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1、(10)申请公布号 CN 102675243 A(43)申请公布日 2012.09.19CN102675243A*CN102675243A*(21)申请号 201210130530.9(22)申请日 2012.04.28C07D 277/82(2006.01)(71)申请人铜陵凯顺生物科技有限公司地址 244000 安徽省铜陵市经济开发区中科大科技园B315(72)发明人于振云 付雪莲 姚亚尊 闫领旗于素云(74)专利代理机构安徽合肥华信知识产权代理有限公司 34112代理人余成俊(54) 发明名称一种抗帕金森药物中间体(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑合成工艺(57) 摘要。
2、本发明公开了一种抗帕金森药物中间体(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑合成工艺，以4-乙酰氨基环己醇为原料，采用新型复合氧化剂TEMPO/DBDMH。本发明路线采用新型氧化剂TEMPO/DBDMH，大大缩短了反应时间，反应的选择性好，避免了剧毒试剂的使用，质量好，易操作且对环境友好，本发明用DBDMH（二溴海因）代替液溴进行溴化，产品定位性更好，操作更安全。(51)Int.Cl.权利要求书1页 说明书2页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书 1 页 说明书 2 页1/1页21.一种抗帕金森药物中间体(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻。
3、唑合成工艺，其特征在于：包括以下步骤：（1）取100g左右的4-乙酰氨基环己醇投入800ml左右的丙酮和200ml左右的水的混合溶液中，搅拌溶解，降温，缓慢加入TEMPO/DBDMH复合氧化剂20g左右，控制反应温度在30以下，加完后保温反应6小时左右，过滤，抽滤至干，滤液减压蒸馏回收丙酮，加入乙酸乙酯重结晶，得对乙酰氨基环己酮；（2）取30g左右的步骤（1）制得对乙酰氨基环己酮加入到450ml左右的乙酸乙酯中，室温下缓慢加入DBDMH 55g左右，2小时内加完，再保温2小时左右至溴化反应完全，逐渐升温，控制温度在40-50，后加入硫脲35g左右，加完后继续加热至回流，搅拌5小时左右，减压蒸馏。
4、回收乙酸乙酯后，在剩余物中加入300ml左右的水，然后用浓硫酸调节PH=2，回流3小时左右后用30%左右的NaOH溶液调节PH10，至有固体析出，搅拌1小时左右后过滤,60左右真空干燥即得 2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑；（3）取35g 左右的步骤(2)所得的2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑投入到1012倍的水中，加热至7080，加入 L（+）-酒石酸至溶液变澄清后，7080下搅拌12小时左右，然后冷却到05搅拌2小时左右，过滤出固体，将固体水洗，将所得的酒石酸盐溶解在稀盐酸溶液中，过滤除去不溶物，滤液用30%左右的液碱调节PH8，保持在0-5下搅拌23小时，过滤，水。
5、洗，真空干燥即得灰白色粉末状固体产品。2.根据权利要求1所述的一种抗帕金森药物中间体(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑合成工艺，其特征在于：步骤(2)所述的溴化反应深度由TLC检测控制。3.根据权利要求1所述的一种抗帕金森药物中间体(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑合成工艺，其特征在于：所述的TEMPO/DBDMH复合氧化剂是由TEMPO/DBDMH按1:0.4-0.6的摩尔比复合而成的。权 利 要 求 书CN 102675243 A1/2页3一种抗帕金森药物中间体 (S)-2,6-二氨基 -4,5,6,7-四氢苯并噻唑合成工艺技术领域0001 本发明涉及药。
6、物合成工艺领域，确切地说是一种抗帕金森药物中间体(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑合成工艺。背景技术0002 抗帕金森普拉克索中间体，即(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑，CN1772744A介绍，用4-氨基环己醇为原料，通过N-乙酰化反应实施氨基保护，Jones试剂氧化制得4-乙酰氨基环己酮。然后噻唑成环、HBr水解、酒石酸手性拆分五步反应制得。操作繁琐，反应周期长，且用到Jones试剂、溴素、HBr等腐蚀性强的原料，对环境有害。TEMPO（四甲基哌啶氧化物）对仲醇的氧化已经被证实是一种行之有效的绿色工艺，但没有对4-乙酰氨基环己醇氧化的报道，采用TEMP。
7、O/DBDMH复合氧化剂氧化更是未见报道。发明内容0003 本发明的目的是提供一种绿色环保同时操作简便的抗帕金森药物中间体(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑合成工艺。0004 上述目的通过以下方案实现：一种抗帕金森药物中间体(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑合成工艺，其特征在于：包括以下步骤：（1）取100g左右的4-乙酰氨基环己醇投入800ml左右的丙酮和200ml左右的水的混合溶液中，搅拌溶解，降温，缓慢加入TEMPO/DBDMH复合氧化剂20g左右，控制反应温度在30以下，加完后保温反应6小时左右，过滤，抽滤至干，滤液减压蒸馏回收丙酮，加入乙酸乙酯重结。
8、晶，得对乙酰氨基环己酮；（2）取30g左右的步骤（1）制得对乙酰氨基环己酮加入到450ml左右的乙酸乙酯中，室温下缓慢加入DBDMH 55g左右，2小时内加完，再保温2小时左右至溴化反应完全，逐渐升温，控制温度在40-50，后加入硫脲35g左右，加完后继续加热至回流，搅拌5小时左右，减压蒸馏回收乙酸乙酯后，在剩余物中加入300ml左右的水，然后用浓硫酸调节PH=2，回流3小时左右后用30%左右的NaOH溶液调节PH10，至有固体析出，搅拌1小时左右后过滤,60左右真空干燥即得 2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑；（3）取35g 左右的步骤(2)所得的2,6-二氨基-4,5,6,7-四。
9、氢苯并噻唑投入到1012倍的水中，加热至7080，加入 L（+）-酒石酸至溶液变澄清后，7080下搅拌12小时左右，然后冷却到05搅拌2小时左右，过滤出固体，将固体水洗，将所得的酒石酸盐溶解在稀盐酸溶液中，过滤除去不溶物，滤液用30%左右的液碱调节PH8，保持在0-5下搅拌23小时，过滤，水洗，真空干燥即得灰白色粉末状固体产品。 0005 所述的一种抗帕金森药物中间体(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑合成说 明 书CN 102675243 A2/2页4工艺，其特征在于：步骤(2)所述的溴化反应深度由TLC检测控制。0006 所述的一种抗帕金森药物中间体(S)-2,6-二氨基-。
10、4,5,6,7-四氢苯并噻唑合成工艺，其特征在于：所述的TEMPO/DBDMH复合氧化剂是由TEMPO/DBDMH按1:0.4-0.6的摩尔比复合而成的。0007 本发明的有益效果为：1、本发明路线采用新型氧化剂TEMPO/DBDMH，大大缩短了反应时间，反应的选择性好，避免了剧毒试剂的使用，质量好，易操作且对环境友好；2、本发明用DBDMH（二溴海因）代替液溴进行溴化，产品定位性更好，操作更安全。具体实施方式0008 （1）对乙酰氨基环己酮的合成100g4-乙酰氨基环己醇投入800ml丙酮和200ml水中，搅拌溶解，降温，缓慢加入TEMPO/DBDMH复合氧化剂20g，控制反应温度在30以下。
11、，加完后保温反应6小时，过滤，抽滤至干。滤液减压蒸馏回收丙酮，加入乙酸乙酯重结晶，得对乙酰氨基环己酮96.75g，收率98%。0009 （2）()-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑30g上步产物加入到450ml乙酸乙酯中，室温下缓慢加入DBDMH55g，2小时加完，再保温2小时至TLC检测溴化反应完全，逐渐升温，控制温度在40-50，把35g硫脲加完后继续加热至回流，搅拌5小时。减压蒸馏回收乙酸乙酯，剩余物加入300ml水，然后用35ml浓硫酸调节PH=2，回流3小时。用30%NaOH溶液调节PH10，有固体析出，搅拌1小时后过滤,60真空干燥得25g 2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，其含量为98%，熔点223225。0010 （3）(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑35g 2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑投入到1012倍水中，加热至7080，加入31.2g L-（+）-酒石酸，溶液立刻变澄清。7080下搅拌12小时，然后冷却到05搅拌2小时，过滤出固体，水洗，将所得的酒石酸盐溶解在稀盐酸溶液中，过滤除去不溶物，滤液用30%液碱调节PH8，保持在0-5下搅拌23小时，过滤，水洗。真空干燥得灰白色粉末状固体产品14g，其中产品含量为99.6%，ad=-95-104（C=2,CH3OH）。说 明 书CN 102675243 A。