1H)，8.13(s，1H)，7.69(s， 1H)，7.44-7.42(m，5H)，5.01(d，J＝9.3Hz，1H)，3.35(d，J＝6.0Hz，1H)， 3.07-3.03(m，1H)，2.92-2.83(m，4H)，2.72-2.59(m，1H)，2.5(s，2H)， 2.13-2.06(m，3H)，1.85-1.57(m，5H)，1.34-1.25(m，2H),1.03(s，6H)；MS： m/z＝482(M+H)；HPLC保留时间：22.8min.
137c：1H NMR(300MHz，CDCl3)的δ8.92(s，1H)，8.11(s，1H)，7.68(s， 1H)，7.39-7.29(m，5H)，5.07(d，J＝9.3Hz，1H)，3.27-3.21(m，1H)， 3.06-2.84(m，6H)，2.72(s，2H)，2.11-2.03(m，2H)，1.77-1.72(m，1H)， 1.55(t，J＝7.5Hz，2H)，1.25-1.20(m，1H)，1.03(s，6H)；MS：m/z＝482(M +H)；HPLC保留时间：13.2min.
137d：1H NMR(300MHz，CDCl3)的δ8.87(s，1H)，8.11(s，1H)，7.62(s， 1H)，7.39-7.29(m，5H)，5.06(d，J＝9.3Hz，1H)，3.28-3.21(m，1H)， 3.06-2.83(m，6H)，2.46(s，2H)，2.11-2.04(m，2H)，1.77-1.72(m，1H)， 1.58(t，J＝7.5Hz，2H)，1.25-1.20(m，1H)，1.03(s，6H)；MS：m/z＝482(M +H)；HPLC保留时间：18.7min.
实施例138a和138b：N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基 -1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙并[f]吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用5,5-二氟-5a-甲基 -1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙并[f]吲唑-3-甲酸(实施例C37)代替1-((2-(三甲基甲 硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4- 基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、1-苄基-1H-吡唑-4-胺(实施例 A2)代替3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)，不包括SEM-脱保 护的步骤。此外，采用制备性手性HPLC代替SFC分离立体异构体。
手性HPLC条件：Chiralpak IA-3(4.6×50mm，3μm粒径)；洗脱液 ＝(Hex+0.1％Et2NH):EtOH 50:50；1.0ml/min，4.2MPA，25℃
138a：1H NMR(300MHz，CDCl3)的δ8.75(s，1H)，8.03(s，1H)，7.60(s， 1H)，7.38-7.22(m，5H)，5.29(s，2H)，3.37-3.02(m，3H)，2.88-2.74(m， 1H)，1.66-1.59(m，1H)，1.41(s，3H)；MS：m/z＝384(M+H)；HPLC保 留时间：1.4min.
138b：1H NMR(300MHz，CDCl3)的δ8.67(s，1H)，8.03(s，1H)，7.61(s， 1H)，7.37-7.24(m，5H)，5.29(s，2H)，3.34-3.03(m，3H)，2.80-2.71(m， 1H)，1.66-1.58(m，1H)，1.40(s，3H)；MS：m/z＝384(M+H)；HPLC保 留时间：2.8min.
实施例139a-d：6,6-二甲基-N-(1-((2-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4- 基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、4-((4- 氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)-2-甲基四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(实施例 A79a)代替3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。此外，采用制备 性手性HPLC代替SFC分离立体异构体。
手性HPLC条件：Chiralpak IC(4.6×250mm，3μm粒径)；洗脱液 ＝(Hex+0.1％Et3N):EtOH 60:40；1.0ml/min，4.2MPA，25℃
139a：1H NMR(300MHz,CD3OD)的δ8.16(s，1H)，7.69(s，1H)， 7.61-7.58(m，2H)，7.41-7.32(m，3H)，5.37(d，J＝11.4Hz，2H)，3.10-3.03(m， 3H)，2.80-2.76(m，2H)，2.43(s，2H)，2.05-1.73(m，4H)，1.59-1.54(m， 2H)，1.36-1.33(m，3H)，1.01(s，6H)；MS：m/z＝465(M+H)；HPLC保 留时间：10.0min.
139b：1H NMR(300MHz，CD3OD)的δ8.17(s，1H)，7.69(s，1H)， 7.59-7.57(m，2H)，7.42-7.33(m，3H)，5.37(d，J＝11.4Hz，2H)，3.10-3.05(m， 4H)，2.80-2.76(m，2H)，2.43(s，2H)，2.04-1.73(m，4H)，1.59-1.54(m， 2H)，1.36-1.33(m，3H)，1.01(s，6H)；MS：m/z＝465(M+H)；HPLC保 留时间：14.3min.
139c：1H NMR(300MHz，CD3OD)的δ8.17(s，1H)，7.69(s，1H)， 7.59-7.57(m，2H)，7.42-7.33(m，3H)，5.37(d，J＝11.4Hz，2H)，3.10-3.05(m， 4H)，2.80-2.76(m，2H)，2.43(s，2H)，2.04-1.73(m，4H)，1.59-1.54(m， 2H)，1.36-1.33(m，3H)，1.01(s，6H)；MS：m/z＝465(M+H)；HPLC保 留时间：18.4min.
139d：1H NMR(300MHz，CD3OD)的δ8.16(s，1H)，7.69(s，1H)， 7.61-7.58(m，2H)，7.41-7.32(m，3H)，5.37(d，J＝11.4Hz，2H)，3.10-3.06(m， 3H)，2.80-2.76(m，2H)，2.43(s，2H)，2.05-1.73(m，4H)，1.59-1.55(m， 2H)，1.36-1.33(m，3H)，1.03(s，6H)；MS：m/z＝465(M+H)；HPLC保 留时间：23.6min.
实施例139e-h：6,6-二甲基-N-(1-((2-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4- 基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、4-((4- 氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)-2-甲基四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(实施例 A79b)代替3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。此外，采用制 备性手性HPLC代替SFC分离立体异构体。
手性HPLC条件：Chiralpak AD-H(4.6×150mm，3μm粒径)；洗脱 液＝(Hex+0.1％Et3N):EtOH 50:50；1.0ml/min，4.2MPA，25℃
139e：1H NMR(300MHz，CD3OD)的δ8.17(s，1H)，7.69(s，1H)， 7.55-7.52(m，2H)，7.39-7.31(m，3H)，5.05(d，J＝10.8Hz，1H)，3.24-3.12(m， 2H)，3.09-2.80(m，2H)，2.78-2.76(m，2H)，2.43(s，2H)，1.81-1.73(m， 2H)，1.69-1.54(m，4H)，1.21-1.19(m，3H)，1.03(s，6H)；MS：m/z＝465(M +H)；HPLC保留时间：7.7min.
139f：1H NMR(300MHz，CD3OD)的δ8.17(s，1H)，7.68(s，1H)， 7.55-7.52(m，2H)，7.40-7.31(m，3H)，5.05(d，J＝10.8Hz，1H)，3.31-3.02(m， 3H)，2.94-2.80(m，1H)，2.78-2.76(m，2H)，2.43(s，2H)，1.87-1.70(m， 1H)，1.63-1.61(m，1H)，1.58-1.52(m，4H)，1.16-1.14(m，3H)，1.02(s， 6H)；MS：m/z＝465(M+H)；HPLC保留时间：12.9min.
139g：1H NMR(300MHz，CD3OD)的δ8.13(s，1H)，7.69(s，1H)， 7.55-7.52(m，2H)，7.40-7.29(m，3H)，5.06(d，J＝10.8Hz，1H,)，3.26-3.10(m， 2H)，2.90-2.80(m，2H)，2.80-2.76(m，2H)，2.43(s，2H)，1.81-1.75(m， 2H)，1.70-1.61(m，2H)，1.58-1.52(m，2H)，1.21-1.20(m，3H)，1.02(s， 6H)；MS：m/z＝465(M+H)；HPLC保留时间：16.5min.
139h：1H NMR(300MHz，CD3OD)的δ8.13(s，1H)，7.69(s，1H)， 7.56-7.52(m，2H)，7.41-7.32(m，3H)，5.07-5.04(d，J＝10.8Hz，1H)， 3.21-3.03(m，3H)，2.94-2.80(m，1H)，2.80-2.27(m，2H)，2.43(s，2H)， 1.92-1.87(m，1H)，1.76-1.61(m，1H)，1.59-1.54(m，4H)，1.17-1.15(m， 3H)，1.03(s，6H)；MS：m/z＝465(M+H)；HPLC保留时间：21.4min.
实施例140a和140b：4-((4-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺 基)-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)-1-甲基哌啶1-氧化物

于室温下搅拌m-CPBA(77mg，0.45mmol，1.99equiv)和6,6-二甲基 -N-(1-((1-甲基哌啶-4-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑 -3-甲酰胺(100mg，0.22mmol，1.00equiv；实施例43，外消旋的)的二氯 甲烷(10mL)/甲醇(2mL)溶液1h。反应混合物经5mL饱和的碳酸氢钠淬火、 乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。经采用手性固定相的 SFC纯化，得到目标产物，为单个对映异构体。
SFC条件：手性Cel OD-H(4.6×100mm，5μm粒径)，20％甲醇 +0.1％DEA；5mL/min，100bars，40℃
140a：1H NMR(300MHz，CDCl3)的δ8.16(s，1H)，7.71(s，1H)， 7.56-7.53(m，2H)，7.40-7.28(m，3H)，5.04(d，J＝10.8Hz，1H)，3.42-3.19(m， 4H)，3.17(s，3H)，2.78(t，J＝6.3Hz，2H)，2.72-2.64(m，1H)，2.43(s，1H)， 2.11-1.92(m，2H)，1.03(s，6H)；MS：m/z＝463(M+H)；SFC保留时间： 2.9min.
140b：1H NMR(300MHz，CDCl3)的δ8.14(s，1H)，7.71(s，1H)， 7.56-7.53(m，2H)，7.40-7.28(m，3H)，5.04(d，J＝10.8Hz，1H)，3.42-3.20(m， 4H)，3.17(s，3H)，2.80-2.76(t，J＝6.3Hz，2H,)，2.72-2.64(m，1H)，2.43(s， 1H)，2.11-1.92(m，2H)，1.03(s，6H)；MS：m/z＝463(M+H)；SFC保留 时间：3.7min.
实施例141：N-(1-((1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(苯基)甲基)-1H-吡 唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙并[f]吲唑-3-甲酰胺

采用与6,6-二甲基-N-(1-(2-(甲基磺酰基)-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4- 基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例64a和64b)相似的方法制备，采用 1-(苯基(四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A83)代替1-(2-甲硫 基-1-苯基-乙基)吡唑-4-胺(实施例A14)、5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢 环丙并[f]吲唑-3-甲酸(实施例C43)代替6,6-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙 氧基甲基)-5,7-二氢-4H-吲唑-3-甲酸(实施例C6)。在本实施例中，没必要进 行脱保护和手性分离。
141：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.94(s，1H)，10.16(s，1H)， 8.17(s，1H)，7.68(s，1H)，7.54(d，J＝4.5Hz，2H)，7.39-7.27(m，3H)， 5.30(d，J＝4.5Hz，1H)，3.16-2.96(m，7H)，2.98(d，J＝6.0Hz，2H)， 1.79-1.60(m，5H)，1.35(s，3H)；MS：m/z＝516(M+H).
实施例142a和142b：5,5-二氟-5a-甲基-N-(1-((1-氧化四氢-2H-噻喃-4- 基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙并[f]吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-((1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-4- 基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙并[f]吲唑-3-甲酰胺(实施例141) 相似的方法制备，但在氧化步骤中只采用单一当量的mCPBA。非对映异构 体经采用手性固定相的SFC分离。
SFC条件：手性Cel OD-H(4.6×100mm，3μm粒径)，50％甲醇 +0.1％DEA；5mL/min，100bars，40℃
142a：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.94(s，1H)，10.15(s，1H)， 8.17(s，1H)，7.67(s，1H)，7.54(d，J＝6.9Hz，2H)，7.38-7.28(m，3H)， 5.16(d，J＝10.5Hz，1H)，3.11-3.00(m，3H)，2.84-2.73(m，3H)，2.66-2.49(m， 3H)，1.95-1.75(m，3H)，1.35(s，3H)，1.31-1.21(m，2H)；MS：m/z＝500(M +H)；SFC保留时间：2.2min.
142b：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.94(s，1H)，10.16(s，1H)， 8.16(s，1H)，7.66(s，1H)，7.54(d，J＝6.9Hz，2H)，7.38-7.29(m，3H)， 5.29(d，J＝10.8Hz，1H)，3.32-3.00(m，5H)，2.84-2.61(m，2H)，2.58-2.50(m， 2H)，1.79-1.74(m，3H)，1.35-1.22(m，5H)；MS：m/z＝500(M+H)；SFC 保留时间：1.2min.
实施例143a-d：N-(1-((1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-2-基)(苯基)甲基)-1H- 吡唑-4-基)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙并[f]吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用5a-甲基-1-((2-(三 甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙并[f]吲唑-3-甲酸(实施 例C31a)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷 基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、 2-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(实施例 A76)代替3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。
SFC条件：Chiralpak IA(4.6×100mm，3μm粒径)， 50％IPA+0.1％DEA；5mL/min，100bars，40℃
143a：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.86(s，1H)，10.10(s，1H)， 8.22(s，1H)，7.66(s，1H)，7.60-7.57(m，2H)，7.33-7.28(m，2H)，5.71(d， J＝9.9Hz，1H)，4.37-4.36(m，1H)，3.31-2.81(m，5H)，2.70-2.64(m，1H)， 2.00-1.92(m，1H)，1.71-1.40(m，5H)，1.21(s，3H)，1.04-1.01(m，1H)， 0.36-0.32(m，1H)，0.10-0.07(m，1H)；MS：m/z＝480(M+H)；SFC保留 时间：1.7min.
143b：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.86(s，1H)，10.10(s，1H)， 8.22(s，1H)，7.66(s，1H)，7.60-7.58(m，2H)，7.34-7.28(m，3H)，5.70(d， J＝10.2Hz，1H)，4.37-4.36(m，1H)，3.31-2.81(m，5H)，2.70-2.65(m，1H)， 1.92-1.40(m，6H)，1.21(s，3H)，1.04-1.01(m，1H)，0.36-0.33(m，1H)， 0.10-0.07(m，1H)；MS：m/z＝480(M+H)；SFC保留时间：2.0min.
143c：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.84(s，1H)，10.07(s，1H)， 8.17(s，1H)，7.63(s，1H)，7.52(m，2H)，7.50-7.29(m，3H)，5.81(d，J＝9.3 Hz，1H)，4.49-4.46(m，1H)，3.28-3.15(m，3H)，2.99-2.70(m，2H)， 2.65-2.49(m，1H)，1.90-1.21(m，9H)，1.03-1.01(m，1H)，0.36-0.31(m， 1H)，0.10-0.01(m，1H)；MS：m/z＝480(M+H)；SFC保留时间：2.5min.
143d：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.84(s，1H)，10.07(s，1H)， 8.18(s，1H)，7.63(s，1H)，7.52-7.49(m，2H)，7.38-7.29(m，3H)，5.82(d， J＝9.3Hz，1H)，4.52-4.46(m，1H)，3.31-3.15(m，3H)，2.99-2.49(m，3H)， 2.00-1.21(m，9H)，1.03-1.01(m,1H)，0.36-0.31(m，1H)，0.10-0.01(m，1H)； MS：m/z＝480(M+H)；SFC保留时间：3.3min.
实施例144a-d：N-(1-((1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-2-基)(吡啶-3-基)甲 基)-1H-吡唑-4-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、2-((4- 氨基-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(实施例A76)代 替3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。
SFC条件：Chiralpak IA(4.6×100mm，3μm粒径)，50％(2:1 MeOH:DCM+0.2％DEA)；5mL/min，100bars，40℃
144a：1H NMR(300MHz，CD3OD)的δ8.79(1H，s)，8.47-8.45(m，1H)， 8.21-8.15(m，2H)，7.74(s，1H)，7.43-7.39(m，1H)，5.75(d，J＝10.5Hz， 1H)，4.44-4.37(m，1H)，3.17-3.03(m，2H)，2.77(t，J＝6.3Hz，2H)，2.43(s， 2H)，2.05-1.95(m，2H)，1.86-1.73(m，2H)，1.63-1.54(m，4H)，1.02(s， 6H)；MS：m/z＝483(M+H)；SFC保留时间：1.4min.
144b：1H NMR(300MHz，CD3OD)的δ8.79(s，1H)，8.47-8.45(m，1H)， 8.21-8.15(m，2H)，7.74(s，1H)，7.43-7.39(m，1H)，5.75(d，J＝10.5Hz， 1H)，4.44-4.39(m，1H)，3.17-3.03(m，2H)，2.77(t，J＝6.3Hz，2H,)，2.42(s， 2H)，2.05-1.95(m，2H)，1.85-1.73(m，2H)，1.62-1.54(m，4H)，1.02(s， 6H)；MS：m/z＝483(M+H)；SFC保留时间：2.2min.
144c：1H NMR(300MHz，CD3OD)的δ8.71(s，1H)，8.52-8.50(m，1H)， 8.17-8.05(m，2H)，7.73(s，1H)，7.47-7.42(m，1H)，5.99(d，J＝9.0Hz， 1H)，4.49-4.43(m，1H)，3.18-3.11(m，2H)，2.76(t，J＝8.4Hz，2H)，2.42(s， 2H)，2.09-1.93(m，2H)，1.82-1.78(m，2H)，1.65-1.57(m，4H)，1.01(s， 6H)；MS：m/z＝483(M+H)；SFC保留时间：3.5min.
144d：1H NMR(300MHz，CD3OD)的δ8.71(s，1H)，8.52-8.50(m，1H)， 8.17-8.05(m，2H)，7.73(s，1H)，7.47-7.43(m，1H)，5.98(d，J＝9.0Hz， 1H)，4.49-4.43(m，1H)，3.18-3.08(m，2H)，2.77(t，J＝8.4Hz，2H)，2.42(s， 2H)，2.09-1.93(m，2H)，1.82-1.79(m，2H)，1.66-1.62(m，4H)，1.01(s， 6H)；MS：m/z＝483(M+H)；SFC保留时间：5.7min.
实施例145a-d：N-(1-((1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-2-基)(苯基)甲基)-1H- 吡唑-4-基)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙并[f]吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用5,5-二氟-5a-甲基 -1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙并[f]吲唑-3-甲酸(实施例C43)代替1-((2-(三甲基甲 硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4- 基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、2-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)(吡 啶-3-基)甲基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(实施例A80)代替3-((4-氨基-1H-吡 唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。在本实施例中不必要进行最后的脱保护步 骤。
SFC条件：手性Cel OJ-3(4.6×100mm，3μm粒径)，5－40％(MeOH +0.1％DEA)；5mL/min，100bars，40℃
145a：1H NMR(300MHz，CDCl3)的δ8.94(s，1H)，7.91(s，1H)，7.67(s， 1H)，7.44(d，J＝3.0Hz，2H)，7.34-7.30(m，3H)，5.68(d，J＝4.5Hz，1H)， 4.42-4.35(m，1H)，3.50(s，2H)，3.30-2.94(m，6H)，2.69(d，J＝9.0Hz， 2H)，2.02(s，2H)，1.94-1.57(m，4H)，1.51-1.49(m，1H)，1.39(s，3H)； MS：m/z＝516(M+H)；SFC保留时间：3.4min.
145b：1H NMR(300MHz，CD3OD)的δ8.15(s，1H)，7.69(s，1H)， 7.53(d，J＝1.5Hz，1H)，7.51-7.33(m，3H)，5.79(d，J＝4.5Hz，1H)， 4.86-4.41(m，1H)，3.33-3.31(m，1H)，3.22-3.04(m，5H)，2.82-2.76(m， 1H)，2.09-1.94(m，2H)，1.39(s，3H)，1.30(s，1H)；MS：m/z＝516(M+H)； SFC保留时间：3.6min.
145c：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.00(s，1H)，10.20(s，1H)， 8.24(s，1H)，7.67(s，1H)，7.61(d，J＝1.5Hz，2H)，7.58-7.27(m，3H)， 5.71(d，J＝4.5Hz，1H)，4.37(t，J＝10.5Hz，1H)，4.10-4.08(m，4H)， 3.22-3.13(m，14H)，3.08-3.00(m，4H)，2.84-2.77(m，1H)，1.97-1.93(br， 1H)，1.80-1.39(m，6H)，1.35(s，3H)；MS：m/z＝516(M+H)；SFC保留 时间：4.2min.
145d：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.00(s，1H)，10.20(s，1H)， 8.23(s，1H)，7.67(s，1H)，7.60(d，J＝1.5Hz，2H)，7.58-7.24(m，3H)， 5.71(d，J＝3.0Hz，1H)，4.46(t，J＝10.5Hz，1H)，4.10-4.08(m，4H)， 3.23-3.00(m，5H)，2.84-2.73(m，1H)，1.98-1.92(br，1H)，1.85-1.40(m， 6H)，1.35(s，3H)；MS：m/z＝516(M+H)；SFC保留时间：5.8min.
实施例146a-d：5a-甲基-N-(1-((1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(吡啶-3-基) 甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙并[f]吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用5a-甲基-1-((2-(三 甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙并[f]吲唑-3-甲酸(实施 例C31a)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷 基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、 4-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)(吡啶-3-基)甲基)四氢-2H-噻喃1-氧化物(实施例 A81)代替3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。
SFC条件：Chiralpak IC(4.6×100mm，3μm粒径)，50％(MeOH+ 0.1％DEA)；5mL/min，100bars，40℃
146a：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.95(s，1H)，10.11(s，1H)， 8.75-8.74(m，1H)，8.52-8.50(m，1H)，8.20(s，1H)，8.00-7.96(m，1H)， 7.70(s，1H)，7.42-7.38(m，1H)，5.32-5.28(m，1H)，3.24-3.18(m，1H)， 2.99-2.94(m，1H)，2.88-2.79(m，3H)，2.70-2.51(m，4H)，1.96-1.82(m， 2H)，1.21-1.15(m，5H)，1.06-0.99(m，1H)，0.36-0.32(m，1H)，0.11-0.08(m， 1H)；MS：m/z＝465(M+H)；SFC保留时间：1.9min.
146b：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.95(s，1H)，10.14(s，1H)， 8.74-8.73(m，1H)，8.53-8.50(m，1H)，8.20(s，1H)，8.00-7.98(m，1H)， 7.69(s，1H)，7.43-7.38(m，1H)，5.43-5.39(m，1H)，3.33-3.13(m，1H)， 3.10-2.94(m，1H)，2.89-2.76(m,3H)，2.71-2.51(m，4H)，1.80-1.69(m，2H)， 1.30-1.21(m，5H)，1.04-0.99(m,1H)，0.36-0.32(m,1H)，0.11-0.07(m,1H)； MS：m/z＝465(M+H)；SFC保留时间：2.6min.
146c：1H NMR:(300MHz，DMSO-d6)δ12.95(s，1H)，10.11(s，1H)， 8.73-8.72(m，1H)，8.52-8.50(m，1H)，8.19(s，1H)，8.00-7.97(m，1H)， 7.68(s，1H)，7.42-7.38(m，1H)，5.43-5.39(m，1H)，3.23-3.16(m，3H)， 2.99-2.81(m，4H)，2.70-2.61(m，2H)，1.80-1.60(m，2H)，1.71-1.21(m， 5H)，1.07-1.01(m，1H)，0.36-0.32(m，1H)，0.11-0.01(m，1H)；MS：m/z ＝465(M+H)；SFC保留时间：4.5min.
146d：1H NMR(300MHz，DMSO-d6,)δ12.95(s，1H)，10.11(s，1H)， 8.75-8.74(m，1H)，8.52-8.50(m，1H)，8.20(s，1H)，8.00-7.99(m，1H)， 7.70(s,1H)，7.42-7.38(m，1H)，5.32-5.28(m，1H)，3.33-3.17(m，1H)， 2.99-2.89(m，1H)，2.89-2.70(m，3H)，2.65-2.51(m，4H)，1.92-1.82(m， 2H)，1.29-1.23(m，5H)，1.04-1.01(m，1H)，0.36-0.32(m，1H)，0.11-0.07(m， 1H)；MS：m/z＝465(M+H)；SFC保留时间：6.1min.
实施例147a-d：6,6-二甲基-N-(1-((1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(吡啶-3- 基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6,6-二甲基 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C6)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、4-((4- 氨基-1H-吡唑-1-基)(吡啶-3-基)甲基)四氢-2H-噻喃1-氧化物(实施例A81)代 替3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。
SFC条件：Chiralpak IA(4.6×100mm，3μm粒径)，50％(2:1:1 MeOH:DCM:ACN+0.2％DEA)；5mL/min，100bars，40℃
147a：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.80(s，1H)，10.11(s，1H)， 8.75(d，J＝1.8Hz，1H)，8.51(q，J＝2.1Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.00-7.99(m， 1H)，7.71(s，1H)，7.40(q，J＝4.3Hz，1H)，5.30(d，J＝10.8Hz，1H)， 2.86-2.50(m，7H)，2.38(s，2H)，1.96-1.78(m，2H)，1.47(t，J＝6.3Hz， 2H)，1.19-1.15(m，2H)，0.98(s，6H)；MS：m/z＝467(M+H)；SFC保留 时间：1.8min.
147b：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.80(s，1H)，10.10(s，1H)， 8.75(d，J＝1.8Hz，1H)，8.52(q，J＝2.1Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.00-7.96(m， 1H)，7.71(s，1H)，7.40(q，J＝4.3Hz，1H)，5.30(d，J＝10.8Hz，1H)， 2.86-2.49(m，7H)，2.38(s，2H)，1.92-1.78(m，2H)，1.47(t，J＝6.3Hz， 2H)，1.19-1.15(m，2H)，0.98(s，6H)；MS：m/z＝467(M+H)；SFC保留 时间：2.1min.
147c：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.81(br，1H)，10.15(br，1H)， 8.73(d，J＝1.8Hz，1H)，8.51(q，J＝2.2Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.01-7.97(m， 1H)，7.69(s，1H)，7.40(q，J＝4.1Hz，1H)，5.41(d，J＝11.1Hz，1H)， 3.22-3.09(m，2H)，2.79-2.51(m，5H)，2.50(s，2H)，1.69(m，2H)，1.47(t， J＝6.2Hz，2H)，1.33-1.31(m，2H)，0.97(s，6H)；MS：m/z＝467(M+H)； SFC保留时间：5.1min.
147d：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.80(s，1H)，10.11(s，1H)， 8.73(d，J＝1.5Hz，1H)，8.51(q，J＝2.1Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.01-7.97(m， 1H)，7.70(s，1H)，7.40(q，J＝4.2Hz，1H)，5.41(d，J＝11.1Hz，1H)， 3.22-3.10(m，2H)，2.79-2.51(m，5H)，2.50(s，2H)，1.69(m，2H)，1.47(t， J＝6.2Hz，2H)，1.35-1.30(m，2H)，0.97(s，6H)；MS：m/z＝467(M+H)； SFC保留时间：6.1min.
实施例148a和148b：N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5'-氧代-1,4,5,7-四氢螺 [吲唑-6,2'-吡咯烷]-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用5'-氧代-1-((2-(三 甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,5,7-四氢螺[吲唑-6,2'-吡咯烷]-3-甲酸(实施 例C38)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、1- 苄基-1H-吡唑-4-胺(实施例A2)代替3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实 施例A1)。
SFC条件：Lux Cellulose 3(4.6×50mm，5μm粒径)，25％甲醇w/ 0.1％NH4OH；5mL/min，120bars，40℃
148a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.87(s，1H)，10.11(s，1H)， 8.08(s，1H)，7.85(s，1H)，7.64(s，1H)，7.40–7.17(m，5H)，5.27(s，2H)， 2.89–2.62(m，4H)，2.35–2.15(m，2H)，1.98–1.63(m，4H)；MS：m/z ＝391(M+H)；SFC保留时间：0.7min.
148b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.87(s，1H)，10.12(s，1H)， 8.08(s，1H)，7.85(s，1H)，7.65(s，1H)，7.38–7.20(m，5H)，5.27(s，2H)， 3.06–2.60(m，4H)，2.35–2.15(m，2H)，1.95–1.63(m，4H)；MS：m/z ＝391(M+H)；SFC保留时间：1.0min.
实施例149a和149b：N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-6-吗啉代-4,5,6,7- 四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用6-甲基-6-吗啉代 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例 C44)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、1- 苄基-1H-吡唑-4-胺(实施例A2)代替3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实 施例A1)。
SFC条件：Lux Cellulose 1(4.6×50mm，5μm粒径)，40％甲醇w/ 0.1％NH4OH；5mL/min，120bars，40℃
149a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.77(s，1H)，10.07(s，1H)， 8.07(d，J＝0.5Hz，1H)，7.64(d，J＝0.5Hz，1H)，7.38–7.20(m，5H)， 5.27(s，2H)，3.60–3.45(m，4H)，2.82–2.70(m，2H)，2.62–2.41(m，6H)， 1.78–1.60(m，2H)，0.96(s，3H)；MS：m/z＝421(M+H)；SFC保留时间： 0.56min.
149b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.77(s，1H)，10.07(s，1H)， 8.07(s，1H)，7.64(s，1H)，7.37–7.20(m，5H)，5.27(s，2H)，3.59–3.46(m， 4H)，2.81–2.71(m，2H)，2.63–2.41(m，6H)，1.77–1.62(m，2H)，0.96(s， 3H)；MS：m/z＝421(M+H)；SFC保留时间：0.68min.
实施例150a和150b：N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-4a-甲基-3b,4,4a,5-四氢 -1H-环丙并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用4a-甲基-1-((2-(三 甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊二烯并 [1,2-c]吡唑-3-甲酸(实施例C41)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲 基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、1-苄基-1H-吡唑-4-胺(实施例A2)代替3-((4-氨 基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。
SFC条件：Chiralpak ID(4.6×50mm，5μm粒径)，45％甲醇w/ 0.1％NH4OH；5mL/min，120bars，40℃
150a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.89–12.57(m，1H)，10.12 –9.67(m，1H)，8.14–8.00(m，1H)，7.70–7.56(m，1H)，7.40–7.16(m， 5H)，5.34–5.25(m，2H)，2.91–2.59(m，2H)，2.31–1.87(m，1H)，1.46 –1.33(m，3H)，1.09–0.91(m，1H)，0.36–0.25(m，1H)；MS：m/z＝334(M +H)；SFC保留时间：0.6min.
150b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.85–12.62(m，1H)，10.09 –9.71(m，1H)，8.10–8.03(m，1H)，7.68–7.59(m，1H)，7.39–7.18(m， 5H)，5.34–5.24(m，2H)，2.88–2.62(m，2H)，2.30–1.88(m，1H)，1.46 –1.33(m，3H)，1.09–0.90(m，1H)，0.35–0.24(m，1H)；MS：m/z＝334(M +H)；SFC保留时间：1.4min.
实施例151a和151b：N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-4a-甲基-4,4a,5,5a-四氢 -1H-环丙并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用4a-甲基-1-((2-(三 甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,4a,5,5a-四氢-1H-环丙并[4,5]环戊二烯并 [1,2-c]吡唑-3-甲酸(实施例C41)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲 基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、1-苄基-1H-吡唑-4-胺(实施例A2)代替3-((4-氨 基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实施例A1)。
SFC条件：Lux Cellulose 1(4.6×50mm，5μm粒径)，25％甲醇w/ 0.1％NH4OH；5mL/min，120bars，40℃
151a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.95–12.48(m，1H)，10.13 –9.47(m，1H)，8.04(s，1H)，7.62(s，1H)，7.38–7.19(m，5H)，5.27(s， 2H)，2.99–2.55(m，2H)，2.01–1.84(m，1H)，1.39(s，3H)，1.07–0.99(m， 1H)，0.46–0.32(m，1H)；MS：m/z＝334(M+H)；SFC保留时间：0.7min.
151b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.99–12.45(m，1H)，10.13 –9.44(m，1H)，8.04(s，1H)，7.62(s，1H)，7.37–7.20(m，5H)，5.27(s， 2H)，3.01–2.56(m，2H)，2.02–1.84(m，1H)，1.39(s，3H)，1.09–0.99(m， 1H)，0.49–0.29(m，1H)；MS：m/z＝334(M+H)；SFC保留时间：0.9min.
实施例152a-d：N-(1-((1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(苯基)甲基)-1H- 吡唑-4-基)-4a-甲基-4,4a,5,5a-四氢-1H-环丙并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡唑 -3-甲酰胺

采用与6,6-二甲基-N-(1-(2-(甲基磺酰基)-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4- 基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例64a和64b)相似的方法制备，采用 1-(苯基(四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A55)代替1-(2-甲硫 基-1-苯基-乙基)吡唑-4-胺(实施例A14)、4a-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-4,4a,5,5a-四氢-1H-环丙并[4,5]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-3-甲酸 (实施例C40)代替6,6-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7- 四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C6)。在本实施例中，首先采用手性固定相的 SFC(Whelk O1；15％MeOH+0.1％NH4OH)将吡唑甲酸盐(实施例C6)分 离为其对映异构体，接着每种对映异构体分别形成酰胺键。
分离最终化合物的SFC条件：
非对映异构对1(152a和b)：Whelk O1(4.6×50mm，5μm粒径)，50％ 甲醇w/0.1％NH4OH；5mL/min，120bars，40℃
非对映异构对2(152c和d)：Lux Cellulose 1(4.6×50mm，5μm粒径)， 50％甲醇w/0.1％NH4OH；5mL/min，120bars，40℃
152a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.96–12.49(m，1H)，10.09 –9.53(m，1H)，8.12(s，1H)，7.70–7.50(m，3H)，7.40–7.25(m，3H)， 5.42–5.23(m，1H)，3.19–2.55(m，7H)，2.01–1.85(m，1H)，1.76–1.50(m， 4H)，1.39(s，3H)，1.10–0.97(m，1H)，0.47–0.31(m，1H)；MS：m/z＝466(M +H)；SFC保留时间：0.54min.
152b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.96–12.45(m，1H)，10.12 –9.52(m，1H)，8.12(s，1H)，7.69–7.50(m，3H)，7.41–7.25(m，3H)， 5.41–5.19(m，1H)，3.18–2.61(m，7H)，2.02–1.81(m，1H)，1.78–1.50(m， 4H)，1.39(s，3H)，1.10–0.97(m，1H)，0.51–0.29(m，1H)；MS：m/z＝466(M +H)；SFC保留时间：0.72min.
152c：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.95–12.48(m，1H)，10.09 –9.49(m，1H)，8.12(s，1H)，7.66(s，1H)，7.58–7.50(m，2H)，7.40–7.26(m， 3H)，5.39–5.22(m，1H)，3.20–2.55(m，7H)，2.01–1.84(m，1H)，1.75 –1.51(m，4H)，1.39(s，3H)，1.08–0.97(m，1H)，0.48–0.30(m，1H)； MS：m/z＝466(M+H)；SFC保留时间：0.5min.
152d：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.93–12.47(m，1H)，10.08 –9.51(m，1H)，8.12(s，1H)，7.69–7.61(m，1H)，7.57–7.50(m，2H)， 7.40–7.25(m，3H)，5.39–5.24(m，1H)，3.19–2.55(m，7H)，2.00–1.85(m， 1H)，1.78–1.50(m，4H)，1.39(s，3H)，1.07–0.98(m，1H)，0.48–0.29(m， 1H)；MS：m/z＝466(M+H)；SFC保留时间：1.2min.
实施例153a和153b：N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5a-甲基-1,4,5,5a,6,6a- 六氢环丙并[g]吲唑-3-甲酰胺

采用与N-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢 -1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例1a和1b)相似的方法制备，采用5a-甲基-1-((2-(三 甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,5,5a,6,6a-六氢环丙并[g]吲唑-3-甲酸(实施 例C39)代替1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(实施例C1)、1- 苄基-1H-吡唑-4-胺(实施例A2)代替3-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈(实 施例A1)。
SFC条件：Chiralpak AS(4.6×50mm，5μm粒径)，20％甲醇w/ 0.1％NH4OH；5mL/min，120bars，40℃
153a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.94(s，1H)，10.03(s，1H)， 8.05(s，1H)，7.63(s，1H)，7.37–7.19(m，5H)，5.27(s，2H)，3.05–2.95(m， 1H)，2.24–2.09(m，1H)，2.01–1.90(m，1H)，1.77–1.68(m，1H)，1.58 –1.44(m，1H)，1.26(s，3H)，0.91–0.79(m，2H)；MS：m/z＝348(M+H)； SFC保留时间：1.0min.
153b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.93(s，1H)，10.01(s，1H)， 8.04(s，1H)，7.63(s，1H)，7.40–7.15(m，5H)，5.26(s，2H)，3.06–2.95(m， 1H)，2.24–2.10(m，1H)，2.01–1.90(m，1H)，1.76–1.68(m，1H)，1.58 –1.45(m，1H)，1.26(s，3H)，0.92–0.79(m，2H)；MS：m/z＝348(M+H)； SFC保留时间：1.8min.
实施例154a-d：6,6-二甲基-N-(1-((3-(甲基磺酰基)苯基)(四氢-2H-吡喃 -4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺

采用与6,6-二甲基-N-(1-(2-(甲基磺酰基)-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4- 基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺(实施例64a和64b)相似的方法制备，采用 1-((3-(甲硫基)苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(实施例A69)代 替1-(2-甲硫基-1-苯基-乙基)吡唑-4-胺(实施例A14)。
SFC条件：Lux Cellulose 1(4.6×50mm，5μm粒径)，25％甲醇w/ 0.1％NH4OH；5mL/min，120bars，40℃
154a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.78(s，1H)，10.07(s，1H)， 8.20(s，1H)，8.10(t，J＝1.8Hz，1H),7.89(ddt，J＝21.6，8.0，1.2Hz，2H)， 7.70(s，1H)，7.65(t，J＝7.8Hz，1H)，5.27(d，J＝10.7Hz，1H)，3.88–3.71(m， 2H)，3.21(s，3H)，2.66(dd，J＝7.1，5.2Hz，3H)，2.38(s，2H)，1.47(t， J＝6.4Hz，2H)，1.35–1.00(m，4H)，0.96(s，6H)；MS：m/z＝512(M+H)； SFC保留时间0.96min.
154b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.78(s，1H)，10.06(s，1H)， 8.20(d，J＝2.4Hz，1H)，8.10(t，J＝1.9Hz，1H)，7.90(dd，J＝21.0，7.7Hz， 2H)，7.78–7.55(m，2H)，5.27(d，J＝10.7Hz，1H)，3.79(d，J＝13.9Hz， 2H)，3.21(d，J＝2.3Hz，5H)，2.66(d，J＝7.3Hz，4H)，2.38(s，3H)，1.47(t， J＝6.4Hz，2H)，1.38–1.02(m，5H)，0.96(d，J＝2.5Hz，7H)；MS：m/z ＝512.3(M+H)；SFC保留时间1.2min.
生物实施例
采用Caliper LabChip 3000微流体单元(Caliper测定)或具有Waters  Acquity系统(LCMS测定)的液相色谱-质谱(LCMS)检测纯化的ITK (Invitrogen PV3875)催化肽磷酸化的能力。在Caliper测定中，于室温下在 含有10mM MgCl2、2mM二硫苏糖醇(DTT)、20μM腺苷-5’-三磷酸盐 (ATP)、0.015％Brij 35、2％二甲基亚砜(DMSO)和2μM(5-羧基荧光 素)-EFPIYDFLPAKKK-NH2肽底物的100mM 2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基] 乙烷磺酸(HEPES)缓冲液(pH 7.2)中温育ITK与待测化合物45分钟。向反应 混合物中加入2,2',2”,2”'-(乙-1,2-二基二次氮基)四乙酸(最终50mM)淬火。 分离非磷酸化底物和磷酸化产物肽，采用Caliper LabChip 3000装置定量。 在LCMS测定中，于室温下在含有15mM MgCl2、2mM DTT、20μM ATP、 0.015％Brij 35、2％DMSO和2μM乙酰基-EFPIYDFLPAKKK-NH2肽底 物的50mM HEPES缓冲液(pH 7.2)中温育ITK和待测化合物1小时。加入三 氯代乙酸(最终5％v/v)淬火反应混合物。采用超高效LC分离非-磷酸化底物 和磷酸化产物肽，经应用多反应监测模式(MRM)耦合的三重四级杆MS装 置定量检测。采用MRM提取质量信号面积评定检测化合物的抑制能力。 ITK抑制剂平衡离解常数(Ki)的值采用解释紧密结合潜力的Morrison’s二 次方程式由活性与抑制剂浓度图计算，还可通过应用换算因子计算，该换 算因子解释竞争性抑制以及测定中使用相对表观Michaelis常数(Km,app)的 ATP浓度。
采用上述测定检测实施例1－154b，活性结果如表1所示。
表1










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本发明提供式(AA)化合物、其立体异构体与可药用盐，在式(AA)中，A、Ra、p、R5和R6如说明书中所定义，本发明还提供包含这些化合物的组合物、制备这些化合物的方法以及采用这些化合物治疗疾病的方法。。

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