多索茶碱渗透泵型控释制剂及其制备方法 技术领域：
本发明涉及医药技术领域，确切地说它是关于多索茶碱的新药物剂型—多索茶碱渗透泵型控释制剂及其制备方法。
背景技术：
多索茶碱是近年开发的一种新型茶碱类平喘药物，作为磷酸二酯酶抑制剂，治疗支气管哮喘合并支气管痉挛的慢性阻塞性肺部疾病。该药微溶于水，能被迅速吸收进入血液和组织，同茶碱相比，具有毒性小、活性高的显著特点。1988年最早在意大利上市，国内也已研制成功，有几家药厂生产，但临床应用中表明，其剂量和血药浓度及药效间存在明显的个体差异，用药量较大，且没有缓控释制剂问世。
最早的渗透泵制剂是1955年两位澳大利亚学者发明的，用于牲畜胃肠给药，称为Rose-Nelson型渗透泵，70年代Theeuwes发表了有关渗透泵的基本理论，奠定了渗透泵制剂在控释制剂中的特殊地位，并提出了初级单室渗透泵的概念及构造，简化了渗透泵的结构，从而使之走向工业化生产和临床实际应用。进入90年代，人们对渗透泵的研究逐渐深入，渗透泵的种类越来越多，渗透泵产品也相应出现。目前，制成渗透泵制剂的药物有沙丁胺醇，硝苯地平，格列吡嗪，地尔硫卓，多沙唑嗪，吲哚美辛等。由于渗透泵具有：可提供大剂量的药物；可调节半透膜的性质、厚度、表面积和释药孔径等，以取得所需的释药速率；释药与环境(如pH、搅拌、进食状况等)无关，甚至与药物的性质无关，体内外相关性好，故可用体外释药数据预测体内释药情况；可用于调节血药水平；可按不同速率同时控释多种药物；减少服药次数，提高顺应性；减少刺激和不良反应等优点，因此使人们对其应用更为关注。
多索茶碱在水中溶解度不大，属微溶于水的药物，在偏酸性介质中溶解度略有增大。普通的单室渗透泵片需药物具有较高的水溶性，遇水后能很快溶解，达到饱和状态；而对于该药，可通过制成带有推挽层的双层渗透泵片，以达到适合的释药量。
发明内容：
本发明的目的提供一种多索茶碱渗透泵型控释制剂及其制备方法，它能够有效地提高体内血药浓度，维持有效血药浓度维持时间达24小时，减少了血药浓度的峰谷现象，减轻了药物的毒副反应，减少了给药次数。其特征在于：含药层由下述组份组成：
多索茶碱 50-400重量份
稀释剂 10-200重量份
渗透促进剂 10-150重量份
促渗透聚合物 50-700重量份
润滑剂 2-40重量份
推挽层由下述组分组成：
渗透促进剂 10-150重量份
促渗透聚合物 50-500重量份
着色剂 1-20重量份
润滑剂 1-20重量份
多索茶碱的规格为每单位50、100、200、300、400mg。多索茶碱的规格为每单位100mg；含药层由下述组份组成：
多索茶碱 90-110重量份
稀释剂 30-100重量份
渗透促进剂 20-60重量份
促渗透聚合物 100-200重量份
润滑剂 3-8重量份
推挽层由下述组份组成：
渗透促进剂 15-50重量份
促渗透聚合物 80-150重量份
着色剂 2-5重量份
润滑剂 2-5重量份
稀释剂的组成为淀粉、预胶化淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素等；粘合剂为丙酮、异丙醇、丙酮/异丙醇混合溶液、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、水或醇地混合溶液；渗透促进剂为氯化钠、氯化钾、硫酸镁、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠、d-甘露醇、尿素、葡萄糖、蔗糖、琥珀酸镁、酒石酸等；促渗透聚合物为聚氧乙烯、羧甲基纤维素钠、卡波谱、羟丙基甲基纤维素一种或几种的混合物；润滑剂为可药用的具有润滑作用的辅料，包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠。
含药层各组份的重量配比为：
多索茶碱 100重量份
稀释剂 30重量份
渗透促进剂 25重量份
润滑剂 4-8重量份
促渗透聚合物 160重量份
丙酮/异丙醇(1∶1) 适量
推挽层各组份的重量配比为：
促渗透聚合物 100重量份
渗透促进剂 30重量份
着色剂 3重量份
润滑剂 3重量份
多索茶碱渗透泵型控释制剂，其特征在于成膜材料为醋酸纤维素，增塑剂为PEG1500、PEG4000、PEG6000、邻苯二甲酸酯、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯、己二酸酯、酒石酸酯、柠檬酸酯等。包衣溶剂为丙酮、丙酮与异丙醇、丙酮与氯仿等混合溶剂。包衣工艺：包衣液流速为5-10mL/min，压力为1.0kg/cm2，包衣锅内温度约为40-50℃，包衣锅倾角为30°1h为30rpm，1h后为40rpm，至预定厚度，在含药层一侧打孔，直径为1mm。
包衣膜材料为CA-PEG6000(8∶2)，衣膜厚度为0.10～0.16mm；24小时控释片，其特征在于包衣膜材料为CA-PEG6000(9∶1)，衣膜厚度为0.15～0.20mm。
将药物与稀释剂、渗透促进剂分别粉碎后过筛，混合均匀，含药层粉末以丙酮/异丙醇(1∶1)16目筛制粒，室温干燥24小时，以12目整粒，加入适量润滑剂以较小压力压成疏松片，再将推挽层粉末混合后直接填入，以适当压力压制成双层片，即得片芯。将片芯置于包衣锅内，吹入热空气，待片芯温度为40℃左右时，进行包衣，包衣液流速为5-10mL/min，压力为1.0kg/cm2，包衣锅内温度约为40-50℃，包衣锅倾角为30°1h为30rpm，1h后为40rpm，至片芯外包衣膜的厚度达到预定标准时为止，继续吹入热空气0.5h，然后将包衣片在干燥箱中40℃下干燥48h，取上述干燥完毕的包衣片，用机械方法在包衣片含药层一侧打成孔径为1mm的小孔，即得成品。
上述制备方法中所述的片剂的稀释剂的组成为淀粉、预胶化淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素等。
上述制备方法中所述的渗透促进剂的为氯化钠、氯化钾、硫酸镁、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠、d-甘露醇、尿素、葡萄糖、蔗糖、琥珀酸镁、酒石酸等。
上述制备方法中所述的片剂的粘合剂为丙酮、异丙醇、丙酮/异丙醇混合溶液、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、水或醇的混合溶液。
上述制备方法中所述的片剂的润滑剂为可药用的具有润滑作用的辅料，包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠。
利用本发明制备的多索茶碱控释片，口服后体内血药浓度平稳，副作用减小，给药次数少，药效持续时间长。多索茶碱在胃肠道内释药缓慢，药物与胃肠粘膜接触的浓度小，也减轻了药物对胃肠道造成的刺激。
利用本发明制备的多索茶碱控释片，一日一次，每次2～3片，适用于不同程度的疾病患者。
利用本发明制备的多索茶碱控释片，在水中的释放度均一性和重现性均良好，12小时控释片在12小时以及24小时控释片在24小时的累积释放度可达90％以上，12和24小时控释片在水中的释放度分别见表1、2。
表1 多索茶碱渗透泵型12小时控释片在水中的释放度
时间(h) 1 2 3 4 5 6 8 10 12
释放度 0.7 1.0 8.9 18.9 36.2 43.7 62.3 78.6 91.5
表2 多索茶碱渗透泵型控释片在水中的释放度
时间(h) 2 4 6 8 10 12 16 20 24
释放度 0.3 2.0 13.6 25.6 33.9 44.8 71.6 85.2 92.3
从理论上讲，控释制剂较普通制剂，具有体内血药浓度平稳，有效血药浓度维持时间长；减少血药浓度“峰谷”现象，从而减轻药物的毒副反应；减少给药次数，方便给药和服用等特点。
从治疗学的顺应上讲，原制剂一日三次服药，患者白天经常容易忘记服药，一日三次服药，理论上讲应是每8小时给药一次，但实际上很困难，白天服药三次的时间间隔较短，晚上服药后到早上时间长，造成清晨和早起时血浓度低。控释片一日服药一次(24小时控释片)或一日两次(12小时控释片)，减少服药次数，容易按时服药，维持24小时血药浓度的平稳，所以可以克服上述矛盾，利于患者治疗。
本发明的优点是：可以实现一日一次(24小时控释片)或一日两次(12小时控释片)，体内血药浓度平稳，有效血药浓度维持时间达24小时，减少了血药浓度的峰谷现象，减轻了药物的毒副反应，减少了给药次数，提高了患者的顺应性，适应临床发展的需要。
具体实施方式：
实施例1
片芯处方：含药层推挽层多索茶碱 100gCMCNa 83gPEO(20万) 83g乳糖 33g氯化钾 27g硬脂酸镁 7gPEO(400万) 67gHPMCK100M 45g氯化纳 32gFe2O3 3g硬脂酸镁 3g
片芯制备：将药物与稀释剂、渗透促进剂分别粉碎后过筛，混合均匀，含药层粉末以丙酮/异丙醇(1∶1)16目筛制粒，室温干燥24小时，以12目整粒，加入适量润滑剂以较小压力压成疏松片，再将推挽层粉末混合后直接填入，以适当压力压制成双层片，即得1000片片芯。
包衣液处方：12小时控释片包衣液24小时控释片包衣液CA(2％丙酮溶液) 80mLPEG6000(2％丙酮/氯仿1∶4溶液)20mL包衣膜厚度 0.13～0.14mmCA(2％丙酮溶液) 90mLPEG6000(2％丙酮/氯仿1∶4溶液)10mL包衣膜厚度 0.16～0.17mm
(表中CA和PEG6000浓度均为w/v)
包衣工艺：将片芯置于包衣锅内，吹入热空气，待片芯温度为40℃左右时，进行包衣，包衣液流速为5-10mL/min，压力为1.0kg/cm2，包衣锅内温度约为40-50℃，包衣锅转速前1h为30rpm，1h后为40rpm，至片芯外包衣膜的厚度达到预定厚度，继续吹入热空气0.5h，然后将包衣片在干燥箱中40℃下干燥48h，取上述干燥完毕的包衣片，用机械方法在包衣片一侧打成孔径为1.0mm的小孔，即得成品。
实施例2：
片芯处方：含药层推挽层多索茶碱 100gPEO(10万) 154g乳糖 33g氯化钾 40g硬脂酸镁 7gPEO(400万) 67gHPMCK100M 45g氯化纳 32gFe2O3 3g硬脂酸镁 3g
片芯制备：同实施例1。
包衣液处方：同实施例1。
包衣工艺：同实施例1。
实施例3：
片芯处方：含药层推挽层多索茶碱 100gPEO(10万) 145g乳糖 33g氯化钾 48g硬脂酸镁 7gPEO(200万) 70gHPMCK100M 45g氯化纳 30gFe2O3 3g硬脂酸镁 3g
片芯制备：同实施例1。
包衣液处方：同实施例1。
包衣工艺：同实施例1。