新型大环内酯类药物-9-去氧-9α-N-取代烷 或酰胺类-红霉素A衍生物，合成方法及用途 【技术领域】
本发明涉及用于抗菌，抗病毒与抗SARS病毒的新型大环内酯类药物即9-去氧-9α-N-取代烷或酰胺类衍生物的合成方法及其用途。
背景技术
目前，对于SARS病没有特殊疗效的治疗药物。但是从前段时间人们抗击SARS病的情况来看，仍然寻找了一些对于控制该病较为有效的药物。由卫生部疾病控制司发布的“非典型肺炎”病例或疑似病例的推荐治疗方案和出院诊断参考标准(试行)中提出的推荐治疗方案中，适用于早期治疗的药物可选用大环内酯类、氟喹诺酮类、β-内酰胺类、四环素类等抗生素药物，其中的大环内酯类药物则以红霉素及其衍生物为主，包括了阿奇霉素、罗红霉素、琥乙酰红霉素及红霉素等。研究表明此类抗生类的作用机理是通过与敏感细菌核糖体的50S亚基结合，主要抑制肽酰基-tRNA由A位移向P位，抑制位移酶，阻碍肽链延长。从而抑制了细菌细胞内蛋白质合成而发挥抑菌或杀菌作用。而且近年来最新临床研究也表明，环内酯类抗生素除具有直接的抗菌作用外，还对肺部和呼吸道炎症疾病如哮喘和弥漫性泛细支气管炎表现出治疗作用，一系列红霉素衍生物均对这些呼吸道疾病有疗效，因此大环内酯类抗生素在这方面的抗炎活性已成为研究热点之一。最近的研究工作显示，此类抗生素可能是通过抑制炎症反应的生理、细胞和分子过程而体现其抗炎作用。从而对大环内酯类药物免疫调节作用的研究为临床抗炎提供了依据，而且因其免疫治疗疗效显著，副作用小，因此红霉素及其衍生物经进一步的结构改造很有可能开发研制出能成为临床上通过免疫调节对治疗SARS病有确切疗效的药物。
从目前对该类药物的研究现状来看，由于红霉素本身在被发现以后就得到了广泛及临床应用，它是对许多疾病，尤其是对呼吸道感染，包括嗜肺军团菌、肺炎枝原体、衣原体等细菌所致的非典型肺炎有着安全有效地大环内酯类抗生素。然而红霉素存在着抗菌谱窄，水溶性差，在胃酸作用下容易水解形成红霉胺、红霉枝糖及红霉素缩酮且这种变化有不可逆性，从而使它丧失活性。另外，此类药物容易使病菌产生耐药性及交叉耐药性，从而使其应用受到了相当大的限制，世界药物学工作者广泛开展了对红霉素结构修饰的研究工作并已取得了重大的进展，如通过对其进行结构修饰而有效阻止了因酸作用而失去活性的降解，同时在结构上引入一些含氮的杂原子如形成肟、胺基、氟原子而获得了具有良好抗菌活性的新大环内酯类药物，虽然上述红霉素衍生物在药物动力学、生物利用度等方面比红霉素有很大的改善，且抗菌谱均类似于红霉素，有的甚至还有所拓宽，但它们和红霉素一样，对大环内酯类抗生素耐药菌作用效力太差，这包括了治疗早期SARS病的罗红霉素就属于此类衍生物，地红霉素(drithromycin)，地红霉素是一种新的14元大环内酯，口服给药后水解为红霉环胺，其抗菌谱和红霉素相似，但此药的药动学性能，特别是高组织穿透力，缓慢的从组织和细胞中排出和较长的半衰期。地红霉素的血药浓度低于相同治病剂量的红霉素，但这反映了地红霉素向各种组织迅速广泛的分布。用于呼吸道感染，如肺炎，急性支气管炎，慢性支气管炎急性感染，群体获得性肺炎，皮肤感染及软组织感染无并发症的感染等，均有良好的治疗效果与耐受性，不良反应比红霉素小，但用它们作为治疗SARS病仍具有药效不够或存在进一步应用的局限性。因此，迫切需要研制出有较强耐药性并对SARS病有确切疗效的新型大环内酯类药物。
以前由公开的制备红霉素胺的9位胺被烷基化或酰化数种方法，如J.Am.Chem.Soc.，1971，93，2897；先由红霉素A转化为红霉素肟后在TiCl3，甲醇溶液中氰基硼氢化钠或硼氢化钠还原得到相应的胺基化合物；由Synthcommun.，1988，18，777，公开的在20％TiCl3甲醇溶液该由醋酸铵甲醇组成的缓冲体系中用氰基硼氢化钠或硼氢化钠还原得到相应9(S)构型占多数US4048306公开的由20％钯碳在常温条下加氢还原；由US4048306公开的由红霉素胺的红霉毒胺化合物；由CN85103264公开的由雷尼镍在加压条件下还原行到相应的化合物；由与醛形成西佛碱后再经过还原得到相应的N烷基化产物；由J.Med.Chem.，1990，33(11)，3086-3094公开的由红霉素胺与醛形成西佛碱后再经过还原得到相应的N--烷基化产物；
【发明内容】
本发明的要解决的问题之一是提供新型大环内酯化合物即地红霉素9位胺被烷基化或酰化及其相关衍生物。
本发明的要解决的问题之二是提供新型大环内酯化合物即地红霉素9位胺被烷基化或酰化及其相关衍生物的制备方法。以便更为安全、方便、高效的合成和工业化生产。
本发明的要解决的问题之三是提供新型大环内酯化合物即地红霉素9位胺被烷基化或酰化及其相关衍生物的抗菌，抗病毒潜在用途及开发研制出能成为临床上通过免疫调节对治疗SARS病有确切疗效的潜在药物。
本发明的新型大环内酯化合物即地红霉素的9位胺被烷基化或酰化反应后形成的一系列新的衍生物它的分子式可表示为：
式中R推荐为含有1～30个碳原子的饱和或不饱和的基团：
其中R可代表一个饱和或不饱和的含有可达30个碳原子的烃基，有时该烃基被一个或几个杂原子所阻断，还可带有许或几个相同或不同的官能团。这可以与与之相连结的氮原子形成一个杂环，该杂环可以含有一个或几个从氮、硫及氧当中选择的杂原子；
R所表示的烃基可被一个或几个相同或不同的杂原子所阻断，这些杂原子可以是氮、硫及氧；这些烃基可以带有一个或几个相同或不同的基团。这些基团可以选自羟基、卤原子、硝基、氰基、链条烯基或炔基烷基、含氧烷基、含氧炔基或烯、含硫烷基、含硫炔基或含硫烯基、含氮炔基或烯、含氮烷基、这些基团可最多含30个碳原子，并可能被一个或几个相同或不同卤原子所取代。
R所表示可能是一个或几个芳基，或个或几个杂芳基，这些基团可能能带有一个或多个卤原子、硝基、羰基、羧基、含硫基团、含氮的除硝基以外的基团所取代的芳基或杂芳基。或是含有一个或几个杂原子的五员，四员、三员、六员或多员芳杂环，这些芳杂环包括含硫、含氮、含硫或者一个芳杂环内含有几个上述三种不同元素氮、氧、硫的芳杂环。这些芳杂环上带布上述所提供的一个或多个取代基。
R所表示的烃基可能是烷基，链烯基或炔基，芳代烷基、芳代炔基或烯基。在这些烷基烯基或炔基取代基中，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、癸基、十二烷基、三十烷基、乙烯基烯丙基乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
芳基可以是苯基或萘基。
芳基还可以是取代的或非取代的芳杂环基，如噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、恶唑基、三氮唑基、四氮唑基、咪唑基、噻二唑基、吡唑或异吡唑基、呲啶基、嘧啶基、达嗪或吡嗪基，也可以是吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑或喹啉基。这些芳基可以带一个或几个前面所提到的取化基。
当R与之相连的氮原子构成一个杂环基时，尤选的杂环基为吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、奎宁环基、恶唑基、异恶唑基、吗啉基、吲哚基、咪唑基、苯并咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、噻唑基、氮杂环丁基、氮硫杂环丁基、氮丙基。
上述“几个”除另外说明外，推荐为1～5个，进一步推荐为1～3个。
推荐：
本发明的合成方法是以红霉素A肟为起始原料，采用胺盐作缓冲体系以有机溶剂如醇作为溶剂钯炭剂催化剂于室温条件下进行加氢反应得到相应的红霉胺然后再在无水溶剂如醇中以无机或有机碱作催化剂于室温条件下与活性片段R的卤代物反应即得相应的N-取代基产物。所述的卤代物可以是氯代、溴代或碘代物。
酰胺化反按照一般的标准方法于无水条件下用有机碱作催化剂，以无水极性溶剂如四氢呋喃，丙酮等作溶剂于室温条件下与酰氯反应后用标准程序处理即得相应的产物。
其反应式表示如下：
其中R如前所述。
本发明推荐的合成方法可具体描述如下：
1.烷基醚化反应：在有机溶剂如醇或丙酮溶剂中与红霉素9位胺与碱的摩尔此为1∶3.2～4，推荐摩尔比为1∶3.5～3.8，反应温度为0～80℃，推荐反应温度为25～40℃，反应时间为0.5～24h，推荐反应时间为0.5～5h经处理得到相应的纯化合物。催化剂为季胺盐最好为十六烷基三甲基溴化胺。
2.酰化，在极性溶剂中红霉素9位胺，有机碱，酰氯的摩尔此为0.6～1.9∶1～2∶2.1～3.2，推荐摩尔比为0.6～1.2∶0.8～1∶1.8～2.0，反应温度为-15～100℃，推荐反应温度为0～25℃，反应时间为2～10h，推荐反应时间为4～6h，经后处理得纯品。
上述极性溶剂推荐的是：水，C1～C3醇，丙酮，四氢呋喃，乙晴或其混合溶剂，C1～C3醇为甲醇，乙醇，丙醇。无机碱所指为碱金属碳酸盐，碳酸氢盐，所指有机碱为三乙胺，二乙胺，二异丙胺，乙二胺，DBU，吡啶等。
上述所提后处理指浓缩，减压蒸馏，脱洗剂，中和，结晶，过滤，稀释，萃取，洗涤，重结晶或干燥中的步或多步。
本发明的化合物具有潜在的用作制备治疗易受感染的病菌所致的疾病的特性，需特别指出的这些疾病：SARS病菌感染症，葡萄球菌感染症，如败血症，面部或皮肤的恶葡萄球菌感染、化浓性皮炎、伤口的感染或化浓、疖子、痈、蜂窝状组织炎、丹毒和痤疮、葡萄球菌感染的疾病如初期感染的急性咽喉炎、流行性感冒后的咽炎、支气管肺炎、肺部化脓、链球菌感染的疾病如急性咽喉炎、以及肺炎球菌引起的肺炎、白喉、此外还对流行性感冒嗜血杆菌属、立克次体、肺炎支原体、衣原体等的感染。
初步的活性研究表明此类衍生物具有良好的抑菌，抗病毒活性，而且此类化合物均对SARS病毒有一定的潜在的抑制作用，这表明这类化物有可能开发成治疗SARS的有效药物。
本发明对红霉素类衍生物地-红霉素引入一些含氟嘧啶环、含氮杂环及三氮唑、含氟芳基等对于病毒及真菌有活性的片断形成一系列新的大环内酯类化合物，使SARS感染病菌难以识别，克服以往大环内酯类药物对现有的病菌存在的耐药性及交叉耐药性，从而对其进行有效杀灭。从而找到更有效的抑菌抗病毒药物特别是能够在短时间内找到对于SARS病有确切疗效的药物。
【具体实施方式】
以下实施例有助于理解本发明，但不限制本发明的内容。
实施例1
红霉素A胺的制备
将12.5g红霉素A肟.10g，2.5g雷尼镍，乙酸铵及180mL无水甲醇的混合物置于高压加氢釜中于于5kg/cm2条件下条保持此反应压力48h以后用TLC检测至反应原料耗尽为止中止反应，滤去催化剂，减压浓缩至60mL后将其倾入250mL水及200mL氯仿组成的混合溶液后将水层PH调至5.4，水相用氯仿进一步萃取将萃取率连同上一次分离所得有机相弃去。水相PH调至9.6后用氯仿反复萃取合并有机相用无水硫酸钠干燥浓缩，用异丙醇重结晶后得所需产物。6.3g
实施例2
红霉素A胺N-取代化合物的制备
在反应瓶中，加入10.273g红霉素A胺，150mL甲醇后及少量十六烷基三甲基溴化胺，开启搅拌慢慢将溶有等与当量的卤代物(氯代、溴代或碘代物)的甲醇溶液滴加到反应瓶中，得此时反应体系形成均匀的悬浮液。加毕后将反应浸在油浴中回流反应TLC检测待得反应完毕后让其冷却至室温下，过滤后减压除去丙酮，残留物经重结晶得产物
化合物1：
1H NMR(300MHz)δppm：8.57(1H，s，CH)，4.51-4.66(1H，m，CH)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
19F NMR(300MHz)δppm-134.6，-155.51
化合物2
1H NMR(300MHz)δppm：9.00-8.99(1H，m，CH)，7.74-8.29(1H，s，CH)，5.64-5.17(2H，m，CH2)，3.84(3H，sOMe)，2.27(6H，s，NMe)1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物3
1H NMR(300MHz)δppm：8.03(1H，s，CH)，7.57(1H，s，CH)，6.60(1H，s，CH)5.5 1(2H，s，CH2)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物4
1H NMR(300MHz)δppm：8.04-8.06(1H，s，CH)，7.15(1H，s，CH)，6.61(1H，s，CH)，5.49(2H，s，CH2)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物5
1H NMR(300MHz)δppm：7.68-7.64(1H，m，CH)，7.57(1H，s，CH)，7.12-7.05(1H，m，CH)，6.43(1H，m，CH)，5.51(2H，s，CH2)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物6
1H NMR(300MHz)δppm：8.63(1H，s，CH).，3.84(3H，s，OMe)，2..27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物7
1H NMR(300MHz)δppm：7.58-7.44(1H，m，CH)，6.87-6.99(1H，m，CH)，6.74-6.87(1H，m，CH)，4.96(2H，s，CH2)，3.84(3H，s，OMe)，2..27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物9
1H NMR(300MHz)δppm：4.11(2H，s，CH2)，6.74-6.87(1H，m，CH)，4.96(2H，s，CH2)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物15
1H NMR(300MHz)δppm：6.78(1H，s，CH)，4.95(2H，s，CH2)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物17
1H NMR(300MHz)δppm：4，54-4.67(2H，m，CH)，4.35(2H，s，CH2)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物22
1H NMR(300MHz)δppm：6.75(2H，s，CH2)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)1.24(s，Me).
化合物26
1H NMR(300MHz)δppm：6.45(2H，s，CH2)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)1.24(s，Me).
化合物27
1H NMR(300MHz)δppm：3.99-3.439(2H，m，CH2)，3.69-33.77(2H，m，CH2)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)1.24(s，Me).
化合物29
1H NMR(300MHz)δppm：835(1H，d，J＝2.4Hz，CH)，7.61(1H，dd，J＝8.1，2.4Hz，CH)，7.34(1H，d，J＝8.1Hz，CH)，5.5.04(2H，s，CH2)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me
化合物31
1H NMR(300MHz)δppm：8.39-8.67(1H，s，CH)，8.23-8.45(1H，s，CH)，8.05-7.79(1H，s，CH)，7.99-7.86(1H，s，CH)，7.48-7.56(1H，s，CH)，6.58-6.45(1H，s，CH)，4.86(2H，s，CH2)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
实施例2
红霉素A酰胺制备
方法一、将12.2g红霉素A胺及26.95g无水碳酸氢钠溶于260mL干燥的四氢呋喃中，在良好的搅拌及将反应瓶冷却至-5℃后慢慢将等当量酰氯的四氢呋喃溶液滴加到反应瓶中，让其在室温下继续搅拌反应12h待反应完全后，反应完全后过滤后减压除去溶剂，残留物经重结晶得产物。
方法二、将5g红霉素A胺及16.95g无水碳酸氢钠溶于100mL干燥的丙酮中，在良好的搅拌下，再将反应瓶冷却至-5℃后慢慢等当量酰氯的丙酮溶液滴加到反应瓶中，让其在室温下继续搅拌反应12h待反应完全后，反应完全后过滤后减压除去丙酮，残留物经重结晶得产物。
化合物8：
1H NMR(300MHz)δppm：8.69(1H，s，CH)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物10
1H NMR(300MHz)δppm：8.34-8.11(2H，m，CH2)，7.74-7.46(2H，m，CH2)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物11
1H NMR(300MHz)δppm：8.01-7.89(1H，m，CH)，7.57-7.45(1H，m，CH)，7.07-6.99(1H，m，CH)3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物12
1H NMR(300MHz)δppm：8.03-7.78(2H，m，CH2)，6.67-7.65(2H，m，CH2)，6.61(1H，s，CH)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物13
1H NMR(300MHz)δppm：7.98(1H，d，J＝2.0Hz，CH)，7.67(1H，dd，J＝8.1，2.4Hz，CH)，7.56(1H，d，J＝8.1Hz，CH)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me
化合物14
1H NMR(300MHz)δppm：7.04(1H，s，CH).，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物16
化合物18
1H NMR(300MHz)δppm：7.78(1H，s，CH)，7.27(1H，s，CH)，7.06(1H，s，CH)，4.25-4.87(2H，m，CH2)，4.22-4.56(2H，m，CH2)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me
化合物19
1H NMR(300MHz)δppm：5.78-6.09(1H，m，CH)，5.24-5.45(1H，m，CH)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物20
1H NMR(300MHz)δppm：7.51(1H，s，CH)，3.98(3H，s，OCH3)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物21
1H NMR(300MHz)δppm：8.21-7.99(1H，m，CH)，7.87-7.65(1H，m，CH)，7.07-6.79(1H，m，CH)3.98(3H，s，OMe)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物23
1H NMR(300MHz)δppm：2.94(3H，s，NCH3)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)1.24(s，Me).
化合物24
1H NMR(300MHz)δppm：7.87-7.99(1H，m，C＝CH)，7.45(1H，s，CH)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)1.24(s，Me).
化合物25
1H NMR(300MHz)δppm：8.01-7.79(2H，m，CH2)，7.87-7.89(2H，m，CH2)，7.07-6.79(1H，m，CH)，3.98(3H，s，OMe)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).