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临床试验用的龋齿治疗剂
     发明领域

    本发明涉及进行临床试验的方法领域，该方法用于评估龋齿预防或治疗的试剂或方法。尤其是，本发明涉及评估龋齿预防剂的功效的临床试验方法。

     发明背景

    临床研究是用于产生知识的医学和卫生研究的组成部分，所述知识有助于理解人类疾病、防止和治疗疾病和增进健康。进行临床研究的主要方法之一是临床试验。临床试验基本上可以是任何形式的涉及病人的计划实验，用于说明在给定医学或卫生条件下对病人的最有效的治疗方法。临床试验典型地用于评价一种新的治疗方法、药物或装置的安全性或有效性。临床试验的真正价值在于，根据由被测实验对象的有限样本所产生的结果可推论出将来在总的病群体中该如何进行治疗。在龋齿领域，临床试验被认为是基于群体研究的基本方法。

    尽管龋齿发病率在过去40年内在多个地区已有所下降，但是在世界范围内，龋齿仍是普遍疾病，它是引起牙齿损失的主要原因。氟化物通过公用氟化水和氟化洁齿剂而被提供，它已被证明是预防牙齿腐蚀的最经济有效的公共卫生机制。然而，氟化物的获得仍是世界性问题。在美国，公用饮用水的氟化在1945年就已开始，但仍有高至40％的很大比例的群体没有得到具有最优含量地氟化物的饮用水。因此，仍需要改善的龋齿预防或治疗产物和治疗方案。从而有必要进行龋齿临床试验，以测试这些制得的新型或改进的龋齿预防或治疗产物的安全性和有效性。

    在历史上，测量龋齿预防的临床研究已进行了两年或三年，其包括了很多研究参与者以达到显著结果。高成本与这些大型且时间很长的临床试验相关，研究进行期间的平均成本每年约1百万美元。

    近年来，已进行了许多努力，以通过减少研究时间来减少与这些龋齿临床试验相关的成本。Unilever研究所最近进行了一项为期12个月的研究来表明短期研究的可行性，该短期研究用于测定洁齿剂的抗龋齿功效的差别。请参阅R.K.Chesters，et al.，“Proof-of-Principle Abbreviated Clinical CariesTrial：12-month outcome”，J.Dent.Res.80(IADR Abstracts)2001。这项研究包括了2387名立陶宛在校儿童，这些儿童被分为一个试验组和一个参照组。在施用为期12个月的洁齿剂之前及其结束之后，使用临床可视性评估(CVA)方法来评估牙齿表面，评估结果D₁表示白斑或初期损害，或评估结果D₃表示在牙质内有临床可测到的开放性或闭合性损害。在常规的D₃阈值上，没有发现任何显著的组间差异。在试验组之间的龋齿发病率的显著差异仅在初期或白斑损害发生时才被发现，或者在D₁阈值处被发现。注意到，基于所检测到的D₁阈值变化，在产物使用12个月后，可获得普通和高效洁齿剂之间的效果差异。然而，基于美国牙科协会(ADA)制定的指标，在D₁阈值处的差异不足以表明新产物的抗龋齿功效。

    用于评价含氟化物的洁齿剂的抗龋齿功效的ADA指标说明具有“腐蚀”特征的牙齿表面必须有临床相关的龋齿损害证据。这意味着在D₁阈值处的差异不足以表明抗龋齿功效。所谓的“临床龋齿”(D₂阈值和超出值)必须用作疾病的确定性标记。在Unilever试验中，初期损害或白斑损害仅用作疾病的次要标记。

    因此，仍需要一种不太昂贵的、短期的龋齿临床试验方法，其既能够表明抗龋齿口腔护理产物如含氟化物的洁齿剂的抗龋齿功效，同时又符合由ADA制定的关于功效评价的指标。

     发明概述

    本发明涉及临床试验方法，该方法用于评价龋齿预防或治疗产物的抗龋齿功效，其包括下列步骤。首先，对合格的人类实验对象的牙齿表面进行视觉-触觉龋齿评估，所述实验对象居住于具有中度至高度龋齿发病率的群体中。第二，将合格的人类实验对象随机分为两个或多个试验组，其中至少一个组接受龋齿预防或治疗产物，且至少一个组接受参照产物。第三，监督人类实验对象用所提供的产物刷牙，每天一次或多次，期限为约8至约12个月，其中监督刷牙期限与学年相一致，并限于该学年。最后，通过所有实验对象的视觉-触觉龋齿评估，将龋齿预防或治疗产物的功效与参照产物的功效相比较。典型地，人类实验对象的年龄为约5至约15岁，在一个实施方案中，人类实验对象的年龄为约9至约12岁。每个试验组可包括约100至约500人，且在相同临床试验中的各个试验组都具有大约相等的人数。

     发明详述

    本发明涉及临床试验方法，该方法用于评价龋齿预防或治疗产物的抗龋齿功效，其包括下列步骤：

    a)对于合格的人类实验对象进行视觉-触觉龋齿评估，所述人类实验对象居住在具有中度至高度的龋齿发病率的群体中；

    b)将合格的人类实验对象随机分为两个或三个试验组，其中至少一个组为提供了龋齿预防或治疗的实验产物的实验组，且至少一个组为提供了参照产物的参照组；

    c)监督人类实验对象用分配的参照产物刷牙，每天一次或数次，期限为约8至约12个月，这与学年时间一致，并限于该学年；和

    d)在监督刷牙期限结束后，通过下面的对所有人类实验对象的视觉-触觉龋齿评估，将龋齿预防或治疗的实验产物的功效与参照产物的功效相比较；

    其中在监督刷牙期间，控制对人类实验对象进行的牙齿修复。

    本发明涉及用于评估龋齿预防或治疗的实验产物的抗龋齿功效的临床方法。本发明的临床方法可用于表明，与完全没有治疗时相比，一种或多种龋齿预防或治疗的实验产物具有优良功效。可供选择地，该临床方法可用于表明，与已知的标准产物例如含有1100ppm的氟离子的洁齿剂相比，一种或多种龋齿预防或治疗的实验产物具有功效。另外，临床方法也可用于证明龋齿预防或治疗的实验产物的抗龋齿功效等于已知的标准产物如含有1100ppm氟离子的洁齿剂的功效。

     定义

    本文所用的术语“龋齿”涉及龋齿或牙齿腐蚀。龋齿是指牙珐琅质和牙质的逐步脱钙。

    “视觉-触觉龋齿评估”是对口腔进行的检查，具体地是指对单个牙齿或牙齿表面进行检查，以测定牙齿或牙齿表面的完整度。该检查包括视觉评估，以确定白斑或开放性损害的位置，和使用牙器具或探测器的触觉评估，以确定在牙齿或牙齿表面上的腐蚀性、软化或“粘性”损害的位置。当进行严格的视觉龋齿评估时，不进行触觉评估。在本发明中，在监督刷牙期限之前或结束之后进行视觉-触觉龋齿评估。DMFS或DMFT是用于视觉-触觉龋齿评估的典型评价方法。

    本文所用的术语“DMFS”是评价方法的指示值，用于在人类实验对象的视觉-触觉龋齿评估中评估牙齿表面，该评估在监督刷牙期限之前或之后进行。在这个评价方法中，各个非健全的牙齿表面得到下列评分：“D”表示腐蚀，“M”表示缺失，或“F”表示被修补过。“S”代表(牙齿)表面。评分“D”可进一步分类为D₁、D₂、D₃和D₄，其分别表示不同的诊断阈值，所述阈值涉及龋齿的严重性。D₁表示临床可检测到的整个表面的牙釉质损害。D₂表示临床可检测到的限于牙釉质的“腔”。D₃表示临床可检测到的牙质损害，其为开放性或闭合性。D₄表示延伸至髓室的损害。根据ADA的指标，评为腐蚀的表面必须有临床相关龋齿损害的证据。只有被证实具有视觉性和/或接触性损失的牙齿结构的表面才被认为是反映了临床相关的龋齿损失。因此，在本发明中，只有表征为D₂、D₃或D₄的损害才用于确定牙齿表面为腐蚀。在本发明中，在没有视觉性变化表明牙釉质结构的损失时，具有脱矿质证据的表面将被评为D₁，表示健全的(包括初期损害、白斑损害和矿质不足的完整表面)。在DMFS评分系统中，给每个牙齿表面进行打分。对于每个后牙的五个表面，具体地是颊面、舌面、咬合面、内侧面和未梢面，和每个前牙的四个表面，具体地是颊面、舌面、内侧面和未梢面，进行评分。对于每个实验对象进行总的DMFS评分，数字表示腐蚀、缺失或修补过的牙齿表面的总数。

    本文所用的术语“DMFT”为可替换的评价方法，其可用于对牙齿进行视觉-触觉评估。在DMFT评价方法中，“D”、“M”和“F”分别表示腐蚀的、缺失的和修补过的。“T”表示牙齿。在本发明中，牙齿进一步分为上述的D₁、D₂、D₃和D₄。在DMFT评价方法中，对于整个牙齿分别只进行一次打分，而不是对每个单独的牙齿表面独立地进行打分。对于各个实验对象的总DMFT分数反映了腐蚀的、缺失的或修补过的牙齿的总数。

    本文所使用的术语“临床相关的龋齿损害”是指在牙齿或牙齿表面上的损害，其被分类为上述的D₂、D₃或D₄。

    本文所使用的术语“DMFS增量”或“DMFT增量”是指在监督刷牙期限之前和之后测定的总的DMFS或DMFT评分的差异。

    本文所使用的术语“龋齿预防或治疗产物”或“试验产物”是指具有潜在的治疗龋齿功效的任何产物，例如任意的抗龋齿剂产物，其不是用于吞咽以进行系统性治疗，而是在口腔中停留足够长时间以接触所有的牙齿表面和/或口腔粘膜组织，以便作用于口腔。产物可以是任意需要的形式，包括但不限于，糊剂、凝胶、液体、粉末等，其中通过刷牙将产物应用于牙齿表面。在一个实施方案中，龋齿预防或治疗产物为含有氟离子源的牙膏形式的洁齿剂产物。典型地，本发明存在未知的有益效果或方面，如试验产物的抗龋齿功效，这是临床试验所用于测量或测定的功效。

    本文所使用的术语“参照产物”是指其中抗龋齿功效为已知且能提供基线的产物，相对于该基线可比较试验产物的抗龋齿功效。在本发明的一个实施方案中，参照产物可以是安慰剂产物。现已发现，在受控的短期(8-12个月)临床龋齿试验中，其中被测实验对象在监督刷牙期间每天刷牙两次，仅通过监督刷牙期间就可将有益效果递送至被测实验对象的牙齿表面。使用洁齿剂产物可产生高于机械清洁的有益效果。因此，在本发明中使用安慰剂产物作为参照产物是适当的。在另一个实施方案中，参照产物包含了已证明为临床有效的一定量氟离子，其含量包括但不限于250ppm、500ppm、1000ppm、1100ppm、1500ppm、2500ppm、2800ppm和5000ppm。氟离子源可从任何安全有效的来源获得，包括但不限于，氟化钠、一氟代磷酸盐、氟化钾、氟化亚锡和氟化铵。

    本文所使用的术语“安慰剂产物”涉及不包含口腔护理活性物质且典型地以与试验产物相同的产物形式提供的产物。

    本文所使用的术语“牙齿修复”是指任何治疗、物质或装置，其能修复牙齿表面、或替换一颗牙齿或所有的牙齿以及相邻的组织。

    本文所使用的术语“合格的人类实验对象”或“被测实验对象”是指典型地年龄在约5到约15岁之间的儿童，在一个实施方案中，儿童年龄为约8至约13岁，在另一个实施方案中，儿童年龄为约9至约12岁。为了成为在临床试验中的合格参加者，实验对象必须总体健康状况良好。佩戴矫正器具的人类实验对象或那些在研究期间的任何时间期望佩戴矫正器具的人不是合格的人类实验对象。在一个实施方案中，可以排除具有很少或没有龋齿经历的人类实验对象。例如，可以从研究中排除没有乳牙龋齿历史的八岁小孩。

    本文所使用的术语“实验组”表示那些合格的人类实验对象，其为被施用龋齿预防的实验产物的组中一员。在本发明中，在单个临床试验中包括一个或多个实验组。

    本文所使用的术语“参照组”表示那些合格的人类实验对象，其为被施用参照产物的组中的一员。

    术语“具有中度至高度龋齿发病率的群体”是指生活于某个缺乏氟化水供应的地区的群体，在那里他们不能经常获得氟化洁齿剂，且每人都具有相对高的糖摄入量。具有这些特征的群体典型地通过出版的数据和文献来确定。在一个实施方案中，其中每年平均DMFS增量高于约0.7的群体被认为是具有中度至高度龋齿发病率的群体。这表示在该群体中，在一年后有平均增量为多于0.7的牙齿表面被评为腐蚀的、缺失的或补过的。

     临床方法

    开始时，必须确定适当的实验对象群体的位置，由此选择人类实验对象参加临床龋齿试验。在建立实验对象群体时，很重要的是确定和筛选可能的被测实验对象，被测实验对象生活在具有中度至高度龋齿发病率的群体中。当在具有低度或低度至中度龋齿发病率的群体中进行临床试验时，参照组的龋齿发病率增量可能非常低，以至于实际上不可能统计证明治疗方法的优点。利用中度至高度龋齿发病率的群体可便于检测龋齿发病率增量的变化。

    一旦确定了具有中度至高度龋齿发病率的群体，在临床研究开始时，筛选可能的实验对象以排除佩戴矫正器具的个体。另外，在研究期间的任何时候，可从研究组中排除预期佩戴矫正器具的任何个体。被测实验对象还必须总体健康状况良好。

    在那些生活于确定群体中的剩余被测实验对象中进行基线评估。基线调查可包含收集人口数据和完成视觉-触觉龋齿评估。可使用一个或多个检查员来进行合格的人类实验对象的视觉-触觉评估。要求对检查员进行训练，并周期性重新校准评估方法，以确保获得精确一致的结果，并提高对象评估的重要性。初始的视觉-触觉评估结果为DMFS或DMFT评分形式，并用作测定所有的合格测试对象在研究期间的龋齿活性的基线。在一个实施方案中，给视觉-触觉评估补充以适当的咬合翼放射照片。每个实验对象的咬合翼片的数量可为约零至约四张，这取决于恒牙的数量和楔状隙的开放性。在另一个实施方案中，给视觉-触觉评估可补充以纤维视觉透照法(FOTI)或双重强度纤维视觉透照法(DIFOTI)。存储所有的信息，直至临床试验完成。

    一旦基线的视觉-触觉龋齿评估完成，即开始随机化双盲研究。在随机化双盲研究中，合格的人类实验对象被随机分为试验组，所述试验组包括参照组和一个或多个实验组。在一个实施方案中，生活于相同家庭的被测实验对象被分配在相同的试验组，以减少产物使用中的误差。在研究过程和最终的视觉-触觉龋齿评估完成之前，研究的参加者和研究的实施者都不知道哪些被测实验对象属于哪个试验组。每个试验组将包含约50至约500个合格的人类实验对象，在一个实施方案中，每个试验组包含约100至约300个合格的人类实验对象。在单次临床试验中，每个试验组的人数应具有可比性。在一个实施方案中，在临床试验开始时人类实验对象的年龄为约5至约15岁，在另一个实施方案中，在临床试验开始时实验对象的年龄为约8至约13岁，还在一个实施方案中，在临床试验开始时实验对象的年龄为约9至约12岁。

    在初始监督刷牙期限之前，给一个或多个参照组提供参照产物，以用于整个监督刷牙期间。在一个实施方案中，参照产物为安慰剂产物。给一个或多个实验组分别提供防止龋齿的实验产物。在开始监督刷牙期限前，对被测实验对象应给以刷牙指导。在一个实施方案中，对被测实验对象进行指导以确保在所有的牙齿表面上都进行刷洗，每次刷牙时间为至少约30秒。在另一个实施方案中，刷牙过程持续至少约60秒。在本发明的可替换实施方案中，可使用更长的监督刷牙时间，其为约1分钟至约5分钟。

    在基线评估完成和被测实验对象已接受分配产物后，马上开始监督刷牙疗法。被测实验对象每天参加至少一次监督刷牙过程，在一个实施方案中，监督刷牙过程每天进行至少两次。监督刷牙过程在学校教学日的日常课程中进行。训练过的监督员检查刷牙过程。被测实验对象可分为更小的组以便于监督。

    在整个评估和监督刷牙的过程中，控制对被测实验对象进行的任何牙齿修复。能以几种方法控制牙齿修复，它们包括但不限于，在开始时选择历史上具有最小牙齿修复干涉的研究群体、提供牙齿修复牙医，其将完成牙齿修复工作，以便保持所进行的牙齿修复的完整记录、或随机平衡那些已在社区内的口腔修复牙医中将要进行的牙齿修复。

    临床试验方法的监督刷牙期限与所选地区的被观察学年相一致。因为临床试验方法的监督刷牙期限与学年相一致，所以它避免了与暑期长假相关的未知因素。在研究期间保持较高程度的控制。这避免了在报告的刷牙和实际的刷牙之间的差异，所述差异由于长期的未监督刷牙过程而发生。在一个实施方案中，监督刷牙期限为约8至约12个月，在另一个实施方案中，监督刷牙期限为约9至约11个月。

    可为被测实验对象提供对应于试验组的实验对象的附加产物。该附加产物可在日常监督刷牙时间之外使用，包括，但不限于，晚上、周末和学校假期。

    在临床试验方法的监督刷牙期限完成后，进行所有被测实验对象的第二次视觉-触觉评估。在一个实施方案中，给视觉-触觉评估补充以适当的咬合翼放射照片。每个实验对象的咬合翼片的数量为约零至约四张，这取决于恒牙的数量和楔状隙的开放性。编辑整理龋齿递增率，该增加率代表从监督刷牙阶段开始至最终视觉-触觉龋齿评估之间的DMFS或DMFT评分变化。使用适当的可接受的关于DMFS和DMFT递增量的标准统计分析，对每个试验组的龋齿递增率进行比较。在一个实施方案中，使用关于DMFS递增量评分的协方差分析来评估治疗组差异，基线DMFS评分为协方差之一。

    尽管上文包括了许多特异性，但是这些特异性不应理解为对本发明范围的限制，它们仅仅是本文描述的实施方案的说明。本发明的许多其它实施方案也是可行的。因此，本发明的范围不应受所给的实施例的限定，而应由所附的权利要求书及其适当法律等价物来限定。