一种使地洛他定在制剂中稳定的药物组合物 【技术领域】
本发明涉及一种使抗组胺药8-氯-6，11-二氢-11-(4-亚哌啶基)-5H-苯并[1，2-b]吡啶，即称为地洛他定(DCL)在制剂中稳定的药物组合物。
背景技术
地洛他定(DCL)为氯雷他定(loratadine)的活性代谢物，为非镇静性抗组胺药，无中枢和神经系统方面的副作用，如嗜睡和抗胆碱作用，作为组胺H1受体拮抗剂，动物实验表明DCL拮抗H1受体的作用是氯雷他定的2.5～4倍，因而服用量减少，副作用更加轻微。最为重要的是DCL在治疗季节性、过敏性鼻炎时表现出一种减充血作用，这一点不同于大多数其它的抗组胺药，同时有报道DCL在肿瘤促进作用中的活性比氯雷他定的低5至7倍，因此与氯雷他定相比，地洛他定(DCL)作用更强，安全性更好。
CN 98802313.X专利中，公开了地洛他定的制剂处方，特别强调DCL不稳定，不能在有水存在的前提下，含有单糖和二糖尤其是乳糖，否则药物的稳定性极差。主要原因在于乳糖和DCL能形成一种棕色产物，使DCL降解生成一种棕色烯氨物质，造成DCL高度降解，影响其在组合物中的稳定性。提出解决的方法有两种(1)在地洛他定(DCL)的药物组合物中不使用单糖或二糖尤其是乳糖；(2)即使必须使用，一方面可采取将地洛他定与单糖或二糖，尤其是乳糖隔绝的方式即首先将地洛他定包衣或制成微囊后，再与乳糖混合地方式。另一方面也可以采取严格控制无水的方式。在这两种条件下，地洛他定与乳糖混合也可维持其稳定性。
众所周知乳糖在许多药物剂型，例如片剂、胶囊剂、颗粒剂中都是常用的作填充剂的化合物，具有良好的流动性和可压性。所以，如果在药物组合物处方中不使用单糖和二糖尤其是乳糖，会给大规模的工业化生产带来诸多不便，且影响药品的质量。另外采用隔离包衣或制成微囊也只是部分增加原料的稳定性，且操作繁琐，代价较高。除此之外，在试验过程中，我们发现即使在制剂处方中不加入含有单糖和二糖尤其是乳糖，所制的制剂也会产生一种棕红色物质，很难长期保存。
CN 02128998.0也公开了另外一种使地洛他定(DCL)在制剂中稳定的制备方法，主要是利用DCL分子中的氨基与相应的有机酸或无机酸反应，生成水溶性复合盐，从而增加了DCL的溶解性，但此方法首先需将DCL与酸成盐经脱色、浓缩、析结晶等繁杂工艺过程制备成纯品后，再与乳糖等药用辅料混合制成各种剂型，这无疑增加了原料药的合成工艺。
【发明内容】
本发明的目的旨在克服上述现有技术的缺点和不足，提供一种简便、独特的方法，能使抗组胺药地洛他定(DCL)在制剂中稳定的药物组合物。
本发明的目的是这样实现的：将治疗有效量的地洛他定与药用辅料混合后，加入到抗氧剂中制成多种剂型。其剂型可以以片剂、胶囊剂、糖浆剂、颗粒剂、口服液、分散片、速崩片的形式存在；其中所用的抗氧剂为含有无机硫或有机硫的抗氧剂；无机硫抗氧剂为亚硫酸盐，如亚硫酸钠、亚硫酸钾、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾；有机硫抗氧剂为硫代甘油、硫脲素、2-巯基乙醇、2-巯基丙醇、1-硫代山梨糖醇；本发明所述的抗氧剂必须是医药上允许的，且本身不具有生物活性或药理活性，能保证制剂中所含的地洛他定不受破坏，因此地洛他定的药效和生物利用度不会受到任何影响；本发明所述的抗氧剂的用量是指在药典中规定的辅料用量范围内，经过试验研究确定以重量计加入的抗氧剂与药物组合物的重量百分比为0.001％-2％，最佳为0.017-1％。
由于地洛他定的分子结构中有一个裸露氨基，其所带的活泼氢很容易被空气氧化，造成颜色加深。各种试验研究表明，在含有地洛他定的制剂处方中加入适量的抗氧剂，可以解决在处方中有乳糖或水的条件下，地洛他定不稳定的问题。本发明人在研究中发现，在对加入抗氧剂的制剂中的地洛他定作全波长扫描，在245±2nm处有最大吸收，229.6±2nm处有最小吸收，与不加抗氧剂的地洛他定(DCL)对照品一致。说明加入抗氧剂后，不影响地洛他定(DCL)的药理活性，见表1是地洛他定对照品与含有抗氧化剂的地洛他定的紫外扫描结果。
对照品与含有抗氧化剂的地洛他定紫外扫描：
仪器：岛津UV-260紫外测定仪
方法：
精密称取适量地洛他定对照品，以95％乙醇溶解，制成浓度为10ug/ml的溶液作全波长扫描。精密称取适量含抗氧剂的片粉(或胶囊内容物粉末、颗粒剂粉末)，以95％乙醇溶解，用干燥滤纸过滤，制成浓度为10ug/ml的溶液作全波长扫描，结果见表1：
表1最大吸收(nm)最小吸收(nm)对照品 245.6 229.2片剂 245.2 229.4胶囊剂 244.9 229.8颗粒剂 245.5 230.0
从表1可以看出，在各种制剂中加入抗氧化剂不影响地洛他定的药物活性。
进一步说明，本发明所述的治疗有效量的地洛他定与药用辅料混合是指：地洛他定(DCL)在制剂处方中一般含量为0.1mg-10mg，最佳为0.1mg-5mg；
所用药用辅料包括：
粘合剂：玉米淀粉、明胶、纤维素及其衍生物(乙基纤维素、羧甲基纤维素钠)羟丙甲纤维素、微晶纤维素。
填充剂：碳酸钙、硫酸钙、磷酸氢钙、甘露糖、乳糖。
崩解剂：淀粉、淀粉乙醇酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮
润滑剂：硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、氢化植物油。
包衣剂：羟丙甲纤维素、乙基纤维素、聚乙二醇。
本发明还涉及使地洛他定在制剂中稳定的其它治疗组分，如防腐剂、矫味剂、甜味剂、增塑剂等，该治疗组分以一定量加入到片剂、胶囊剂、糖浆剂、颗粒剂、口服液、分散片、速崩片中。但应提醒注意的是，这些组分必须与DCL相匹配以确保制剂的稳定性。
治疗有效量的地洛他定与适量的抗氧剂混合，加入稀释剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂经混合制粒，压片(必要时可包衣)后制成片剂；加入稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、粘合剂经混合、制粒、灌装制成胶囊、颗粒剂、干糖浆；加入甜味剂、矫味剂、水等适宜工艺制成口服液。地洛他定在各种制剂中稳定，不产生棕色物质。
本发明从技术角度来看，与现有的技术有明显的不同其优点在于：
1.以简单、独特的方式解决了地洛他定在制剂处方中加入含有单糖和二糖尤其是乳糖的条件下产生棕红色物质的缺陷，使地洛他定在各种剂型中均能保持其稳定性。
2.不改变地洛他定结构，缩短了原料药合成路线，只需在辅料中加入适量的抗氧剂即可达到地洛他定稳定的目的。
3.采用本发明简化了操作，节约了成本，更加适合大规模的工业化生产。
【具体实施方式】
以下通过各种制剂处方来详细描述不同的实施方案，这些实施例仅作为说明，而不对本发明产生任何限制。
在各种剂型中地洛他定的含量一般为0.1-5mg。其中q.s代表适量。
实例1： 名称 处方1 处方2 处方3 处方4地洛他定 5g 5g 5g 5g乳糖 30g 30g ----- -----磷酸氢钙 ----- ----- 30g 30g微晶纤维素 15g 15g 15g 15g淀粉 30g 30g 30g 30g羧甲基淀粉钠 10g 10g 10g 10g30％乙醇 q.s q.s q.s q.s焦亚硫酸钠 ----- 0.05g ----- 0.05g硬脂酸镁 q.s q.s q.s q.s
制成1000片
制备工艺：
(1)素片工艺：
将原辅料预先干燥，过100目筛备用。先将处方量的辅料充分混匀。将原料药以递增稀释法加到辅料中，每次加时充分混匀2-3次，保证药与辅料充分混匀。将含有适量的焦亚硫酸钠的30％乙醇加入到混合料中制软材，过20目筛，在55℃通风烘箱中干燥2h，干颗粒过16目筛整理，测定中间体含量，压片。
(2)薄膜衣工艺
将处方量欧巴代(包衣剂)溶于70％的醇水中，充分混匀。将素片置于包衣锅中，开动鼓风，使片温为40℃左右，用喷枪喷入薄膜衣，喷速为5ml/min，至薄膜衣喷完，干燥1h，分装即可。
杂质含量测定采用高效液相方法。
仪器：SP8810泵
SP100检测器
ODSC18柱
实施例1稳定性实验研究结果：外观 杂质含量(％)0天 5天 10天处方1片面为棕红色0.27 0.58 1.12处方2片面为类白色0.28 0.30 0.33处方3片面为棕红色0.25 0.47 0.92处方4片面为类白色0.25 0.29 0.30
实例2名称处方5名称处方6名称处方7地洛他定5g地洛他定5g地洛他定5g乳 糖30g乳 糖30g乳 糖30g微晶纤维素15g微晶纤维素15g微晶纤维素15g淀 粉30g淀 粉30g淀 粉30g羧甲基淀粉钠10g羧甲基淀粉钠10g羧甲基淀粉钠10g30％乙醇q.s30％乙醇q.s30％乙醇q.s焦亚硫酸钠0.10g亚硫酸钠0.10g硫代硫酸钠0.10g硬脂酸镁q.s硬脂酸镁q.s硬脂酸镁q.s
制成1000片
素片及包衣制备工艺同实例1。
实施例2稳定性实验研究结果： 外观 杂质含量(％) 0天 5天 10天处方5 片面为类白色 0.27 0.28 0.29处方6 片面为类白色 0.28 0.30 0.31处方7 片面为类白色 0.25 0.28 0.29
实例3名称处方8名称处方9名称处方10地洛他定5g地洛他定5g地洛他定5g乳 糖30g乳 糖30g乳 糖30g微晶纤维素15g微晶纤维素15g微晶纤维素15g淀 粉30g淀 粉30g淀 粉30g羧甲基淀粉钠10g羧甲基淀粉钠10g羧甲基淀粉钠10g30％乙醇q.s30％乙醇q.s30％乙醇q.s焦亚硫酸钠0.08g硫代甘油0.17g2-巯基乙醇0.5g硬脂酸镁q.s硬脂酸镁q.s硬脂酸镁q.s
制成1000片
素片及包衣制备工艺同实例1。
实施例3稳定性实验研究结果： 外 观 杂质含量(％) 0天 5天 10天处方8片面为类白色 0.24 0.28 0.31处方9片面为类白色 0.28 0.31 0.33处方10片面为类白色 0.25 0.27 0.29
实例4
a、颗粒剂名称地洛他定 5g蔗糖 200g乳糖 250g阿斯巴甜 35g橘子香精 10g焦亚硫酸钠 0.5g 30％乙醇 q.s
制成1000袋
颗粒剂制备工艺：
将原辅料预先干燥，过100目筛备用。先将处方量的辅料充分混匀。将原料药以递增稀释法加到辅料中，每次加时充分混匀2-3次，保证药与辅料充分混匀。将含有适量的焦亚硫酸钠的30％乙醇加入到混合料中制软材，过20目筛，在55℃通风烘箱中干燥2h，干颗粒过16目筛整理，测定中间体含量，灌装成袋。
b、胶囊剂名称地洛他定 5g磷酸氢钙 40g微晶纤维素 10g羧甲基淀粉钠 10g硫代甘油 0.75g硬脂酸镁 8g30％乙醇 q.s
制成1000粒
胶囊剂制备工艺：
将原辅料预先干燥，过100目筛备用。先将处方量的辅料充分混匀。将原料药以递增稀释法加到辅料中，每次加时充分混匀2-3次，保证药与辅料充分混匀。将含有适量的硫代甘油的30％乙醇加入到混合料中制软材，过20目筛，在55℃通风烘箱中干燥2h，干颗粒过16目筛整理，测定中间体含量，灌装成胶囊。
c、口服液名称地洛他定 5g阿斯巴甜 20g香精 2g焦亚硫酸钠 5g加注射用水至 5000ml
制成1000瓶
口服液制备工艺：
将原辅料过100目筛备用。先量取1000ml注射用水，将地洛他定在搅拌下溶解(必要时80℃水浴)，加入剩余的辅料充分搅拌混匀，并加注射用水至5000ml，使制成透明澄清的液体，灌装成瓶。
含有抗氧剂的各种制剂中，在高温60℃条件下地洛他定的杂质含量。外观 杂质含量(％) 0天 5天 10天 片剂 片面为白色或类白色 0.24 0.26 0.28 胶囊 除胶囊壳，内容物为白色或类白色 0.28 0.28 0.31 颗粒剂 颗粒为白色类白色 0.26 0.29 0.32 口服液 为透明溶液，不变色 0.30 0.33 0.34